阅读说明：本技术 抗菌医疗植入物表面 (Antimicrobial medical implant surfaces ) 是由 胡欢 S.吉福德 E.金瑟 S.扎法尔 虞蓉卿 于 2018-03-06 设计创作，主要内容包括：本发明的各方面包括制造用于医疗植入装置的抗菌表面的方法,包括在硅衬底上图案化光致抗蚀剂层并蚀刻硅以产生多个纳米柱。本发明的各方面还包括从结构中去除光致抗蚀剂层并用生物相容性膜涂覆多个纳米柱。本发明的各方面还包括用于预防与医疗植入物相关的细菌感染的包括包含多个纳米柱的薄硅膜的系统。(Aspects of the invention include methods of fabricating an antimicrobial surface for a medical implant device including patterning a photoresist layer on a silicon substrate and etching the silicon to produce a plurality of nanopillars. Aspects of the invention also include removing the photoresist layer from the structure and coating the plurality of nanopillars with a biocompatible film. Aspects of the invention also include a system for preventing bacterial infection associated with a medical implant comprising a thin silicon film comprising a plurality of nanopillars.)

抗菌医疗植入物表面

技术领域

本发明一般涉及医疗植入装置，更具体地，涉及用于医疗植入装置的受生物启发的抗菌表面。

背景技术

与诸如整形外科和牙科植入物的医疗植入物相关的细菌感染，是一个重要的挑战。医疗植入物可以由各种材料制成并且根据不同的方法制造。细菌可能在手术植入过程之前或甚至在手术植入过程期间以各种方式接触医疗植入物，例如，由于医疗植入装置的消毒不完全或无效，来自患者的诸如患者皮肤的污染，污染的消毒剂，或与手术器械有关的污染物。在植入后，细菌细胞膜可以在医疗装置的表面上形成。随着世界人口老龄化并经历更频繁的植入手术，这种生物膜相关感染的可能性不断增加。在许多情况下，与医疗植入物相关的细菌感染最早是在感染的后期被检测到的，其中手术干预是治疗感染的唯一选择。

防止与植入物相关的感染的方法包括α辐射和高温蒸汽加热。然而，这些方法只能减少或消除植入物表面上存在的细菌。它们不能防止处理后表面上形成细菌。而且，它们不能防止在植入过程中可能产生的细菌污染。

表面纹理化是一种可用于增加医疗植入物的生物相容性的技术。用于制造具有纹理化表面的医疗装置的已知方法可能产生随机的结构图案，或者可能产生尺寸和规格不适合应用于医疗植入装置的结构。仍然需要一种持久、可靠的医疗植入系统和方法来防止在植入装置上形成生物膜。

发明内容

本发明的实施例涉及制造用于医疗植入装置的抗菌表面的方法。非限制性示例方法包括在半导体衬底上图案化光致抗蚀剂层。使用例如反应离子蚀刻来蚀刻衬底以产生多个纳米柱。从衬底上除去光致抗蚀剂层。所述多个纳米柱涂有生物相容性膜。上述制造方法可以产生具有促进杀菌活性的尺寸的纳米柱的受控图案。

在本发明的一些实施例中，所述多个纳米柱中的每一个具有在约1纳米至约200纳米的范围内的顶柱直径，在约1纳米至约1微米的范围内的底柱，以及/或在约100纳米至约10微米的范围内的平均高度。具有这些尺寸中的一个或多个的本发明实施例相对于尺寸在这些范围中的一个或多个之外的纳米柱可具有增加的杀菌活性。

在本发明的一些实施例中，所述生物相容性膜包含钛。钛和含钛的化合物可以提供具有相对低成本、相对容易制造和理想的杀菌活性的薄膜。

本发明的实施例涉及一种制造医疗植入装置的方法。该方法的非限制性实例包括产生包括多个纳米结构的薄膜。在一些实施例中，产生具有多个纳米结构的薄膜包括将拉伸层施加到多个纳米结构以引起半导体衬底中的裂缝。产生薄膜还包括在衬底中的裂缝处将多个纳米柱与衬底分离。所述制造方法可以提供包括抗菌表面的硅膜，该抗菌表面是柔性的并且可以适应各种表面，包括医疗植入物的表面。

根据另一实施例，一种制造用于医疗植入装置的抗菌结构的方法包括在半导体衬底上图案化光致抗蚀剂层。该方法还包括在结构上沉积金属层。该方法还包括从结构中去除光致抗蚀剂层和一部分金属层以产生图案化金属层。该方法还包括在图案化金属层下方蚀刻衬底以产生多个纳米柱。该方法还包括从结构中去除图案化金属层。该制造方法可以产生受控的纳米柱图案，其尺寸能够以降低的成本促进杀菌活性并且减少有毒化学品的使用。

根据另一个实施例，一种用于预防与医疗植入物相关的细菌感染的系统包括含有多个纳米柱的薄硅膜。该系统可以防止与医疗植入物相关的细菌感染，并使人体细胞能粘附到表面。

根据本发明的一个或多个实施例，所述多个纳米柱中的每一个的顶柱直径在约1纳米至约200纳米的范围内。所述多个纳米柱中的每一个的底柱直径在约1纳米至约1微米的范围内。所述多个纳米柱的平均高度在约100纳米至约10微米的范围内。所述多个纳米柱在薄硅膜上间隔开，平均间距在约100纳米至约2微米的范围内。

根据又一个实施例，提供了一种用于预防与医疗植入过程相关联的细菌感染的方法。该方法包括将硅膜应用于医疗植入装置，其中硅膜包括多个纳米柱和硅基底。该方法还包括将医疗植入装置植入患者体内。该方法可以防止植入后的细菌感染，从而改善患者的植入效果。

附图说明

通过以下结合附图的详细描述，本文描述的一个或多个实施例的前述和其他特征和优点是显而易见的，其中：

图1是根据本发明的一个或多个实施例的用于医疗植入装置的抗菌表面的截面图。

图2A-2D示出了根据本发明的一个或多个实施例的形成用于医疗植入装置的抗菌表面的示例性制造过程，其中：

图2A是在图案化光致抗蚀剂层之后的硅衬底的截面图；

图2B是图2A的结构的蚀刻后的截面图；

图2C是图2B的结构的去除光致抗蚀剂层后的截面图；和

图2D是图2C的结构的在沉积生物相容性材料之后的截面图。

图3A-3F示出了根据本发明的一个或多个实施例的形成用于医疗植入装置的抗菌表面的另一示例性制造工艺，其中：

图3A是在图案化光致抗蚀剂层之后的硅衬底的截面图；

图3B是图3A的结构沉积金属后的截面图；

图3C是图3B的结构去除光致抗蚀剂层后的截面图；

图3D是图3C的结构进行金属辅助化学蚀刻后的截面图；

图3E是图3D的结构去除金属后的截面图；和

图3F是图3E的结构在沉积生物相容性材料之后的截面图。

图4A-4D示出了使用剥落技术形成包括抗菌纳米柱的减薄硅结构的方法，其中：

图4A是包含抗菌纳米柱的衬底的截面图；

图4B是在衬底上沉积具有拉应力的层之后的硅结构的截面图；

图4C是在具有拉应力的层上沉积柔性手柄之后的硅结构的截面图；和

图4D是在用拉伸应力提升层以产生包括抗菌纳米柱的薄硅带之后硅结构的截面图。

具体实施方式

随着用于治疗与疾病和衰老相关的病痛的新技术的出现，医疗植入装置变得越来越普遍。然而，通过常规手段对植入装置的完全消毒是困难的，导致感染性物质与能提供细菌基质以形成生物膜的表面一起引入体内。这种生物膜不仅可以导致潜在的严重感染和疾病，而且还经常需要外科手术以从身体中除去感染性物质。此外，植入的医疗装置(包括例如起搏器和整形外科植入物)表面上的细菌膜的生长也会阻碍装置的正常操作，有时会导致装置故障。

需要减少或消除与医疗装置相关的细菌感染以改善患者结果。可能需要特殊考虑因素，如生物相容性，以防止感染。用于减少这种感染的常规方法可包括越来越激进的灭菌程序，例如α辐射和高温蒸汽加热。然而，这些方法主要针对在植入之前消除医疗装置上污染物的存在，并且不涉及诸如在手术期间或污染后的细菌生长的其他污染方法。

尽管细菌细胞在植入物表面上的传播是非常不希望的，但是有些医疗植入物应用可受益于人体组织在植入物表面上的附着和传播。例如，肌肉组织粘附到结构整形外科植入物可以改善装置功能。在一些情况下，肌肉组织未能粘附到植入的医疗装置上会导致预后不良，从而需要重复的外科手术。

本发明的实施例包括具有抗菌表面的医疗植入装置。本发明的一些实施例提供了防止医疗植入物上形成细菌膜的方法。本发明的实施例可以提供允许人体细胞粘附或在装置表面上生长同时阻止细菌细胞生长的医疗植入装置。在本发明的一些实施例中，例如通过降低感染风险和减少随后的外科手术，改善了患者治疗结果。另外，在一些实施例中，本发明改善了医疗植入装置的功能和寿命。

本发明的实施例包括用于医疗植入装置的纳米结构表面。在一些实施例中，纳米结构表面可涂覆有生物相容性材料。在一些实施例中，本发明的纳米结构表面防止细菌膜形成。在一些实施例中，本发明的纳米结构表面允许人体细胞的生长。在本发明的一些实施例中，提供了具有受控尺寸的纳米柱表面。与随机排列的纳米柱表面相比，制造具有受控尺寸的纳米柱表面，可以提供增强的杀菌活性。

本发明的实施例包括改进的纳米柱表面形成方法。根据本发明的一些实施例的方法提供具有相对小尺寸的纳米柱钉，与较大尺寸的纳米柱相比，提供增强的杀菌活性。

沉积是将材料生长、涂覆或以其他方式转移到基底上的任何过程。可用技术包括但不限于热氧化、物理气相沉积(PVD)、化学气相沉积(CVD)、电化学沉积(ECD)、分子束外延(MBE)以及最近的原子层沉积(ALD)，等等。

去除是从晶片去除材料的任何过程：示例包括蚀刻过程(湿法或干法)和化学机械平坦化(CMP)等。

图案化是沉积材料的成形或改变，通常称为光刻。例如，在传统的光刻中，将晶片涂覆以称为光致抗蚀剂的化学物质；然后，一台称为步进器的机器聚焦、对准并移动一个掩模，将下方晶片的选定部分暴露在短波长的光线下；暴露的区域被显影剂溶液冲走。在蚀刻或其他处理之后，去除剩余的光致抗蚀剂。图案化还包括深紫外光刻、电子束光刻、纳米压印光刻、纳米球光刻和反应离子蚀刻。

蚀刻工艺可包括干蚀刻(例如反应离子蚀刻、等离子蚀刻、离子束蚀刻或激光烧蚀)。或者，蚀刻工艺可包括湿化学蚀刻(例如用氢氧化钾、或硫酸和过氧化氢的蚀刻)。在一些示例性实施例中，可以使用干蚀刻工艺和湿化学蚀刻工艺二者。在转移图案之后，利用抗蚀剂剥离工艺(例如灰化)去除图案化的光致抗蚀剂。灰化可用于去除光致抗蚀剂材料、无定形碳或有机平坦化(OPL)层。使用合适的反应气体进行灰化，例如O2、N2、H2/N2、O3、CF4或其任何组合。

以下定义和缩写将用于解释权利要求和说明书。如这里所使用的，术语“包括”、“包含”、“具有”、“有”、“含有”、“含”或其任何其他变型旨在涵盖非排他性的包容。例如，包含一系列元素的组合物、混合物、过程、工艺、方法、物品或装置不一定仅限于那些元素，而是可以包括未明确列出的其他元素或这种组合物、混合物、过程、工艺、方法、物品或装置。

如本文所使用的，元素或组件之前的“一”和“一个”对于该元素或组件的实例(即出现)的数量是非限制性的。因此，“一”和“一个”应该被理解为包括一个或至少一个，并且元素或组件的单数单词形式也包括复数，除非该数字显然意指单数。

现在转到本发明实施例的更详细描述。图1是根据本发明的一个或多个实施例的用于医疗植入装置的抗菌表面100的截面图。抗菌表面100可包括半导体衬底102，例如硅衬底，以及多个纳米柱104。在一些实施例中，衬底102和纳米柱104由相同材料形成，包括硅或硅化合物。每个纳米柱包括顶表面108。每个纳米柱的顶表面108具有顶部直径D1。每个纳米柱在其最宽点处的底部具有底部直径D2。每个纳米柱具有高度H。在一些实施例中，纳米柱104彼此间隔开由一个间距限定的距离。该间距是从第一纳米柱的前缘到第二纳米柱的前缘的距离，其中第二纳米柱是衬底102上的下一个相邻的纳米柱。在一些实施例中，衬底102和纳米柱104可选地涂覆有生物相容性薄膜106。

在一些实施例中，一个或多个纳米柱的顶柱直径D1在约1纳米(nm)至约200nm的范围内。在一些实施例中，D1在约1nm至约150nm的范围内，例如约1nm至约100nm，或约10nm至约80nm。在一些实施例中，抗菌表面上的平均直径D1为约50nm至约80nm。

在一些实施例中，一个或多个纳米柱的底部柱直径D2在约1nm至约1000nm的范围内。在一些实施例中，D2为约50nm至约500nm，例如约100nm至约400nm，或约100nm至约200nm。在一些实施例中，抗菌表面100上的纳米柱的平均直径D2在约100nm至约150nm的范围内。

在一些实施例中，多个纳米柱按间距在衬底上间隔开。在一些实施例中，抗菌表面100上的纳米柱104的平均间距在约100nm至约2微米(μm)的范围内。在一些实施例中，平均间距在约100nm至约1000nm的范围内，例如约100nm至约500nm，或约200nm至约500nm。在一些实施例中，平均间距在约400nm至约450nm的范围内。

在一些实施例中，一个或多个纳米柱具有高度H，纳米柱高度H在约100nm至约10μm的范围内。在一些实施例中，高度在约100nm至约1μm，或约200nm至约800nm，或约300nm至约700nm，或约400nm至约600nm的范围内。在一些实施例中，抗菌表面100上的纳米柱104的平均高度在约400nm至约500nm的范围内。

生物相容性膜106是包括生物相容性材料的层，其可以施加到抗菌表面的纳米柱和基底上。生物相容性膜106可包括例如氮化物，氧化物-包括金属氧化物，金属氢氧化物；纳米多孔无机涂层，例如羟基磷灰石和磷酸钙化合物；以及聚合物，包括天然聚合物和合成聚合物。在一些实施例中，生物相容性膜106包括例如氧化铝、羟基磷灰石、二氧化硅、碳化钛、氮化钛、二氧化钛、二氧化锆、磷酸钙、氮化铬、胶原、壳聚糖、纤维素或纤维素衍生物、聚-/-乳酸(PLLA)、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(醚酰亚胺)(PEI)、聚(1，3-三亚甲基碳酸酯)(PTMC)、聚(苯乙烯磺酸盐)(PSS)或其组合。在本发明的一些实施例中，生物相容性膜106包括导电金属，包括但不限于铂、银、铝、镍、钛或其合金。在一些实施例中，生物相容层106由钛(Ti)组成。在一些实施例中，生物相容层106由氮化钛(TiN)构成。

图2A-2D示出了根据本发明的一个或多个实施例的形成用于医疗植入装置的抗菌表面的示例性制造过程。图2A是在图案化光致抗蚀剂层202之后的硅衬底200的截面图。参考图2A，可以提供硅衬底200，并且可以在衬底200上图案化光致抗蚀剂层202，使衬底200暴露以用于随后的蚀刻和纳米柱形成。可以用任何合适的纳米光刻技术图案化光致抗蚀剂层，例如电子束光刻、深紫外(UV)光刻、纳米球光刻或纳米压印技术。

图2B是图2A的结构蚀刻后的截面图。可以例如通过反应离子蚀刻(RIE)将硅衬底200的暴露或未掩蔽区域蚀刻到期望的深度。期望的深度可取决于所得纳米柱的期望高度。蚀刻可以在硅基底206上产生多个纳米柱204。纳米柱204和硅基底206可以由硅基底200形成。每个纳米柱204可以由光致抗蚀剂层202覆盖。

在蚀刻硅衬底200之后，可以通过已知技术从结构中去除光致抗蚀剂层202。图2C是图2B的结构在去除光致抗蚀剂层之后的截面图。所得到的结构可以包括多个纳米柱204和硅基底206，每个都由硅基底200形成，具有所期望的尺寸。

在一些实施例中，在去除光致抗蚀剂层之后，可以用一层生物相容性膜208涂覆该结构。图2D是图2C的结构在沉积生物相容性膜208之后的截面图。可以通过已知方法沉积生物相容性膜208，例如，通过化学气相沉积(CVD)或原子层沉积(ALD)。在本发明的一些实施例中，利用在衬底200的暴露表面上形成保形涂层的方法沉积生物相容性膜208，包括暴露的特征的表面204和206。

图3A-3F示出了根据本发明的一个或多个实施例的形成用于医疗植入装置的抗菌表面的另一示例性制造工艺。该工艺可以包括在硅衬底200上图案化光致抗蚀剂层202。图3A是在图案化光致抗蚀剂层202之后的硅衬底的截面图。

按照本发明的一个或多个实施例，在图案化光致抗蚀剂层之后，可以执行金属辅助的化学蚀刻以产生多个纳米柱。图3B是图3A的结构在沉积金属层210之后的截面图。如图所示，可以在光致抗蚀剂层202顶部的结构上和硅衬底200的暴露区域上沉积金属层210。

金属层210可包括适用于金属辅助化学蚀刻的任何金属，例如金、银、铂、钨、钯、铜、铝、钛、镍、铁、锌、镉、铟、锡、锑、碲、铅、铋、钒、铬、锰、钌或钼。在一些实施例中，金属210包括金。

在结构上沉积金属层210之后，可以从结构中去除光致抗蚀剂层和相关金属，使金属层210保持适合于产生所期望尺寸的纳米柱的图案。图3C是示出了在去除光致抗蚀剂层之后的硅衬底200和图案化的金属层210的图3B的结构的截面图。

图3D是图3C的结构在进行金属辅助化学蚀刻后的截面图。适用于金属辅助化学蚀刻(MacEtch)的方法和蚀刻剂是已知的。例如，金属210下面的硅200可以用氟化物蚀刻剂(例如氢氟酸)和氧化剂(例如过氧化氢)蚀刻。例如，MacEtch可以包括用沉积在半导体材料表面上的贵金属(例如金或铂)诱导局部氧化和还原反应。这种反应可局部限于金属和半导体之间的界面。MacEtch可以是例如反应离子蚀刻的理想替代品，因为它可以比反应离子蚀刻程序更便宜，并且在某些情况下可以消耗更少的能量，并且在一些情况下还可以减少有毒材料的暴露和处理。

根据本发明的一些实施例，在蚀刻之后，可以从结构中去除金属。图3E是图3D的结构在去除图案化金属层后的的截面图。如图所示，纳米柱204可由具有所需尺寸的衬底200形成。

在一些实施例中，在去除金属之后，可以在结构上沉积生物相容性膜。图3F是图3E的结构在沉积生物相容性膜208之后的截面图。

例如，图4A-4D示出了使用受控剥离技术形成包括抗菌纳米柱的减薄硅结构的一种已知方法。如图4A中所示，提供包括抗菌纳米柱300的硅结构。如图4B中所示，可以在结构300上沉积具有拉应力的层302。具有拉应力的层或拉伸层302，可以是拉伸应变下的金属层，例如拉伸应变的镍。拉伸层302可包括用于从硅衬底剥落薄硅带的任何材料，例如拉应力金属或金属合金。

拉伸层302可导致在硅结构300中产生裂缝。接下来，如图4C中所示，可在拉伸层上设置柔性手柄层304。柔性手柄304可包括例如塑料或金属箔，其可操作地与拉伸层胶合、粘接或粘合。然后，如图4D中所示，已知的剥落技术可包括借助于附接的柔性手柄304提升拉伸层302，在硅衬底上的裂缝处将多个纳米柱与硅衬底分离，以产生包括衬底中的抗菌纳米柱的硅薄层300。

在本发明的一些实施例中，包含抗菌纳米柱的薄硅带的厚度为约1微米至约100微米。在本发明的一些实施例中，包含抗菌纳米柱的薄硅带具有小于50微米的厚度。

已经出于说明的目的给出了对本发明的各种实施例的描述，但是所述描述并不旨是穷举性的，也并非要把本发明限制于本文描述的实施例。在不脱离所描述的实施例的范围和精神的情况下，许多修改和变化对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。本文中选择使用术语，是为了最好地解释实施例的原理、实际应用或对市场中发现的技术的技术改进，或者使本领域其他技术人员能够理解本文所述的实施例。