阅读说明：本技术 2-([1,2,3]***-2-基)-苯甲酸衍生物的制备 (Preparation of 2- ([1,2,3] triazol-2-yl) -benzoic acid derivatives ) 是由 帕特里克·德尔韦希特 冈泽尔·施密特 于 2018-05-02 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种用于制备尤其式(I)的2-(2H-[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物的方法,涉及式(I<Sub>K</Sub>)的该2-(2H-[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物的钾盐的某些结晶形式,涉及式(I)的该2-(2H-[1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物的某些结晶形式,且涉及其在制备诸如(S)-(2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)-(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的药剂中的用途。<Image he="488" wi="355" file="DDA0002255090400000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention relates to a process for the preparation of 2- (2H- [1,2, 3), in particular of formula (I)]Process for triazol-2-yl) -benzoic acid derivatives, involving K ) The 2- (2H- [1,2, 3)]Certain crystalline forms of the potassium salt of a triazol-2-yl) -benzoic acid derivative, to said 2- (2H- [1,2, 3) of formula (I)]Certain crystalline forms of triazol-2-yl) -benzoic acid derivatives, and their use in the preparation of pharmaceutical compositions such as (S) - (2- (5-chloro-4-methyl-1H-benzo [ d ]]Use of imidazol-2-yl) -2-methylpyrrolidin-1-yl) - (5-methoxy-2- (2H-1,2, 3-triazol-2-yl) phenyl) methanone in medicine.)

2-([1,2,3]***-2-基)-苯甲酸衍生物的制备

技术领域

本发明涉及一种用于制备尤其式(I)的2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸衍生物的方法，涉及式(I_K)的该2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸衍生物的钾盐的某些结晶形式，涉及式(I)的该2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸衍生物的某些结晶形式，且涉及其在制备药剂中的用途，特别言之某些食欲素受体拮抗剂，诸如(S)-(2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)-(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮。

背景技术

包含2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸部分的食欲素受体拮抗剂例如自WO2008/020405、WO2008/038251、WO2008/081399、WO2008/139416、WO2008/150364、WO2011/050200、WO2012/148553、WO2013/068935、WO2013/169610、WO2013/182972、WO2014/057435、WO2104/141065、WO2015/083071、WO2015/083070、WO2015/083094、WO2016/020403,J.Med.Chem.2010,53,5320-5332,Current Topics in Medicinal Chemistry,2011,11,696-725中已知。

制备2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸衍生物的通常条件包含使对应的2-碘-苯甲酸衍生物在Cs₂CO₃及碘化铜(I)(CuI)的存在下在高沸点溶剂(DMF)中于高温下/在微波条件下与1H-[1,2,3]***进行偶合反应。纯化步骤通常使用以下的次序：i)自酸化的反应混合物中萃取区域异构体的混合物；及ii)藉由于EtOAc中浆化或藉由自EtOAc结晶及/或藉由快速层析法/制备型HPLC移除非所需区域异构体(regioisomer)，因此，条件通常不适合于大规模的工业生产。

举例而言，WO2015/083071、WO2015/083070及WO2015/083094揭示5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸：

在未使用快速层析法或制备型HPLC，但含有6％的***N1-区域异构体作为杂质的情况下获得。

WO2011/050200揭示一种用于合成区域异构化合物4-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸(中间物49)的方法：

自对应的2-溴-苯甲酸衍生物开始：在100℃下于二氧六环中使用Cs₂CO₃/CuI/(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺的2-溴-4-甲氧基-苯甲酸。纯化类似于先前所描述的通常条件。WO2011/050200亦揭示区域异构化合物5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸(中间物61)及化合物5-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸(中间物59)，其使用上文所描述的通常条件由对应的碘-苯甲酸制备。

WO2013/068935揭示包括化合物4-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸(中间物E-4)的若干2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸衍生物的合成：

自对应的碘-苯甲酸衍生物开始。

关于揭示于上文参考文献中的一些中的药用化学方法步骤，已公开适合于大规模工业生产的某些方法。举例而言，WO2013/169610及C.A.Baxter等人(Organic ProcessResearch&Development 2011,15,367-375)揭示与苏沃雷生(suvorexant)(MK-4305)相关的大规模制程。2-([1,2,3]***-2-基)-苯甲酸衍生物5自对应的碘19开始制备。

在最佳条件下，在65℃下于THF/DMF中使用CuI/K₂CO₃，形成81:19比率的区域异构体5/20。在Baxter等人中陈述“试图在多个条件下藉由结晶来排出区域异构体20系不成功的，此系因为此化合物的溶解度与5的溶解度相比较低。在此基础上，探索经由盐形成的纯化。铯及钾盐未得到显著升级；然而，随着调整溶剂体积，THF中钠盐的形成导致非所要异构体以约15％的所要异构体为代价被排出”。

具体的纯化步骤使用以下的次序：i)自酸化的反应混合物中萃取区域异构体的混合物；ii)于THF中使用叔丁醇钠形成钠盐，结晶且过滤；iii)盐分解且结晶；及iv)再结晶，得到(Baxter等人)具有174-176℃熔点(在WO2013/169610中167.5℃)的60％的5。

发明内容

本发明提供一种用于自各别溴-苯甲酸前体制备式(I)的特定2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸衍生物的新颖方法，该溴-苯甲酸前体通常成本较低，且因此可比对应的碘衍生物更容易获得。该方法使用直接固液分离，例如藉由自反应混合物沉淀式(I_K)的各别2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸钾盐，因此，导致结晶及区域异构富集的2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸钾盐的过程缩短。结晶钾盐系新颖的，且在盐分解之后产生式(I)的2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸衍生物的新颖的结晶形式，其在区域异构上基本上为纯的，且可在某些食欲素受体拮抗剂的合成中充当有价值的中间物。因此，本发明方法减少了获得式(I)的结晶及区域异构上基本上纯的结晶2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸衍生物所需的步骤数，且可适合于医药学上活性化合物的有效大规模合成。

附图简要说明

图1展示结晶5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸钾盐(实施例1.1的化合物)的X射线粉末衍射图式。X射线衍射图式展示了相比于图式中的最强峰，在所指示的折射角2θ处具有以下百分比的相对强度(括号中给出的相对峰强度)的峰(报导了自范围3-40°2θ中选择的峰)：6.7°(100％)、7.4°(24％)、8.7°(10％)、15.4°(43％)、16.4°(16％)、20.2°(10％)、21.7°(10％)、23.3°(18％)、24.4°(9％)、27.0°(87％)、28.1°(15％)、31.4°(85％)。

图2展示如自实施例1.2获得的结晶5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸的X射线粉末衍射图式。使用方法2测量的X射线衍射图式展示了相比于图式中的最强峰，在所指示的折射角2θ处具有以下百分比的相对强度(括号中给出的相对峰强度)的峰(报导了自范围3-40°2θ中选择的峰)：5.7°(66％)、11.5°(66％)、16.0°(24％)、16.1°(20％)、16.3°(19％)、17.2°(100％)、18.9°(29％)、19.7°(25％)、21.3°(37％)、23.7°(19％)、25.0°(75％)、27.0°(12％)、27.9°(14％)。

图3展示结晶5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸钾盐(实施例1.3的化合物)的X射线粉末衍射图式。X射线衍射图式展示了相比于图式中的最强峰，在所指示的折射角2θ处具有以下百分比的相对强度(括号中给出的相对峰强度)的峰(报导了自范围3-40°2θ中选择的峰)：6.7°(15％)、8.4°(19％)、10.8°(100％)、12.3°(15％)、15.1°(33％)、16.4°(11％)、17.5°(12％)、20.6°(10％)、21.8°(24％)、24.7°(14％)、25.0°(25％)、25.9°(35％)、27.1°(63％)、27.9°(12％)、28.8°(29％)。图3另外展示可归因于12.1°(6％)、24.1°(5％)、30.1°(36％)、31.3°(52％)、31.8°(11％)、34.1°(23％)处的KHCO₃杂质的峰。

图4展示结晶4-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸钾盐(实施例2.1的化合物)的X射线粉末衍射图式。X射线衍射图式展示了相比于图式中的最强峰，在所指示的折射角2θ处具有以下百分比的相对强度(括号中给出的相对峰强度)的峰(报导了自范围3-40°2θ中选择的峰)：5.4°(100％)、8.8°(1％)、10.7°(56％)、12.0°(1％)、16.1°(60％)、21.6°(5％)、23.3°(4％)、24.2°(3％)、27.0°(21％)、32.6°(8％)。

图5展示如自实施例2.2获得的结晶4-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸的X射线粉末衍射图式。使用方法2测量的X射线衍射图式展示了相比于图式中的最强峰，在所指示的折射角2θ处具有以下百分比的相对强度(括号中给出的相对峰强度)的峰(报导了自范围3-40°2θ中选择的峰)：6.2°(11％)、11.3°(2％)、12.5°(100％)、13.3°(2％)、15.1°(7％)、17.0°(4％)、17.8°(3％)、18.8°(15％)、22.6°(4％)、25.2°(8％)。

图6展示结晶5-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸钠盐(参考实施例3.1的化合物)的X射线粉末衍射图式。使用方法2测量的X射线衍射图式展示了相比于图式中的最强峰，在所指示的折射角2θ处具有以下百分比的相对强度(括号中给出的相对峰强度)的峰(报导了自范围3-40°2θ中选择的峰)：6.5°(100％)、7.7°(91％)、11.9°(18％)、12.9°(5％)、13.9°(3％)、15.3°(47％)、17.5°(20％)、18.6°(6％)、19.0°(13％)、19.2°(9％)、20.1°(28％)、21.7°(7％)、23.2°(24％)、23.6°(38％)、24.5°(5％)、25.6°(17％)。

图7展示结晶5-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸(参考实施例3.2的化合物)的X射线粉末衍射图式。使用方法2测量的X射线衍射图式展示了相比于图式中的最强峰，在所指示的折射角2θ处具有以下百分比的相对强度(括号中给出的相对峰强度)的峰(报导了自范围3-40°2θ中选择的峰)：10.4°(3％)、11.8°(10％)、13.0°(100％)、13.9°(44％)、15.8°(8％)、16.6°(74％)、17.5°(5％)、18.1°(13％)、21.1°(41％)、21.3°(10％)、21.6°(12％)、21.9°(58％)、23.3°(62％)、23.8°(37％)、24.1°(16％)、24.6°(1％)、25.6°(6％)、26.6°(71％)、28.0°(32％)、29.4°(3％)、30.0°(2％)、30.5°(11％)。

图8展示如自参考实施例1获得的结晶5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸的X射线粉末衍射图式。使用方法2测量的X射线衍射图式展示了相比于图式中的最强峰，在所指示的折射角2θ处具有以下百分比的相对强度(括号中给出的相对峰强度)的峰(报导了自范围3-40°2θ中选择的峰)：11.4°(28％)、12.3°(44％)、14.6°(21％)、14.7°(10％)、15.5°(15％)、18.7°(11％)、20.8°(14％)、21.3°(76％)、23.1°(10％)、23.6°(100％)、24.8°(16％)、25.6°(16％)、29.9°(11％)。

为避免任何疑虑，以上所列的峰描述展示于以上图式中的X射线粉末衍射的实验结果。应理解，与上文峰清单相比，仅需要选择特征峰以全面且明确地表征本发明的各别结晶形式中的各别化合物/化合物盐。

在X射线衍射图式中，折射角2θ(2theta)标绘在横轴上且计数标绘在竖轴上。

具体实施方式

1)本发明的第一方面涉及一种用于合成2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸衍生物的结晶钾盐的方法，

式(I_K)的结晶化合物：

其中

·R¹表示甲氧基且R²表示氢；或

·R¹表示氢且R²表示甲基；

该方法包含以下的偶合：

·式(II)化合物：

·及[1,2,3]***：

其中该方法在以下的存在下进行：

·碘化铜(I)(CuI)；

·无机钾碱(具体而言K₂CO₃)；及

·溶剂或溶剂混合物，其为

水混溶性醚溶剂(特别言之THF、2-甲基-THF、二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷)；或

极性非质子溶剂(特别言之DMF、二甲基乙酰胺、NMP)；或其任何混合物；

其中相对于式(II)化合物，该溶剂或溶剂混合物以约5至100体积(尤其约10至50体积，特别言之约20至40体积)的量存在；

其中式(II)化合物及[1,2,3]***的该偶合在大于约60℃(尤其约60℃至120℃，特别言之约80℃至120℃，具体而言约90℃至110℃)的温度下执行；

其中式(I_K)的该结晶化合物藉由固液分离与反应混合物分离。

众所周知，[1,2,3]***可以其互变异构体形式1H-[1,2,3]***及2H-[1,2,3]***的形式存在，且该两种互变异构体形式由名称[1,2,3]***涵盖。

可用于如实施方式1)的方法的溶剂或溶剂混合物可特别言之定义为基本上由以下组成：

·水混溶性醚溶剂，特别言之具有至少60℃的沸点的水混溶性醚溶剂，诸如(具体而言)1,4-二氧六环；或1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃(2-Me-THF)或4-甲基四氢吡喃(4-Me-THP)；或

·极性非质子溶剂，特别言之含有溶剂的极性非质子酰胺，诸如(具体而言)二甲基甲酰胺(DMF)；或二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)或二甲亚砜(DMSO)；或

·超过一种水混溶性醚溶剂的混合物；

·或一或多种水混溶性醚溶剂与一或多种极性非质子溶剂的混合物；

其中相对于式(II)化合物，该溶剂或溶剂混合物以约5至100体积(尤其约10至50体积，特别言之约20至40体积)的量存在。

此类溶剂或溶剂混合物的较佳实施例为水混溶性醚溶剂1,4-二氧六环(二氧六环)。

术语“醚溶剂”系指由饱和直链或分支链非环状烃基或任选经直链或分支链非环状烃基单取代的饱和环烃基组成，其中该非环状烃基或该环烃基含有至少一个二价键结氧原子。术语“水混溶性醚溶剂”包括部分水可混溶的醚溶剂。部分水可混溶的醚溶剂可定义为可与溶解于各别醚溶剂中的至少1％wt/wt的水混溶的醚溶剂(应理解，若此类溶剂可部分混溶，则其不能以任何比率与水完全混溶)。较佳的水混溶性醚溶剂具有至少60℃的沸点。此类醚溶剂的实施例为水混溶性醚溶剂1,4-二氧六环及1,2-二甲氧基乙烷以及可部分混溶的醚溶剂四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃(2-Me-THF)及4-甲基四氢吡喃(4-Me-THP)。

术语“极性非质子溶剂”特别言之系指含有溶剂的极性非质子酰胺，诸如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺及N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)。“一或多种水混溶性醚溶剂与一或多种极性非质子溶剂的混合物”的实例为THF及DMF，例如呈约4:1至10:1的比率v/v，特别言之呈约5:1的比率v/v。所有溶剂可在购买时使用，无需额外的干燥程序。

除各别溶剂的外，在含有一定量水(例如相对于式(II)化合物约0.05至2体积(尤其约0.1至1体积))的反应混合物中执行如实施方式1)的方法的偶合反应可为较佳的。在对应溶剂为水混溶性醚溶剂的情况下，水混溶性醚溶剂与水的比率(v/v)大于约10:1(v/v)，特别言之约20:1至100:1(v/v)，具体而言约30:1至80:1(v/v)。为避免任何疑虑，并不将存在于反应混合物中的此类额外的水视为“溶剂”或“溶剂混合物”的一部分，如先前所定义。

如实施方式1)的该方法在无机钾碱的存在执行。实施例特别言之为K₂CO₃以及K₃PO₄及KHCO₃。

如实施方式1)的该方法可在配位体的存在下执行。实例为8-羟基喹啉、N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺及N,N-二甲基-亚乙基-二胺。在使用极性非质子溶剂(特别言之含有溶剂的极性非质子酰胺，诸如(具体而言)二甲基甲酰胺(DMF))或含有此类溶剂的混合物的情况下，如实施方式1)的该方法较佳在如之前所陈述的配位体的存在下执行。

如实施方式1)的该方法导致形成如在分离之前于反应混合物中测量的呈区域异构富集形式(特别言之为区域异构比率大于70:30)的式(I)化合物。藉由如实施方式1)的固液分离自反应混合物中分离式(I_K)的结晶化合物产生呈区域异构进一步富集形式的结晶钾盐，且可产生呈区域异构上基本上纯形态的结晶钾盐(特别言之呈大于约80:20(特别言之大于约85:15，具体而言大于约90:10)的区域异构比率)。

2)因此，另一实施方式涉及如实施方式1)的方法，其中自该固液分离获得的式(I_K)的结晶化合物的区域异构比率；亦即，[式(I_K)化合物]:[式化合物(I_R-K)]的比率：

大于约80:20(特别言之大于约85:15，具体而言大于约90:10)。

3)另一实施方式涉及如实施方式1)或2)的方法，其中该方法在碘化铜(I)(CuI)的存在下进行；其中碘化铜相对于式(II)化合物以约0.01当量至0.5当量(尤其约0.01当量至0.1当量；特别言之约0.05当量)的量存在。

4)另一实施方式涉及如实施方式1)至3)中任一项的方法，其中该无机钾碱为K₂CO₃；其中K₂CO₃相对于式(II)化合物以约1当量至10当量(尤其约1.5当量至5当量；特别言之约2当量至2.5当量)的量存在。

5)另一实施方式涉及如实施方式1)至4)中任一项的方法，其中1H-1,2,3-***相对于式(II)化合物以约1当量至10当量(尤其约1.5当量至5当量；特别言之约2当量)的量存在。

6)另一实施方式涉及如实施方式1)至5)中任一项的方法，其中该方法在选自8-羟基喹啉、N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺及N,N-二甲基-亚乙基-二胺的配位体的存在下进行；其中该配位体相对于式(II)化合物以约0.01当量至0.5当量(尤其约0.05当量至0.2当量；特别言之约0.1当量)的量存在。

7)另一实施方式涉及如实施方式1)至5)中任一项的方法，其中该方法系在配位体的缺失下进行。

8)另一实施方式涉及如实施方式1)至7)中任一项的方法，其中该方法系在以下的存在下进行：

·溶剂，该溶剂为水混溶性醚溶剂(特别言之二氧六环)；其中该水混溶性醚溶剂相对于式(II)化合物以约5至100体积(尤其约10至50体积，特别言之约20至40体积)的量存在；及

·水，其特别言之相对于式(II)化合物呈约0.05至2体积(尤其约0.1至1体积)的量；

其中水混溶性醚溶剂与水的比率较佳大于约10:1(v/v)；尤其约10:1至200:1(v/v)；特别言之约20:1至100:1(v/v)；具体而言约30:1至80:1(v/v)。

9)另一实施方式涉及如实施方式8)的方法，其中，在藉由固液分离自反应混合物中分离式(I_K)的结晶化合物之前，反应混合物中的水的量减小；其中，特别言之反应混合物的总体积减小至初始体积的约50％至80％(特别言之约80％至90％)的体积(例如，藉由在减压下蒸发，或藉由在大气压下蒸馏)。

10)另一实施方式涉及如实施方式9)的方法，其中，在藉由固液分离自反应混合物中分离式(I_K)的结晶化合物之前，且随后进行到实施方式9)的步骤，将另外的水混溶性醚溶剂添加至反应混合物中(其中特别言之，反应混合物的蒸发体积经该水混溶性醚溶剂的约相同体积替换)。

11)另一实施方式涉及如实施方式1)至10)中任一项的方法，其中在藉由固液分离自反应混合物中分离式(I_K)的结晶化合物之前，将该反应混合物冷却至低于约50℃的温度，特别言之约20℃至40℃。

12)另一实施方式涉及如实施方式11)的方法，其中反应混合物的该冷却在约2小时或小于2小时内，特别言之在约1小时或小于1小时内实现。

尽管未涵盖于实施方式1)的方法的范畴内，但实施方式1)至12)的方法类似且藉由使用无机钠碱(具体而言Na₂CO₃)替换无机钾碱，该方法亦适用于制备结晶及在区域异构上基本上纯的5-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸钠盐。

13)本发明的第二方面涉及式(I_K)化合物的结晶形式：

·其中R¹表示甲氧基且R²表示氢(亦即，式(I_K)的此类化合物为结晶5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸钾盐)；其特征在于：

a)在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：6.7°、7.4°、15.4°、23.3°、27.0°；或

b)在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：10.8°、15.1°、25.0°、25.9°、27.1°

·或其中R¹表示氢且R²表示甲基(亦即，式(I_K)的此类化合物为结晶4-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸钾盐)；其特征在于：

在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：5.4°、10.7°、16.1°、21.6°、27.0°。

应理解，如实施方式13)的结晶形式包含各别2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸衍生物的结晶钾盐，亦即式(I_K)的各别结晶化合物。另外，该等结晶形式可包含非配位及/或配位溶剂。配位溶剂在本文中用作结晶溶合物的术语。同样，非配位溶剂在本文中用作物理吸附或物理包覆溶剂的术语(根据Pharmaceutical Industry(R.Hilfiker编,VCH,2006),第8章:U.J.Griesser:The Importance of Solvates中的多形性定义)。如实施方式13)的结晶形式具体而言不包含配位水，但可包含非配位水。

14)另一实施方式涉及如实施方式13)的结晶5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸钾盐；其特征在于：

a.在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：6.7°、7.4°、8.7°、15.4°、16.4°、20.2°、23.3°、24.4°、27.0°、28.1°；或

b.在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：8.4°、10.8°、12.3°、15.1°、17.5°、25.0°、25.9°、27.1°、27.9°、28.8°。

15)另一实施方式涉及如实施方式13)的结晶5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸钾盐；其特征在于在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：10.8°、15.1°、25.0°、25.9°、27.1°(具体而言在8.4°、10.8°、12.3°、15.1°、17.5°、25.0°、25.9°、27.1°、27.9°、28.8°处)；其具有约280℃的熔点，其中如由差示扫描热测量定法(例如，藉由使用如本文中所描述的方法)所测定，融化伴随着放热衰减。

16)另一实施方式涉及如实施方式13)的结晶4-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸钾盐；其特征在于在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：5.4°、8.8°、10.7°、12.0°、16.1°、21.6°、23.3°、24.2°、27.0°、32.6°。

17)另一实施方式涉及如实施方式16)的结晶4-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸钾盐；其特征在于在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：5.4°、10.7°、16.1°、21.6°、27.0°(具体而言在5.4°、8.8°、10.7°、12.0°、16.1°、21.6°、23.3°、24.2°、27.0°、32.6°处)；其具有约277℃的熔点，其中如由差示扫描热测量定法(例如，藉由使用如本文中所描述的方法)所测定，融化伴随着放热衰减。

进一步揭示5-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸钠盐的结晶形式；其特征在于在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：6.5°、7.7°、11.9°、15.3°、17.5°、19.0°、20.1°、21.7°、23.6°、25.6°。

18)本发明的第三方面涉及如实施方式1)至12)中任一项的方法，其中式(I_K)的该经分离结晶化合物：

其中

·R¹表示甲氧基且R²表示氢；或

·R¹表示氢且R²表示甲基；

进一步转变为各别结晶2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸衍生物(式(I)化合物)：

[其中应理解，对于式(I)化合物，R¹及R²如先前针对式(I_K)化合物所定义]

该方法包含自酸性含水介质的结晶步骤。

19)另一实施方式涉及如实施方式18)的方法，其中该方法包含以下步骤：

(i)制备包含式(I)化合物的碱性水溶液；特别言之藉由将式(I_K)的该经分离结晶化合物溶解于含水介质中[其中应理解，此类含水介质可为水或碱性含水介质(诸如碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐的水溶液)]；

(ii)藉由酸化包含式(I)的该化合物的碱性水溶液而使式(I)的该化合物结晶；及

(iii)藉由固液分离来分离式(I)的该结晶化合物。

因此，实施方式18)及19)的该方法涉及含水介质中的盐分解，且包含以区域异构上基本上纯形式(特别言之呈大于98:2的区域异构比率，具体而言以区域异构上纯的形式)使式(I)化合物结晶。

20)因此，另一实施方式涉及如实施方式18)或19)的方法，其中式(I)的经分离结晶化合物的区域异构比率；亦即[式(I)化合物]:[式(I_R)化合物]的比率：

为至少约98:2；其中特别言之式(I)的结晶化合物以区域异构上纯的形式获得。

21)另一实施方式涉及如实施方式18)至20)中任一项的方法，其中该结晶步骤[对应于如实施方式19)的步骤(ii)]在约30℃至60℃的温度下，较佳在约40℃至55℃的温度下，特别言之在约40℃至50℃下执行。

22)另一实施方式涉及如实施方式18)至21)中任一项的方法，其中式(I)的该结晶化合物藉由固液分离来分离[对应于如实施方式19)的步骤(iii)]；其中该固液分离在约10℃至50℃的温度下，特别言之在约20℃至45℃的温度下，尤佳约30℃至40℃下执行。

23)另一实施方式涉及如实施方式18)至22)中任一项的方法，其中在结晶步骤[对应于实施方式19)的步骤(ii)]之前，使式(I)的该化合物的水溶液[例如根据实施方式19)的步骤(i)，藉由将式(I_K)的该化合物溶解于含水介质中获得]进行以下步骤：

a)过滤步骤(例如，使用标准过滤技术；或标准过滤技术且另外经由活性炭过滤)；及/或

b)洗涤步骤，包含至少两个液-液分离的次序，其中首先将式(I)化合物萃取至有机非水混溶性溶剂中；且随后自该有机非水混溶性溶剂萃取至碱性水溶液中；其中，随后该碱性水溶液用于如实施方式18)至21)中任一项的方法的结晶步骤[对应于实施方式19)的步骤(ii)]。

根据实施方式23)的变体b)，包含液液分离的次序的此类洗涤步骤系指例如以下步骤：

(b1)酸化例如根据实施方式19)的步骤(i)所获得的包含式(I)化合物的碱性水溶液；且将式(I)化合物萃取至有机非水混溶性溶剂(诸如特别言之叔丁基甲醚(TBME))；

(b2)任选用酸性水溶液(诸如无机酸水溶液，特别言之硫酸或盐酸水溶液)洗涤步骤(b1)中所获得的有机相；及

(b3)将来自步骤(b1)或(b2)中所获得的有机相的式(I)化合物萃取至碱性含水介质(诸如碱金属氢氧化物或碳酸盐溶液，特别言之氢氧化钠或氢氧化钾水溶液)中；其中，随后将该碱性水溶液用于如实施方式18)至21)中任一项的结晶步骤[对应于实施方式19)的步骤(ii)]。

24)另一实施方式涉及如实施方式18)至23)中任一项的方法，其中在结晶步骤[对应于实施方式19)的步骤(ii)]中，无机酸水溶液用于酸化该碱性水溶液[其中此类无机酸水溶液尤其为含水硫酸(特别言之约10％至30％的含水硫酸；具体而言约20％的含水硫酸)；或盐酸水溶液(特别言之约10％至32％的盐酸水溶液；具体而言约32％的盐酸水溶液)]。

25)另一实施方式涉及如实施方式18)至24)中任一项的方法，其中在结晶步骤[对应于实施方式19)的步骤(ii)]中，该酸性水溶液的pH为低于约4，特别言之低于约3，具体而言在约1与3之间。

26)另一实施方式涉及如实施方式18)至25)中任一项的方法，其中在结晶步骤[对应于实施方式19)的步骤(ii)]期间，将接种晶体添加至含水混合物；其中在添加该等接种晶体时，该混合物的pH为约6或低于6，特别言之约4至3。

尽管不涵盖在实施方式18)的方法的范畴内，但实施方式18)至26)的方法类似且藉由自结晶及区域异构上基本上纯的5-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸钠盐而不是式(I_K)化合物开始，该方法亦适用于制备结晶及区域异构上基本上纯的5-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸。

27)本发明的第四方面涉及式(I)化合物的结晶形式：

·其中R¹表示甲氧基且R²表示氢(亦即，式(I)的此类化合物为结晶5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸)；

a)其特征在于，在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：5.7°、11.5°、17.2°、21.3°、25.0°；或

b)其特征在于，在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：11.4°、12.3°、15.5°、21.3°、23.6°；

·或其中R¹表示氢且R²表示甲基(亦即，式(I)的此类化合物为结晶4-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸)；

其特征在于，在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：6.2°、12.5°、15.1°、18.8°、25.2°。

应理解，如实施方式27)的结晶形式包含各别结晶2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸衍生物，亦即式(I)的各别结晶化合物。另外，该等结晶形式可包含非配位及/或配位溶剂。配位溶剂在本文中用作结晶溶合物的术语。同样，非配位溶剂在本文中用作物理吸附或物理包覆溶剂的术语(根据Pharmaceutical Industry(R.Hilfiker编,VCH,2006),第8章:U.J.Griesser:The Importance of Solvates中的多形性定义)。如实施方式27)的结晶形式具体而言不包含配位水，但可包含例如非配位水。

28)另一实施方式涉及如实施方式27)的结晶5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸；其特征在于，在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：5.7°、11.5°、16.0°、17.2°、18.9°、19.7°、21.3°、23.7°、25.0°、27.9°。

29)另一实施方式涉及如实施方式27)的结晶5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸；其特征在于，在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：5.7°、11.5°、17.2°、21.3°、25.0°(具体而言在5.7°、11.5°、16.0°、17.2°、18.9°、19.7°、21.3°、23.7°、25.0°、27.9°处)；如由差示扫描热测量定法(例如，藉由使用如本文中所描述的方法)所测定，其具有约80℃的熔点。

30)另一实施方式涉及如实施方式27)的结晶5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸；其特征在于，在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：11.4°、12.3°、14.6°、15.5°、21.3°、23.1°、23.6°、24.8°、25.6°、29.9°。

31)另一实施方式涉及如实施方式27)的结晶5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸；其特征在于，在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：5.7°、11.5°、17.2°、21.3°、25.0°(具体而言在11.4°、12.3°、14.6°、15.5°、21.3°、23.1°、23.6°、24.8°、25.6°、29.9°处)；如由差示扫描热测量定法(例如，藉由使用如本文中所描述的方法)所测定，其具有约130-131℃的熔点。

32)另一实施方式涉及如实施方式27)的结晶4-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸；其特征在于，在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：6.2°、11.3°、12.5°、13.3°、15.1°、17.0°、17.8°、18.8°、22.6°、25.2°。

33)另一实施方式涉及如实施方式27)的结晶4-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸；其特征在于，在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：6.2°、12.5°、15.1°、18.8°、25.2°(具体而言在6.2°、11.3°、12.5°、13.3°、15.1°、17.0°、17.8°、18.8°、22.6°、25.2°处)；如由差示扫描热测量定法(例如，藉由使用如本文中所描述的方法)所测定，其具有约125℃的熔点。

进一步揭示5-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸的结晶形式；其特征在于，在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ处存在峰：11.8°、13.0°、13.9°、16.6°、21.1°、21.9°、23.3°、23.8°、26.6°、28.0°。如由差示扫描热测量定法(例如，藉由使用如本文中所描述的方法)所测定，该结晶形式具有约173℃的熔点。

34)本发明的另一方面涉及如实施方式18)至26)中任一项的方法，其中在此特定状况下为结晶5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸，特别言之如实施方式28)或29)中的结晶5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸的式(I)的结晶化合物进一步转变为化合物(S)-(2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮；或其医药学上可接受的盐。同样，本发明涉及结晶5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸(特别言之如实施方式28)或29)中的结晶5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸)在制备(S)-(2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮中的用途；或其医药学上可接受的盐。

如实施方式34)中的此类转变特别言之描述于WO2013/182972、WO2015/083071、WO2015/083070及WO2015/083094中，其参考文献全文并入本文中。具体而言，该结晶5-甲氧基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸与(S)-5-氯-4-甲基-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑偶合(例如，在标准酰胺偶合条件下)，以产生(S)-(2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮，其为食欲素受体拮抗剂。

可替代地，此类多步转变可包含以下步骤：在标准酰胺偶合条件下将5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸与(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐偶合以产生(S)-1-(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯，其以类似于实验部分中所揭示的方法进一步转变为(S)-(2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮或其氢氯酸盐(其中该进一步转变包含以下：水解次序、羧酸与4-氯-3-甲苯-1,2-二胺氢氯酸盐的偶合及环化)。

为避免疑虑，苯并咪唑部分的取代基可连接在桥头原子邻位(亦即，连接在位置4及/或7)及/或在桥头原子间位(亦即，连接在位置5及/或6)。应理解，两个邻位及两个间位分别被视为等效的。举例而言，了解到基团5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基表示与6-氯-7-甲基-3H-苯并咪唑-2-基相同的基团，且涵盖其互变异构形式5-氯-4-甲基-3H-苯并咪唑-2-基/6-氯-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基。

35)本发明的另一方面涉及如实施方式18)至26)中任一项的方法，其中在此特定状况下为结晶4-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸，特别言之如实施方式32)或33)中的结晶4-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸的式(I)的结晶化合物进一步转变为化合物(4-甲基-2-[1,2,3]***-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]***-2-基-苯甲基)-吗啉-4-基]-甲酮。

如实施方式35)的此类多步转变特别言之描述于WO2013/068935中，其参考文献全文并入本文中。

具体而言，该结晶4-甲基-2-(2H-[1,2,3]***-2-基)-苯甲酸与(R)-3-(3-(2H-[1,2,3]***-2-基)苯甲基)吗啉(WO2013/068935的中间物A15)偶合(例如，在标准酰胺偶合条件下)，以产生(4-甲基-2-[1,2,3]***-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1,2,3]***-2-基-苯甲基)-吗啉-4-基]-甲酮，其为食欲素受体拮抗剂。

在用于化合物、盐、医药组合物、疾病及类似者复数形式的情况下，此复数形式亦意欲意谓单一化合物、盐或其类似者。

为避免任何疑虑，只要上述实施方式中的一者提及“在X射线粉末衍射图式中，在以下折射角2θ的峰”，则该X射线粉末衍射图式藉由使用经组合的Cu Kα1及Kα2辐射(且无Kα2剥离)获得；且应理解本文中所提供的2θ值的精确度在+/-0.1-0.2°范围内。值得注意地，当在本发明实施方式及权利要求书中指定用于峰的折射角2θ(2theta)时，给定2θ值理解为该值减0.2°至该值加0.2°区间(2θ+/-0.2°)；且较佳地该值减0.1°至该值加0.1°区间(2θ+/-0.1°)。

本文中所提供的定义意欲一致地适用于式(I)及(I_K)的化合物，且适用于如实施方式1)至35)中的任一者中所定义的方法，且除非另外明确地陈述提供较宽或较窄定义的定义，否则在整个说明书及权利要求书中作出必要的修正。应充分理解，术语的定义或较佳定义界定且可替换各别术语，独立于(及组合)如本文中所定义的任何或所有其他术语的任何定义或较佳定义。

术语“固液分离”系指本领域普通技术人员所熟知的常规固液分离技术(参见例如Perry's Chemical Engineers'Handbook,第7版,Perry,R.H.；Green,D.W.McGraw-Hill1997)。具体而言，术语包括诸如过滤、离心及重力沉淀的技术；特别言之过滤。

术语“液-液萃取”系指本领域普通技术人员所熟知的常规液-液萃取或洗涤技术(参见例如Perry's Chemical Engineers'Handbook,第7版,Perry,R.H.；Green,D.W.McGraw-Hill 1997)。具体而言，术语包括使用沉淀器、漩涡器、离心机、混合沉淀器、所有类型的持续接触设备的洗涤或萃取技术；蒸馏：分批及连续蒸馏；及超临界流体分离技术。

除非关于温度使用，否则置放在数值“X”之前的术语“约”在当前申请案中系指自X减X的10％扩展至X加X的10％的区间，且较佳指自X减X的5％扩展至X加X的5％的区间(其中应充分理解，分别低于0％、高于100％的值不适用)。若术语约置放在范围之前，则各别区间将应用于范围中的两个值。在温度的特定情况中，置放在温度“Y”之前的术语“约”在当前申请案中系指自温度Y减10℃扩展至Y加10℃的区间；且较佳地，在温度为至少30℃的情况下，系指自Y减5℃扩展至Y加5℃的区间；或在温度为低于30℃的情况下，系指自Y减2℃扩展至Y加2℃的区间。

每当用语“之间”或“至”用于描述数值范围时，应理解指定范围的端点明确包括在范围内。举例而言：若描述温度范围在40℃与80℃(或40℃至80℃)之间，则此意谓端点40℃及80℃包括在范围内；或若变量定义为1与4(或1至4)之间的整数，则此意谓该变量为整数1、2、3或4。

表述w/w％系指与所考虑组合物的总重量相比的重量百分比。若未明确指示，则值％将理解为w/w％。与比率相关的表述(wt/wt)系指所考所虑两种组分的重量比。同样，表述v/v系指所考虑两种组分的体积比。同样，表述a/a％系指相对于层析图中的曲线下面积(亦即，积分)的纯度，较佳测量UV吸收率。表述“体积”表示每重量(以例如反应物的kg计)的体积(以，例如溶剂的L计)。举例而言，10体积表示每kg(反应物)10公升(溶剂)。

例如当用于区域异构体/对映异构体或非对映异构体的上下文中时，术语“富集”在本发明的上下文中理解为特别言之意谓各区域异构体/对映异构体/非对映异构体以明确规定的比率(就实际情况修正：纯度)存在；相对于各别其他区域异构体/对映异构体/非对映异构体，通常呈至少70:30、尤其至少80:20且特别言之至少90:10(就实际情况修正：70％/80％/90％的纯度)的比率。较佳地，术语系指各别基本上纯的区域异构体/对映异构体/非对映异构体。

例如当用于诸如“基本上纯的”的术语中时，术语“基本上”在本发明的上下文中理解为特别言之意谓各别立体异构体/组合物/化合物等以按各别纯区域异构体/立体异构体/组合物/化合物等的重量计占至少90％，尤其至少95％且特别言之至少98％的量。当用于某一区域异构体/对映异构体或非对映异构体的上下文中时，术语“纯的”在本发明的上下文中理解为意谓如由诸如特别言之HPLC/LC-MS的同用分析手段所测量，各别其他区域异构体/对映异构体/非对映异构体低于1％(特别言之此为不可检测的)(在此情况下，应理解％系指如特别言之由HPLC/LC-MS所测量的a/a％)。

在本发明的上下文中，术语“基本上由…组成”应理解为特别言之意谓各别组合物占呈如各别实施方式中所明确陈述的量的各别组合物的至少90重量％，尤其至少95重量％，特别言之至少98重量％的量，且较佳100重量％(亦即，呈“由…组成”的含义)计。

根据本发明，式(I)及(I_K)的化合物可藉由或类似于在上文实施方式1)至12)及18)至26)中或下文实验部分中所给出的方法制造。提供以下实施例以进一步说明本发明。此等实施例不应解释为以任何方式限制本发明。

实验部分

不进一步纯化按原样使用市售可得的起始材料。所给出的所有温度为内部温度且以℃陈述。化合物的特征可为¹H-NMR(400MHz)或¹³C-NMR(100MHz)(Bruker；相对于所使用的溶剂，化学位移以ppm给出；多重峰：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽，偶合常数以Hz给出)；用于定量NMR的内部标准物为1,4-二甲氧基苯；或藉由LC-MS，t_R以分钟给出。

LC-MS方法1：Waters iClass、热MSQ加及DAD

LC-MS方法2：Agilent G1956B、G1312B及DAD

X射线粉末衍射分析

在配备有在反射方式(偶合2θ/θ)下用CuK_a辐射操作的Lynxeye检测器的BrukerD8先进X射线衍射仪上收集X射线粉末衍射图。通常，在40kV/40mA下运行X射线管。在2θ的3-50°扫描范围内应用0.02°(2θ)步长及76.8秒步骤时间。将发散狭缝设定成固定0.3。将粉末略微压入深度为0.5mm的硅单晶试样夹中，且在测量期间使样本在其自身平面中旋转。使用经组合的Cu Kα1及Kα2辐射(且无Kα2剥离)报导衍射数据。如本文中所提供的2θ值的精确度在+/-0.1-0.2°范围内，其通常为常规记录的X射线粉末衍射图的情况。

差示扫描热测量定法

在具有34个位置自动取样器的Mettler Toledo STARe System(DSC822e模块，具有陶瓷传感器的测量单元及STAR软件版本13)上收集DSC数据。使用经鉴定的铟校准仪器的能量及温度。在测量期间，在样本上维持20mL/min的氮气吹扫。

对于盐，通常称重1-5mg样本放入Mettler Toledo 40微升铝盘中，该铝盘自动穿透且置放于熔炉中。在20℃至500℃范围内施加4℃/min的加热速率。

对于酸，通常称重1-5mg样本放入Tüv Süd(瑞士)M20高压盘中，该高压盘经气密密封且手动置放于熔炉中。在20℃至400℃范围内施加4℃/min的加热速率。

将熔点报导为峰温度。

缩写(如本文中所使用或上文所描述)：

aq. 含水

atm 大气压

eq. 当量

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EtOAc 乙酸乙酯

Ex. 实施例

Fig 图

GC-MS 气相层析质谱法

h 小时

HPLC 高效液相层析

IPC 过程内对照

iPrMgCl 异丙基氯化镁

LC-MS 液相层析质谱法

M 准确质量(如用于LC-MS)

min 分钟(minute)

MHz 兆赫兹

min 分钟(Minute)

MP 熔点

MS 质谱分析

N 常态

NMR 核磁共振

¹H-NMR 质子核磁共振

org. 有机

RT 室温

TBME 叔丁基甲醚

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

t_R 滞留时间

sat. 饱和

soln. 溶液

UV 紫外线

％a/a 面积％(面积％的纯度)

实施例

参考实施例1

5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸的合成

4,5-二溴-2-(4-甲氧基-2-硝苯)-2H-1,2,3-***

将4-氟-3-硝基苯甲醚(3.44g，1eq.)、4,5-二溴-2H-1,2,3-***(4.56g，1eq.)¹、K₂CO₃(2.78g，1eq.)及DMF(30mL)加热至110℃32h。将反应混合物冷却至22℃且用水(70mL)处理。将所得悬浮液过滤，用水(15mL)洗涤。在异丙醇(40mL)中浆化产物，过滤且在减压下干燥，以得到白色固体。产量：6.42g，84％。纯度：100％a/a(LC-MS方法2)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(dd,J₁＝2.8Hz,J₂＝8.9Hz,1H),3.97(s,3H)。

¹X.Wang,L.Zhang,D.Krishnamurthy,C.H.Senanayake,P.Wipf Organic Letters2010 12(20),4632-4635。

5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯胺

将4,5-二溴-2-(4-甲氧基-2-硝苯)-2H-1,2,3-***(2g，1eq.)、乙酸钠(1.3g，3eq.)及10％Pd/C 50％水润湿(0.3g)悬浮于EtOAc(10mL)中。将混合物加热至50℃且放置于氢中直至转化完成。用硅藻土过滤反应混合物。用1N NaOH(10mL)及水(15mL)洗涤滤过物。在减压下浓缩有机层，以得到油状物。产量：0.95g，94％。纯度：96％a/a(LC-MS方法2)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.05(s,2H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),6.49(d,J＝2.7Hz,1H),6.30(dd,J₁＝2.7Hz,J₂＝8.9Hz,1H),5.94(s,2H),3.74(s,3H)。

5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯胺单硫酸盐

将5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯胺(455g，1eq)溶解于异丙醇(3L)中。在低于40℃下，向溶液中添加浓H₂SO₄(235g，1eq.)。将悬浮液冷却至20℃且过滤。用异丙醇(700mL)及TBME(1.5L)洗涤滤饼。干燥产物，以获得白色固体。产量：627g，91％。纯度：100％a/a(LC-MS方法2)。

2-(2-碘-4-甲氧基苯基)-2H-1,2,3-***

将5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯胺单硫酸盐(200g，1eq.)溶解于2M H₂SO₄水溶液(1.4L)中且冷却至-5℃。在-5至0℃下，向溶液添加亚硝酸钠(62g，1.3eq.)于水(600mL)中的溶液。在0℃下，搅拌混合物30min，且接着在65℃下将其添加至KI(161g，1.4eq.)于水(700mL)中的预加热混合物中。在60℃下搅拌所得溶液20min，冷却至20℃且用胺基磺酸(27g，0.4eq.)于水(120mL)中的溶液处理。用乙酸异丙酯(2L)萃取混合物。用2NNaOH(500mL)与40％NaHSO₃溶液(100mL)的混合物及1N HCl(50mL)与水(500mL)的混合物洗涤有机层。将有机层浓缩至干燥。将残余物溶解于异丙醇(700mL)中且冷却至0℃。过滤所得悬浮液。在减压下干燥固体。产量：164g，79％。纯度：100％a/a(LC-MS方法2)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.08(s,2H),7.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(dd,J₁＝2.8Hz,J₂＝8.8Hz,1H),3.85(s,3H)。

5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸

将2-(2-碘-4-甲氧基苯基)-2H-1,2,3-***(200g，1eq.)溶解于THF(2L)中且冷却至0℃。在0℃下，添加含2M iPrMgCl溶液的THF(350mL，1.05eq.)。将混合物冷却至-20℃且历经30min将CO₂(气体)鼓泡至溶液中直至停止放热。在8℃下，向混合物中添加2N HCl(600mL)且在减压下浓缩以移除2.4L溶剂。用TBME(1.6L)萃取残余物。用1N HCl(200mL)洗涤有机层且用1N NaOH(600mL及200mL)萃取。经由活性炭(15g)过滤含水层，用水(200mL)稀释且用32％HCl(160mL)处理。将所得悬浮液过滤且用水(200mL)洗涤。产量：127g，87％。纯度：100％a/a(LC-MS方法2)；MP：130℃(DSC goldpan)。所得产物可自甲苯(MP：130.9℃)或水(MP：130℃)再结晶。

参考表1：结晶形式2(自甲苯再结晶)中的5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸的表征数据

技术	数据概述	批注
			XRPD	结晶	参见图8

参考实施例2

4-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸的合成

4,5-二溴-2-(5-甲基-2-硝苯)-2H-1,2,3-***

将3-氟-4-硝基甲苯(1367g，1eq.)、4,5-二溴-2H-1,2,3-***(1999g，1eq.)、K₂CO₃(1340g，1.1eq.)及DMF(11L)加热至75℃15h。将反应混合物冷却至22℃且用水(18L)处理。将所得悬浮液过滤，用水(4L)洗涤。用异丙醇(5L)洗涤产物，且在减压下干燥，以得到白色固体。产量：2811g，88％。纯度：100％a/a(LC-MS方法2)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝1.0Hz,1H),7.66(dd,J1＝0.9Hz,J2＝8.3Hz,1H),2.51(s,3H)。

4-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯胺

将4,5-二溴-2-(5-甲基-2-硝苯)-2H-1,2,3-***(205g，1eq.)、乙酸钠(149g，3.2eq.)及5％Pd/C 50％水润湿(37.8g)悬浮于EtOAc(0.8L)中。将混合物加热至40-50℃且放置于氢(2bar)中直至转化完成。用硅藻土过滤反应混合物。用水(300mL)、2N NaOH(300mL+250mL)及水(300mL)洗涤滤过物。在减压下浓缩有机层，以得到黄色油状物。产量：132g，90％。纯度：100％a/a(LC-MS方法2)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.09(s,2H),7.48(d,J＝1.3Hz,1H),6.98(dd,J1＝1.8Hz,J2＝8.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),5.79(s,2H),2.23(s,3H)。

4-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯胺单硫酸盐

将4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯胺(199g，1eq)溶解于异丙醇(1.7L)中。在低于40℃下，向溶液中添加浓H₂SO₄(118g，1.05eq.)。将悬浮液冷却至20℃且过滤。用异丙醇(500mL)洗涤滤饼。干燥产物，以获得白色固体。产量：278g，89％。纯度：100％a/a(LC-MS方法2)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.21(s,2H),7.70(s,1H),7.23(s,2H),2.35(s,3H)。

2-(2-碘-5-甲苯基)-2H-1,2,3-***

将4-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯胺单硫酸盐(1553g，1eq.)溶解于1M H₂SO₄水溶液(11L)中且冷却至-5℃。在-5至0℃下，向溶液中添加亚硝酸钠(433g，1.1eq.)于水(4L)中的溶液。在0℃下搅拌混合物30min，且接着在55-70℃下，将其添加至碘化钾(1325g，1.4eq.)于水(4L)中的预加热混合物中。在60℃下搅拌所得溶液20min，冷却至20℃且用胺基磺酸(220g，0.4eq.)于水(900mL)中的溶液处理。用乙酸异丙酯(13L)萃取混合物。用2NNaOH(3.5L)与40％NaHSO₃溶液(330g)的混合物及1N HCl(280mL)与水(3.5L)的混合物洗涤有机层。将有机层浓缩至干燥。产量：1580g，97％。纯度：91％a/a(LC-MS方法2)。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90(s,2H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.03-7.06(m,1H),2.40(s,3H)。

在短程蒸馏设备上，在120℃夹套温度，进料槽(70℃)，冷却指(20℃)且在0.004mbar压力下对粗产物以及第二批产物(1411g)进行蒸馏纯化。产量：2544g(78％)，纯度：100％a/a(LC-MS方法2)。

4-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸

将2-(2-碘-5-甲氧基苯基)-2H-1,2,3-***(1250g，1eq.)溶解于THF(13L)中且冷却至0℃。在0℃下，添加含2M iPrMgCl溶液的THF(2.2L，1eq.)。将混合物冷却至-25℃且历经60min将CO₂(气体)鼓泡至溶液中直至停止放热。在4℃下，向混合物中添加2N HCl(5L)且在减压下浓缩以移除14.5L溶剂。用TBME(10L)萃取残余物。用1N NaOH(6L及3L)萃取有机层。经由活性炭(15g)过滤含水层，用水(200mL)稀释且用32％HCl(1.23L)处理。将所得悬浮液过滤且用水(5L)洗涤。产量：796g，89％。纯度：100％a/a(LC-MS方法2)；MP：125℃(DSCgoldpan)。

以下实施例说明本发明。

实施例1：

实施例1.1：结晶5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸钾盐(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸钾)

将2-溴-5-甲氧基苯甲酸(21.5g，0.093mol，1eq.)、碘化铜(I)(0.886g，0.05eq.)及K₂CO₃粉末(32.2g，2.5eq.)悬浮于二氧六环(600mL)及水(8.4mL)中。向混合物中添加1H-1,2,3-***(10.8mL，2eq.)及反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.32g，0.1eq.)。在回流下加热混合物3.5h。IPC展示完全转化。所要N(2)与区域异构N(1)异构体的比率为84:16。将混合物冷却至40℃并过滤。用二氧六环(100mL)洗涤滤饼。干燥固体，以获得50.6g蓝色固体。N(2)与N(1)异构体的比率为98.6:1.4。

表1：结晶形式1中的5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸钾盐的表征数据

技术	数据概述	批注
			XRPD	结晶	参见图1

实施例1.2：结晶5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸

将实施例1.1的固体溶解于水(300mL)中。添加TBME(200mL)及32％HCl水溶液(35mL)。分离含水层并将其丢弃。用2N HCl水溶液(100mL)与32％HCl水溶液(20mL)的混合物洗涤有机层。用1N HCl水溶液(50mL)洗涤有机层。用1N NaOH水溶液(200mL)萃取有机层。将含水层加热至45℃且在减压下移除痕量TBME。在45℃下，向含水层添加32％HCl水溶液(20mL)。在pH为6时，任选添加晶种。在40℃下，将所得悬浮液过滤。用水(30mL)洗涤滤饼。在60℃及5mbar下干燥产物。产量：12.4g，61％。纯度：100％a/a，t_R 0.63min。根据上文步骤藉由仔细结晶可获得晶种。

MP：80℃(DSC)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.87(s,3H),7.26(m,2H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),8.02(s,2H),13.01-13.22(br,1H)。

表2：结晶形式1中的5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸的表征数据

技术	数据概述	批注
			XRPD	结晶	参见图2

实施例1.3：结晶5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸钾盐

将例如根据参考实施例1的步骤所获得的5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸(5g，0.0228mol)及KHCO₃(1.61g，0.7eq)悬浮于二氧六环(100mL)及水(1mL)中。在回流下加热混合物40min。将混合物冷却至20℃并过滤。产量：2.56g,44％。¹H NMR(400MHz,D2O)δ:3.80(s,3H),7.04(m,2H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(s,2H)。MP：279.5℃(DSC另外展示在约153℃至203℃处的宽吸热现象，其可归因于吸热去溶剂化；融化后紧随放热衰减)。

表3：结晶形式2中的5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸钾盐的表征数据

技术	数据概述	批注
			XRPD	结晶	参见图3

实施例1.4：结晶5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸钾盐

在可替代步骤中，将2-溴-5-甲氧基苯甲酸(20g，0.086mol，1eq.)、碘化铜(I)(0.824g，0.05eq.)及K₂CO₃粉末(26.9g，2.25eq.)悬浮于二氧六环(494mL)中。向混合物中添加1H-1,2,3-***(12g，2eq.)。在回流下加热混合物1h。向混合物中添加水(12.5g，8eq.)。在回流下加热混合物2h。藉由蒸馏移除溶剂(100mL)。在8min内将残余物冷却至45℃，过滤且用二氧六环(50mL)洗涤。

XRPD对应于结晶形式1(参见图1、实施例1.1)。

实施例1.5：结晶5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸

将实施例1.4的固体溶解于水(200mL)中。将混合物加热至50℃且添加20％H₂SO₄水溶液(40mL)以将pH调整至5。用硅藻土过滤混合物。在45℃下，用20％H₂SO₄水溶液(40mL)处理滤过物。在pH为3时，添加晶种(例如使用参考实施例1的步骤所获得)。在45℃下搅拌悬浮液且过滤。在60℃及10mbar下，用水(20mL)洗涤产物并干燥，以得到白色固体。产量：10.8g，57％。纯度：100％a/a，t_R 0.63min。

根据实施例1.5所获得5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸的表征。

XRPD对应于结晶形式1(参见图2，实施例1.2)。

实施例2：

实施例2.1：结晶4-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸钾盐(4-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸钾)

将2-溴-4-甲基苯甲酸(20g，0.093mol，1eq.)、碘化铜(I)(0.886g，0.05eq.)及K₂CO₃粉末(32.2g，2.5eq.)悬浮于二氧六环(300mL)及水(10.1mL)中。向混合物中添加1H-1,2,3-***(10.8mL，2eq.)及反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.32g，0.1eq.)。在回流下加热混合物4h。IPC展示98.5％的转化。所要N(2)与区域异构N(1)异构体的比率为75:25。在正常压力及130℃的外部温度下浓缩混合物。移除溶剂(100mL)。向残余物中添加二氧六环(100mL)且将混合物冷却至45℃并过滤。

用二氧六环(80mL)洗涤滤饼。干燥固体，以获得48.8g蓝色固体。N(2)与N(1)异构体的比率为98.7:1.3。

表4：结晶形式1中的4-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸钾盐的表征数据

技术	数据概述	批注
			XRPD	结晶	参见图4

实施例2.2：结晶4-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸

将实施例2.1的固体溶解于水(300mL)中并过滤。向滤液中添加TBME(200mL)及32％HCl水溶液(30mL)。分离含水层并将其丢弃。用2N HCl水溶液(100mL)与32％HCl水溶液(10mL)的混合物洗涤有机层。用1N HCl水溶液(50mL)洗涤有机层。用1N NaOH水溶液(200mL)萃取有机层。将含水层加热至45℃且在减压下移除痕量TBME。在45℃下，向含水层添加32％HCl水溶液(20mL)。在pH为6时，添加晶种(例如使用参考实施例2的步骤所获得)。在40℃下，将所得悬浮液过滤。

用水(30mL)洗涤滤饼。在60℃及5mbar下干燥产物。产量：11.7g，62％。纯度：100％a/a，t_R 0.66min。

MP：125℃(DSC)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:2.44(s,3H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),8.06(s,2H),12.53-13.26(br,1H)

表5：结晶形式1中的4-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸的表征数据

技术	数据概述	批注
			XRPD	结晶	参见图5

实施例2.3：结晶体结晶4-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸钾盐

将4-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸(5g，0.0246mol)及KHCO₃(1.74g，0.7eq)悬浮于二氧六环(100mL)及水(1mL)中。在回流下加热混合物40min。将混合物冷却至20℃并过滤。产量：2.47g，42％。MP：277℃(DSC Alupan)¹H NMR(400MHz,D2O)δ:2.32(s,3H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(m,2H),7.84(s,2H)。

MP：276.8℃(DSC另外展示在约140℃至208℃处的宽吸热现象，其可归因于吸热去溶剂化；融化后紧随放热衰减)。

XRPD对应于结晶形式1(参见图4，实施例2.1)。

参考实施例3：

参考实施例3.1：结晶5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸钠盐(5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸钠)

将2-溴-5-甲基苯甲酸(20g，0.093mol，1eq.)、碘化铜(I)(0.886g，0.05eq.)、Na₂CO₃粉末(24.6g，2.5eq.)悬浮于二氧六环(300mL)及水(10.1mL)中。向混合物中添加1H-1,2,3-***(10.8mL，2eq.)及8-羟基喹啉(1.35g，0.1eq.)。在回流下加热混合物5h。IPC展示>99％的转化。所要N(2)与区域异构N(1)异构体的比率为78:22。在正常压力及135℃的外部温度下浓缩混合物。移除溶剂(100mL)。向残余物中添加二氧六环(100mL)且将混合物冷却至45℃并过滤。用二氧六环(80mL)洗涤滤饼。干燥固体，以获得36.2g黄色固体。N(2)与N(1)异构体的比率为99:1。

表6：结晶形式1中的5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸钠盐的表征数据

技术	数据概述	批注
			XRPD	结晶	参见图6

参考实施例3.2：结晶5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸

将在参考实施例3.1中所获得的固体溶解于水(300mL)中并过滤。向滤过物中添加TBME(200mL)并添加32％HCl水溶液(30mL)。分离含水层并将其丢弃。用1N HCl水溶液(100mL)洗涤有机层。用1N HCl水溶液(50mL)洗涤有机层。用1N NaOH水溶液(200mL)萃取有机层。将含水层加热至45℃且在减压下移除痕量TBME。在45℃下，向含水层添加32％HCl水溶液(20mL)。在pH为6时，添加晶种(例如使用参考实施例2的步骤所获得)。在40℃下，将所得悬浮液过滤。用水(30mL)洗涤滤饼。在60℃及5mbar下干燥产物。产量：12.1g，64％。纯度：100％a/a，t_R 0.67min。

MP：173℃(DSC)

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:2.42(s,3H),7.50-7.52(m,1H),7.58(s,1H),7.63(m,1H),8.05(s,2H),13.01(s,1H)。

表7：结晶形式1中的5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸的表征数据

技术	数据概述	批注
			XRPD	结晶	参见图7

参考实施例3.3：结晶5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸钠盐

将5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸(5g，0.0246mol)及Na₂CO₃(1.05g，0.4eq)悬浮于二氧六环(100mL)及水(1mL)中。在回流下加热混合物40min。将混合物冷却至20℃并过滤。产量：2.79g，50％。MP：341℃(DSC Alupan)。¹H NMR(400MHz,D2O)δ:2.32(s,3H),7.30(m,2H),7.43(m,1H),7.83(s,2H)。

XRPD对应于结晶形式1(参见图6，参考实施例3.1)。

参考实施例3.4：5-甲基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸钾盐

将2-溴-5-甲基苯甲酸(20g，0.093mol，1eq.)、碘化铜(I)(0.886g，0.05eq.)及K₂CO₃粉末(32.1g，2.5eq.)悬浮于二氧六环(600mL)中。向混合物中添加1H-1,2,3-***(10.8mL，2eq.)及8-羟基喹啉(1.35g，0.1eq.)。在回流下加热混合物4h。IPC展示>94％的转化。所要N(2)与区域异构N(1)异构体的比率为78:22。将混合物冷却至35℃并过滤。用二氧六环(100mL)洗涤滤饼。将产物溶解于水中且记录LC-MS。N(2)与N(1)异构体的比率为83:17。

参考实施例4.1：(S)-1-(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯

在20℃下，将5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酸(100g，0.46mol)悬浮于DCM(650mL)及DMF(10mL)中。历经30min的时段，向此悬浮液中添加乙二酰氯(51mL，0.59mol)。LC-MS展示60％转化为酰氯中间产物。逐滴添加乙二酰氯(17.6mL，0.45eq.)。LC-MS展示完全转化为酰氯中间产物。

在第二烧瓶中将(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(84g，0.47mol)悬浮于DCM(800mL)中。将悬浮液冷却至10℃。历经15min添加三乙胺(200mL，1.41mol)。在10-20℃下，历经至少15min将酰氯溶液添加至反应混合物中。用1M HCl(500mL)、1N NaOH(500mL)及水(500mL)洗涤反应混合物。将有机层浓缩至干燥，以获得作为产物的浅黄色固体。产量：157g，100％，99％a/a(LC-MS)，M+1＝345。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.06(s,2H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(dd,J1＝2.9Hz,J2＝8.9Hz,1H),6.85(d,J＝1.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.66(s,3H),3.29(m,1H),3.03(m,1H),2.08(m,1H),1.82(m,3H),1.50(s,3H)。

参考实施例4.2：(S)-1-(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸

在20℃下，将(S)-1-(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(157g，0.46mol)溶解于MeOH(750mL)中。向此溶液中添加16％NaOH(300mL)。将所得溶液加热直至80℃且搅拌60min。在减压下蒸馏出溶剂(850mL)。在20℃下，将残余物溶解于DCM(1500mL)及水(450ml)中。添加32％HCl(200mL)。将层分离且用水(450mL)洗涤有机层。在减压下将有机层浓缩至最小的搅拌体积。添加甲苯(750mL)且在真空下进一步蒸馏溶剂(蒸馏出150mL)。将混合物冷却至20℃且搅拌15min。在20℃下过滤悬浮液。用甲苯(150mL)冲洗滤饼，且接着在减压下在50℃下干燥，以获得作为产物的白色固体。产量：128g，85％，94％a/a(LC-MS)，M+1＝331。熔点：178℃(DSC)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.3(s,1H),8.04(s,2H),7.79(d,1H),7.20(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.9Hz,1H),6.84(m,1H),3.88(s,3H),3.29(m,1H),2.99(m,1H),2.11(m,1H),1.81(m,3H),1.47(s,3H)。

参考实施例4.3：(S)-N-(2-胺基-4-氯-3-甲苯基)-1-(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酰基)-2甲基吡咯烷-2-甲酰胺

在20℃下，将(S)-1-(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(128g，0.39mol)悬浮于DCM(850mL)及DMF(6mL)中。历经30min的时段，向此悬浮液中添加乙二酰氯(39mL，0.45mol)。在第二烧瓶中将4-氯-3-甲苯-1,2-二胺盐酸盐(75g，0.39mol)悬浮于DCM(1300mL)中。使悬浮液降温冷却至10℃。添加三乙胺(180mL，1.27mol)。在10-20℃下，历经至少15min将酰氯溶液添加至反应混合物中。将水(650mL)添加至反应混合物中。将层分离且在减压下浓缩有机相(蒸馏出1900mL)。添加TBME(1000mL)且在真空下进一步蒸馏溶剂(蒸馏出400mL)。将混合物最终冷却至20℃且搅拌15min。在20℃下，将所得悬浮液过滤。用TBME(250mL)冲洗滤饼，且接着在减压下在50℃下干燥，以获得作为产物的白色固体。产量：145g，80％，97％a/a(LC-MS)，M+1＝469。熔点：185℃(DSC)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.10-9.14(m,1H),7.88-8.12(m,2H),7.81-7.82(m,1H),7.38-7.44(m,1H),7.21(dd,J1＝2.7Hz,J2＝8.9Hz,1H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),6.64(d,J＝8.3Hz,1H),5.01(brs,2H),3.88(s,3H),3.61-3.73(m,1H),3.14-3.26(m,1H),2.25-2.30(m,1H),2.13(s,3H),1.97(m,3H),1.47-1.61(m,3H)。

参考实施例4.4：(S)-(2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)甲酮盐酸盐

在20℃下，将(S)-N-(2-胺基-4-氯-3-甲苯基)-1-(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-***-2-基)苯甲酰基)-2甲基吡咯烷-2-甲酰胺(145g，0.31mol)溶解于异丙醇(870mL)中。历经10min，向此溶液中小心地添加含5-6N HCl的异丙醇(260mL)。接着将反应混合物加热直至90℃且搅拌4小时。添加水(28mL)且搅拌反应混合物额外一个小时。将反应混合物冷却至20℃。获得浅褐色悬浮液，将其过滤。用异丙醇(220mL)冲洗滤饼。最后在减压下在60℃下干燥固体，以获得米色固体。产量：133g，88％，100％a/a(LC-MS)，M+1＝451。熔点：277℃(DSC)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.06(s,2H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(m,1H),7.16(dd,J1＝2.7Hz,J2＝8.9Hz,1H),3.98(m,1H),3.90(s,3H),3.33(m,2H),3.32(m,1H),2.74(s,3H),2.55(m,1H),2.23(m,1H),2.10(m,2H),1.95(s,3H)。