阅读说明：本技术 一种新型5-硫氰酸酯取代的1,4,5-三取代的1,2,3-***的制备方法及应用 (Preparation method and application of novel 5-thiocyanate substituted 1,4, 5-trisubstituted 1,2, 3-triazole ) 是由 宋汪泽 李明 董锟 郑玉斌 于 2019-09-19 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机合成技术领域,提供了一种新型5-硫氰酸酯取代的1,4,5-三取代的1,2,3-三唑的制备方法及应用。本发明中5-硫氰酸酯取代的1,4,5-三取代的1,2,3-三唑的制备方法以及5-硫代-1,4,5-三取代的1,2,3-三唑的制备方法反应条件温和,产物收率不低于62％。该制备方法的反应条件温和、绿色、反应效率高,更适合规模化生产要求,制备得到的5-硫代-1,4,5-三取代的1,2,3-三唑类化合物具有潜在的生理活性。(The invention belongs to the technical field of organic synthesis, and provides a preparation method and application of novel 5-thiocyanate substituted 1,4, 5-trisubstituted 1,2, 3-triazole. The preparation method of the 5-thiocyanate substituted 1,4, 5-trisubstituted 1,2, 3-triazole and the preparation method of the 5-thio-1, 4, 5-trisubstituted 1,2, 3-triazole have mild reaction conditions, and the yield of the product is not lower than 62%. The preparation method has mild and green reaction conditions and high reaction efficiency, is more suitable for large-scale production requirements, and the prepared 5-thio-1, 4, 5-trisubstituted 1,2, 3-triazole compound has potential physiological activity.)

一种新型5-硫氰酸酯取代的1,4,5-三取代的1,2,3-***的制 备方法及应用

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种新型5-硫代-1,4,5-三取代的1,2,3-***的制备方法，包括5-硫氰酸酯取代的1,4,5-三取代的1,2,3-***的制备方法以及5-硫代-1,4,5-三取代的1,2,3-***的制备方法。

背景技术

叠氮-炔烃环加成反应是制备1,2,3-***类化合物最重要的方法之一。近年来，已有一系列文献或专利报道了1,2,3-***类化合物的制备方法。但是，对于叠氮-硫氰酸酯基内炔烃参与的环加成反应，生成5-硫氰酸酯取代的1,4,5-三取代的1,2,3-***的方法，尚未见文献报道。如何实现叠氮-硫氰酸酯基内炔烃参与的环加成反应并提高反应的区域选择性是我们关注的重点。5-硫氰酸酯取代的1,4,5-三取代的1,2,3-***理论上可以通过与格式试剂或锂试剂反应，进一步转化为5-硫代-1,4,5-三取代的1,2,3-***。但是目前尚未见相关报道。虽然目前已有一些叠氮-硫代内炔环加成反应制备5-硫代-1,4,5-三取代的1,2,3-***的方法被报道出来(Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,10766及Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,1877)，但是对于以硫氰酸酯基内炔烃为原料，通过“一锅法”制备5-硫代-1,4,5-三取代的1,2,3-***的技术还有待于进一步的拓展。5-硫代-1,4,5-三取代的1,2,3-***类化合物是具有潜在生物活性的重要化合物，因此研究其制备方法有重要的意义。

本发明采用了各种硫氰酸酯基内炔烃和有机叠氮化合物为原料，使用2.5mol％[Cp*Ru(COD)Cl]作为催化剂，在室温条件下，反应12-24小时，最终以66％～85％的收率得到5-硫氰酸酯取代的1,4,5-三取代的1,2,3-***类化合物。接着采用了各种硫氰酸酯基内炔烃、有机叠氮化合物和格式试剂或锂试剂为原料，使用2.5mol％[Cp*Ru(COD)Cl]作为催化剂，通过三组份“一锅法”反应，在24-36小时，最终以62％～79％的收率得到5-硫代-1,4,5-三取代的1,2,3-***类化合物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供合成5-硫氰酸酯取代的1,4,5-三取代的1,2,3-***的制备方法以及5-硫代-1,4,5-三取代的1,2,3-***的制备方法。

本发明的技术方案：

一种新型5-硫氰酸酯取代的1,4,5-三取代的1,2,3-***的制备方法，步骤如下：

在有机溶剂中，在五甲基环戊二烯基1,5-环辛二烯基氯化钌([Cp*Ru(COD)Cl])催化剂作用下，催化硫氰酸酯基内炔烃类化合物与有机叠氮化合物的反应制备5-硫氰酸酯取代的1,4,5-三取代的1,2,3-***，反应式如下：

其中，R¹和R²为烷基或芳基，R¹和R²相同或不同；

I为硫氰酸酯基内炔烃类化合物；

所述的硫氰酸酯基内炔烃类化合物与有机叠氮化合物的摩尔比为1:1.5-1:3，硫氰酸酯基内炔烃类化合物在体系中的浓度0.01-0.1mmol/ml；

所述的[Cp*Ru(COD)Cl]的用量为硫氰酸酯基内炔烃类化合物的0.5～50mol％；

反应温度为室温～80℃，反应时间为12h～24h，制备得到收率不低于66％的5-硫氰酸酯取代的1,4,5-三取代的1,2,3-***；

所述的有机溶剂为苯、甲苯、***、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、四氢呋喃、三氟甲苯、环己烷、石油醚中的一种或两种以上混合，优选溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。

一种新型5-硫代-1,4,5-三取代的1,2,3-***的制备方法，步骤如下：

在有机溶剂中，在五甲基环戊二烯基1,5-环辛二烯基氯化钌([Cp*Ru(COD)Cl])催化剂作用下，硫氰酸酯基内炔烃类化合物与有机叠氮化合物的反应原位生成5-硫氰酸酯取代的1,4,5-三取代的1,2,3-***，该5-硫氰酸酯取代的1,4,5-三取代的1,2,3-***继续与格式试剂或锂试剂发生反应生成新型5-硫代-1,4,5-三取代的1,2,3-***，反应式如下：

其中，R¹,R²和R³为烷基或芳基，R⁴为烷基；

I为硫氰酸酯基内炔烃类化合物；

IV为格式试剂；

VI为锂试剂；

所述的硫氰酸酯基内炔烃类化合物、有机叠氮化合物与格式试剂或锂试剂的摩尔比为1:1.5:2-1:3:4，硫氰酸酯基内炔烃类化合物在体系中的浓度0.01-0.1mmol/ml；

所述的[Cp*Ru(COD)Cl]的用量为硫氰酸酯基内炔烃类化合物的0.5～50mol％；

反应温度为0℃-室温，反应时间为24h～36h，制备得到收率不低于62％的5-硫代-1,4,5-三取代的1,2,3-***类化合物。

所述的有机溶剂为苯、甲苯、***、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、四氢呋喃、三氟甲苯、环己烷、石油醚中的一种或两种以上混合，优选溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。

所述的格式试剂是1.0mol/L苯基溴化镁的THF溶液、1.0mol/L甲基溴化镁的THF溶液、1.0mol/L异丙基溴化镁的THF溶液或1.0mol/L环丙基溴化镁的THF溶液。

所述的锂试剂是2.5mol/L正丁基锂的正己烷溶液。

本发明的有益效果：本发明中5-硫氰酸酯取代的1,4,5-三取代的1,2,3-***的制备方法以及5-硫代-1,4,5-三取代的1,2,3-***的制备方法反应条件温和，产物收率不低于62％。该制备方法的反应条件温和、绿色、反应效率高，更适合规模化生产要求，制备得到的5-硫代-1,4,5-三取代的1,2,3-***类化合物具有潜在的生理活性。

具体实施方式

以下结合技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。

实施例1：5-硫氰酸酯基-(1-苄基)-4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑的制备

在空气下，将1-苯乙炔基硫氰酸酯(0.2mmol，32.0mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，再加入苄基叠氮(0.3mmol，40.2mg)及[Cp*Ru(COD)Cl](0.005mmol，1.9mg)，室温下搅拌反应混合物，反应12h，旋干后柱层析分离得到白色固体产物48mg，产率82％。

Mp＝88-90℃..¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS):δ7.98-7.95(m,2H),7.55-7.48(m,3H),7.42-7.37(m,5H),5.80(s,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ152.0,133.4,129.7,129.3,129.1,129.0,128.5,127.9,127.7,112.3,106.2,53.6.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd forC₁₆H₁₂N₄S(M+Na)⁺315.0674,found 315.0679.

实施例2：5-硫氰酸酯基-(1-苄基)-4-对甲氧基苯基-1H-1,2,3-三氮唑的制备

在空气下，将1-对甲氧基苯乙炔基硫氰酸酯(0.2mmol，37.8mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，再加入苄基叠氮(0.3mmol，40.2mg)及[Cp*Ru(COD)Cl](0.005mmol，1.9mg)，室温下搅拌反应混合物，反应12h，旋干后柱层析分离得到白色固体产物50mg，产率78％。

Mp＝132-134℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS):δ7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.40-7.37(m,3H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),5.79(s,2H),3.89(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ160.8,151.9,133.5,129.3,129.1,127.9,121.0,114.4,111.3,106.4,55.4,53.5.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₁₇H₁₄N₄OS(M+Na)⁺345.0781,found 345.0784.

实施例3：5-硫氰酸酯基-(1-苄基)-4-对甲基苯基-1H-1,2,3-三氮唑的制备在空气下，将1-对甲基苯乙炔基硫氰酸酯(0.2mmol，34.6mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，再加入苄基叠氮(0.3mmol，40.2mg)及[Cp*Ru(COD)Cl](0.005mmol，1.9mg)，室温下搅拌反应混合物，反应12h，旋干后柱层析分离得到白色固体产物47mg，产率77％。

Mp＝57-59℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS):δ7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.40-7.32(m,5H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),5.78(s,2H),2.41(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ154.6,147.3,134.2,132.8,130.3,129.2,129.1,129.1,128.9,128.5,127.9,53.1,21.9.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₁₇H₁₄N₄S(M+Na)⁺329.0831,found 329.0835.

实施例4：5-硫氰酸酯基-(1-苄基)-4-对溴苯基-1H-1,2,3-三氮唑的制备

在空气下，将1-对溴苯乙炔基硫氰酸酯(0.2mmol，47.2mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，再加入苄基叠氮(0.3mmol，40.2mg)及[Cp*Ru(COD)Cl](0.005mmol，1.9mg)，室温下搅拌反应混合物，反应12h，旋干后柱层析分离得到白色固体产物52mg，产率71％。

Mp＝156-158℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS):δ7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.41-7.35(m,5H),5.78(s,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ150.9,133.2,132.2,129.3,129.2,129.1,128.0,127.5,124.3,112.5,105.9,53.6.HRMS(ESI-TOF)m/z calcdfor C₁₆H₁₁BrN₄S(M+Na)⁺392.9780,found 392.9781.

实施例5：5-硫氰酸酯基-(1-苄基)-4-间甲基苯基-1H-1,2,3-三氮唑的制备在空气下，将1-间甲基苯乙炔基硫氰酸酯(0.2mmol，34.6mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，再加入苄基叠氮(0.3mmol，40.2mg)及[Cp*Ru(COD)Cl](0.005mmol，1.9mg)，室温下搅拌反应混合物，反应12h，旋干后柱层析分离得到白色固体产物52mg，产率85％。

Mp＝95-97℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS):δ7.76(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.34(m,6H),7.28-7.26(m,1H),5.78(s,2H),2.43(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ152.1,138.8,133.5,130.5,129.3,129.1,128.9,128.4,127.9,127.7,124.8,112.4,106.4,53.5,21.5.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₁₇H₁₄N₄S(M+Na)⁺329.0832,found329.0836.

实施例6：5-硫氰酸酯基-(1-苄基)-4-邻甲氧基苯基-1H-1,2,3-三氮唑的制备

在空气下，将1-邻甲氧基苯乙炔基硫氰酸酯(0.2mmol，37.8mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，再加入苄基叠氮(0.3mmol，40.2mg)及[Cp*Ru(COD)Cl](0.005mmol，1.9mg)，室温下搅拌反应混合物，反应12h，旋干后柱层析分离得到白色固体产物49mg，产率76％。

Mp＝103-105℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS):δ7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.40(m,5H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),5.82(s,2H),3.85(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ156.3,149.7,133.5,131.4,131.2,129.2,129.0,128.1,121.1,117.6,115.6,111.1,107.3,55.5,53.6.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd forC₁₇H₁₄N₄OS(M+Na)⁺345.0781,found 345.0784.

实施例7：5-硫氰酸酯基-(1-对甲氧基苄基)-4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑的制备

在空气下，将1-苯乙炔基硫氰酸酯(0.2mmol，32.0mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，再加入对甲氧基苄基叠氮(0.3mmol，48.9mg)及[Cp*Ru(COD)Cl](0.005mmol，1.9mg)，室温下搅拌反应混合物，反应12h，旋干后柱层析分离得到黄色固体产物52mg，产率80％。

Mp＝75-77℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS):δ7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.54-7.48(m,3H),7.36(d,J＝12.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.74(s,2H),3.81(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ160.2,151.8,129.7,129.6,129.0,128.6,127.7,125.4,114.6,112.2,106.5,55.4,53.1.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₁₇H₁₄N₄OS(M+Na)⁺345.0781,found345.0783.

实施例8：5-硫氰酸酯基-(1-对氯苄基)-4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑的制备

在空气下，将1-苯乙炔基硫氰酸酯(0.2mmol，32.0mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，再加入对氯苄基叠氮(0.3mmol，50.1mg)及[Cp*Ru(COD)Cl](0.005mmol，1.9mg)，室温下搅拌反应混合物，反应12h，旋干后柱层析分离得到黄色固体产物46mg，产率71％。

Mp＝107-109℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS):δ7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.54-7.50(m,3H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),5.78(s,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ152.0,135.3,131.8,129.8,129.5,129.4,129.0,128.4,127.7,112.4,106.1,52.7.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₁₆H₁₁ClN₄S(M+Na)⁺349.0285,found 349.0285.

实施例9：5-硫氰酸酯基-[1-(2,3,4,5-四氢-1’-苯基)]-4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑的制备

在空气下，将1-苯乙炔基硫氰酸酯(0.2mmol，32.0mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，再加入二级叠氮(0.3mmol，60.0mg)及[Cp*Ru(COD)Cl](0.005mmol，1.9mg)，室温下搅拌反应混合物，反应12h，旋干后柱层析分离得到棕色液体产物47mg，产率66％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS):δ7.89(d,J＝4.0Hz,2H),7.51-7.45(m,3H),7.25-7.18(m,5H),6.47(t,J＝4.0Hz,1H),6.07(t,J＝4.0Hz,1H),2.60-2.54(m,1H),2.43-2.29(m,3H),2.10-2.05(m,1H),1.91-1.85(m,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ151.2,138.9,133.7,133.0,129.5,128.9,128.7,128.6,127.8,127.6,126.0,111.7,107.1,57.1,30.6,25.5,18.1.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₂₁H₁₈N₄S(M+Na)⁺381.1144,found 381.1145.

实施例10：5-苯硫基-(1-苄基)-4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑的制备

在空气下，将1-苯乙炔基硫氰酸酯(0.2mmol，32.0mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，再加入苄基叠氮(0.3mmol，40.2mg)及[Cp*Ru(COD)Cl](0.005mmol，1.9mg)，室温下搅拌反应混合物，反应12h后将反应体系冷却到0℃，加入苯基溴化镁(0.4mmol)，恢复室温搅拌12h后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，使用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干后柱层析分离得到白色固体产物54mg，产率79％。

Mp＝147-148℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS):δ8.10(d,J＝8.0Hz,2H),7.42-7.36(m,3H),7.28-7.13(m,8H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),5.61(s,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ150.8,134.5,133.6,130.1,129.5,128.7,128.7,128.6,128.3,128.1,127.0,126.6,126.5,122.4,52.3.

实施例11：5-苯硫基-(1-苄基)-4-对甲氧基苯基-1H-1,2,3-三氮唑的制备

在空气下，将1-对甲氧基苯乙炔基硫氰酸酯(0.2mmol，37.8mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，再加入苄基叠氮(0.3mmol，40.2mg)及[Cp*Ru(COD)Cl](0.005mmol，1.9mg)，室温下搅拌反应混合物，反应12h后将反应体系冷却到0℃，加入苯基溴化镁(0.4mmol)，恢复室温搅拌12h后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，使用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干后柱层析分离得到黄色固体产物54mg，产率73％。

Mp＝94-95℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS):δ8.04(d,J＝12.0Hz,2H),7.28-7.21(m,5H),7.16-7.12(m,3H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),5.59(s,2H),3.83(s,3H).

实施例12：5-正丁基巯基-(1-苄基)-4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑的制备

在空气下，将1-苯乙炔基硫氰酸酯(0.2mmol，32.0mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，再加入苄基叠氮(0.3mmol，40.2mg)及[Cp*Ru(COD)Cl](0.005mmol，1.9mg)，室温下搅拌反应混合物，反应12h后将反应体系冷却到0℃，加入正丁基锂(0.4mmol)，恢复室温搅拌12h后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，使用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干后柱层析分离得到黄色液体产物42mg，产率65％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS):δ8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.45-7.41(m,2H),7.36-7.29(m,6H),5.68(s,2H),2.34(t,J＝8.0Hz,2H),1.26-1.21(m,2H),1.17-1.11(m,2H),0.68(t,J＝8.0Hz,3H).

实施例13：5-甲基巯基-(1-苄基)-4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑的制备

在空气下，将1-苯乙炔基硫氰酸酯(0.2mmol，32.0mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，再加入苄基叠氮(0.3mmol，40.2mg)及[Cp*Ru(COD)Cl](0.005mmol，1.9mg)，室温下搅拌反应混合物，反应12h后将反应体系冷却到0℃，加入甲基溴化镁(0.4mmol)，恢复室温搅拌12h后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，使用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干后柱层析分离得到无色液体产物42mg，产率76％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS):δ8.17-8.14(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.37-7.32(m,6H),5.69(s,2H),1.94(s,3H).

实施例14：5-异丙基巯基-(1-苄基)-4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑的制备

在空气下，将1-苯乙炔基硫氰酸酯(0.2mmol，32.0mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，再加入苄基叠氮(0.3mmol，40.2mg)及[Cp*Ru(COD)Cl](0.005mmol，1.9mg)，室温下搅拌反应混合物，反应12h后将反应体系冷却到0℃，加入异丙基溴化镁(0.4mmol)，恢复室温搅拌12h后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，使用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干后柱层析分离得到黄色液体产物41mg，产率66％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS):δ8.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.45-7.41(m,2H),7.37-7.32(m,6H),5.68(s,2H),2.90-2.83(m,1H),1.02(d,J＝8.0Hz,6H).

实施例15：5-环丙基巯基-(1-苄基)-4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑的制备

在空气下，将1-苯乙炔基硫氰酸酯(0.2mmol，32.0mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，再加入苄基叠氮(0.3mmol，40.2mg)及[Cp*Ru(COD)Cl](0.005mmol，1.9mg)，室温下搅拌反应混合物，反应12h后将反应体系冷却到0℃，加入环丙基溴化镁(0.4mmol)，恢复室温搅拌12h后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，使用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干后柱层析分离得到无色液体产物38mg，产率62％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS):δ8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(t,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.28(m,6H),5.71(s,2H),1.82-1.76(m,1H),0.60-0.56(m,2H),0.42-0.38(m,2H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ149.1,135.4,130.9,128.8,128.5,128.4,128.3,127.7,127.2,126.6,52.1,16.1,8.4.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₁₈H₁₇N₃S(M+Na)⁺330.1035,found330.1037.