阅读说明：本技术 一种实验动物血糖检测方法与系统 (Method and system for detecting blood sugar of experimental animal ) 是由 邓娟 王磊 沙洪 于 2018-06-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种用于实验动物的血糖检测方法和系统,其特征在于,检测系统包括血糖测量模块、供电模块、控制模块和无线数据通讯模块,供电模块和无线数据通讯模块都分为体内和体外两部分,血糖测量模块包括葡萄糖传感器、三电极检测电路和恒电位等外围电路,供电模块采用基于磁耦合谐振的无线供电方式,主要由电流发生电路、LC匹配发射线圈、LC匹配接收线圈和接收电能调理电路组成,控制模块和无线数据通讯模块都基于低功耗蓝牙系统芯片实现,实验过程中将研制的系统通过一次植入手术植入实验动物腹腔,通过无线数据通讯模块体外端启动植入体内的部分开始工作,定时测量血糖数据并发送至体外无线数据通讯端进行分析,定时通过供电模块体外端启动充电。(The invention discloses a blood sugar detection method and a system for experimental animals, which is characterized in that the detection system comprises a blood sugar measuring module, a power supply module, a control module and a wireless data communication module, wherein the power supply module and the wireless data communication module are divided into an in vivo part and an in vitro part, the blood sugar measuring module comprises a glucose sensor, a three-electrode detection circuit, a constant potential and other peripheral circuits, the power supply module adopts a wireless power supply mode based on magnetic coupling resonance and mainly comprises a current generating circuit, an LC matching transmitting coil, an LC matching receiving coil and a received electric energy conditioning circuit, the control module and the wireless data communication module are realized based on a low-power consumption Bluetooth system chip, the developed system is implanted into the abdominal cavity of the experimental animals through one-time implantation operation in the experimental process, the part implanted into the body is started to work through the external end of the wireless data communication module, and the blood glucose data is measured at regular time and sent to an in-vitro wireless data communication end for analysis, and the charging is started at regular time through the external end of the power supply module.)

一种实验动物血糖检测方法与系统

技术领域

本发明涉及生物医学信号检测领域，具体地说，是涉及一种实验动物血糖测量方法及系统。

背景技术

糖尿病是全球第3位威胁人类健康的慢性非传染性疾病。2010年我国流行病学调查结果显示，中国成人糖尿病发病率高达11.6％，病人呈现低龄化趋势，且有50.1％的成人处于糖尿病前期。尽管20世纪初糖尿病的基本机理就得到了确认，但具体发病过程和致病因素至今都尚不明确。因此糖尿病生理病理学和新药开发一直都是很重要的科研方向。研究大多基于实验动物进行，实验动物血糖检测的准确性和可靠性非常重要。

目前对实验大鼠的血糖数据的检测基本上以手动取血后进行体外血糖测量为主。采用这种方式进行实验时需要对大鼠进行多次采血操作，大鼠的常用取血操作是在其尾部制造一个切口之后进行挤压式取血。这种繁复的伤害会引起大鼠的应激反应，影响血糖测量的准确性。为了获得足够的实验数据，采用这种半自动的方式时需要实验人员多次的实验操作，也增加了实验人员劳动强度。此外，一般大鼠模型的实验周期在90-300天，但是反复取血造成的皮肤损害难以愈合，直接限制了这一技术应用于对实验动物的长期血糖监测。根据取血操作的间隔不同，一般仅仅能够进行10次左右的测量操作。取血测量操作的时间间隔需要较长，一般在一天至一周左右，难以获得给药后的实时血糖变化数据。这种间断点式的测量对比连续的血糖检测技术来说存在必然的数据缺陷，无法获得单位时间内更密集的血糖信息，影响进一步的实验研究。

实验动物的血糖检测亟需一种更加方便且精确的连续血糖测量技术的出现。连续血糖检测技术从对生物体的侵袭上看，可分为无创和有创技术。基于光学、微波的无创检测将激光或微波等作用于生物体皮下组织，利用葡萄糖分子对近红外光吸收特性的光透射和光反射等特性，推算组织中的葡萄糖浓度。由于血糖浓度在生物体内要受到多方因素的影响、变化复杂，无创间接测量检测存在背景干扰、灵敏度低、信噪比低、误差大且响应时间过长等问题。

血糖有创技术以直接检测组织液中的葡萄糖浓度为目标，由于组织液和血液中的葡萄糖浓度具有高度的相关性，可通过换算得到血糖浓度。由于其能够克服无创检测的缺陷且更容易实现，近年来发展迅速。该技术测量方式主要有：通过微型传感器以微创的方式植入皮下和全植入式。采用皮下植入生物传感器的微创方式，电子和数据部分固定在生物体体表，体内和体外必须通过导线连接，这种半植入式的方法在进行临床应用时存在一些可能的缺陷，比如导线与皮肤组织的接触部分可能会出现炎症反应，随身携带的体外部分可能会影响正常生活活动的连续性，对于实验动物来说，因其活动的不可控制性，不能保证其活动在不影响系统测量的范围内，因此这种方式只适用于麻醉动物。全植入式方法是在微创传感器的基础上将其***测量装置一同植入体内，通过一次植入手术后才能进行检测的血糖测量技术。虽是有创检测，但不是指每次测量均需要有创操作，目标生物体经过一次植入手术的自然恢复后，体内系统就可以自动连续测量血糖数据。

植入式连续血糖监测系统通过植入组织内部或者血管内部的葡萄糖传感器在体连续测量并记录血糖浓度。其优势在于：利用植入生物体内的电子系统可以对生物体内的血糖信息进行检测，实现“低侵袭”自然状态下的连续动态测量。其相对于传统检测手段来说主要具有几下优点：一是经过一次植入手术后大鼠的体内应激反应后，可以测量大鼠在正常生活活动中的自然血糖数据，不会产生因为采血产生的应激性血糖变化的；二是植入体经过手术植入到大鼠腹腔之后，可以进行连续的血糖检测，避免了两次采血测量间和夜间无测量时造成的血糖信息盲点。同时，连续的血糖信息曲线有助于科研人员对血糖变化进行趋势预测和规律总结；三是植入式血糖设备可以在体内进行定时检测，免除了实验人员的对于血糖测量过程的关注和每次采血测量时的从而能够为药物学研究提供给药之后的实时血糖变化数据。综合分析发现，植入式血糖测量技术为糖尿病发病机理或药效学研究中对实验动物进行准确可靠的在体血糖测量提供了一种手段。

植入式血糖检测系统一般包括的植入体部分和体外部分，体内部分进行血糖信息的检测和传输，体外负责数据接收和处理工作。由于目标是植入于体积较小的大鼠体内，所以对植入体的体积和重量都有较大的限制，体积要小，重量一般不超过大鼠重量的二十分之一，不能影响大鼠的正常活动。植入体的工作电极通过传感器获取与血糖浓度相对应的信号，经过放大和滤波处理后转化为数字信号并通过无线通讯发送给体外。体外硬件设计依赖于植入体的硬件设计要求，如植入体的功耗、供电方式和数据传输方式等。为使系统正常稳定的工作，植入体供电设计非常关键。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，针对采集实验动物血糖信息的目的，克服现有技术中存在的不足，通过制备一种实验动物自由活动时监测血糖的全植入式无线连续动态血糖检测系统，植入实验动物腹腔，准确可靠地获取血糖信息及其变化趋势。

本发明提出全植入式无线连续动态实验动物血糖检测系统的核心部件是植入体部分，体外部分实现血糖数据接收和无线供电发射功能。检测系统主要包括血糖测量模块、无线供电模块、无线数据通讯和控制模块，其结构框图如图1 所示。血糖检测电路技术设计部分包括葡萄糖传感器、三电极检测电路和恒电位等***电路。三电极血糖测量电路框图如图2所示。供电模式采用基于磁耦合谐振无线电能传输供电的方式。控制模块和无线数据通讯模块都基于低功耗蓝牙系统芯片实现。

血糖检测系统的核心是葡萄糖传感器。本发明采用三电极葡萄糖传感器。三电极传感器其相较于两电极引入了参考电极，由于流经参考电极的电流很小，常用铂等生物惰性材料制成，不易被极化且具有恒定电势，这使得传感器在整个测量过程中保持较为一致的电化学性能，测量结果更准确稳定。工作电极和辅助电极构成电流回路，用来测量电流大小。三电极电流检测电路实现如图3 所示。

本发明采用基于磁耦合谐振的无线供电方式为血糖动态监测电路供电，解决植入体供电问题。供电模块包括体内和体外两个部分，其系统框图如图4所示。主要由电流发生电路、LC匹配发射线圈、LC匹配接收线圈和接收电能调理电路组成。由电流发生电路产生高频交流电，该高频电流使得LC发射线圈产生谐振，具有相同谐振频率的匹配接收线圈感应空间内的磁场变化，产生相应的交流电，该交变电流通过调理电路，进行一系列的整流和稳压处理之后给植入体提供恒定电压供电。其中电流发生电路是整个无线供电部分的核心，本发明采用电流可调型高频正弦交流电流源，其框图如图5所示。接收部分包括接收线圈回路和电能调理电路，电能调理电路包括滤波和稳压电路，稳压电路所得到的恒定电压为血糖测量和无线通讯模块供电。血糖测量模块所需电压包括 3V运放电压；CC2540无线通讯供电电压范围为1.8-3.6V，为精简体内电路部分，设为与血糖测量模块同样供电电压3V供电。接收线圈回路采用并联式谐振电路，接收回路可以近似等效为一个电流源，使输出电流不受到负载电阻值的影响，大大提高负载端的输出功率。接收线圈电能调理电路如图6所示。

本发明采用4.0-BLE技术实现血糖数据无线传输。无线通信模块的性能要求主要包括数据传输速率、数据传输可靠性、通讯距离和传输功耗等。按照每分钟采集一个12位采样数据的采样速率，每15分钟需进行一次数据传输，无线通讯的最低速率要求为102.4bps。低功耗蓝牙4.0技术在满足距离和数据传输率要求的基础上，其通讯功耗低，电源效率68mW/Mbps，便利性好。

本发明的上述电路集成在两个分立的电路板上，分别为血糖检测板和无线数据通讯板。血糖检测板上主要为三电极检测电路和葡萄糖传感器接口，无线数据通讯板上有以低功耗蓝牙4.0芯片为核心的最小电路和整流稳压模块电路。两块电路板通过飞线连接，大小尺寸相近，便于植入。无线通讯电路板和无线接收线圈相连，构成植入体系统。由于植入体带有无线供电电路，而金属材料在磁场中会发热，所以在封装材料上并没有选择常用的钛合金进行封装，而是采用了医用环氧树脂材料进行封装。上述电路均被包括在环氧树脂中，只有葡萄糖传感器裸露在外与动物体内环境直接接触。该封装材料具有良好的生物相容性和密封性，适用于植入环境。

附图说明

图1是实验动物血糖检测系统结构框图。

1是植入体部分，2是体内外环境分界线皮肤，3是系统的体外部分。

图2是三电极血糖测量电路框图。

4是参考电极，5是辅助电极，6是工作电极。

图3是三电极电流检测电路图。

图4是基于磁耦合谐振的无线供电模块框图。

图5是电流可调型高频正弦交流电流源框图。

图6是接收线圈电能调理电路图。

7是接收电容，8是接收线圈。

具体实施方式

下面结合附图对本发明做进一步说明。

本发明的全植入式无线连续动态实验动物血糖检测系统包括植入体和体外接收端两部分，两者之间的数据传输采用无线方式。主要包括血糖测量模块、供电模块、控制模块和无线数据通讯模块，其结构框图如图1。

血糖测量模块包括葡萄糖传感器和恒电位等***电路。可选用的美国美敦力公司SOF—SENSOR葡萄糖传感器是一种附着有葡萄糖氧化酶的三电极电化学传感器，工作电位为0.7V左右。三电极包括辅助电极、工作电极和参考电极。参考电极具有一个恒电位，如测量过程中辅助电极和工作电极的电位发生改变，通过参考电极可以更准确钳制工作电位，将两者之间的电势变化与血糖浓度对应起来，电路结构框图如图2所示。恒电位发生电路用以提供工作电位，可通过精密电阻的分压得到。电流检测电路选择TI的运算放大器0PA4330，该运放偏置电流小，能够有效减小偏置电流在反馈电阻上形成的噪声电压，减少对工作电流检测的干扰。三电极电流检测电路图如图3所示。

本系统的供电模块包括体内和体外两个部分，其系统框图如图4所示，主要由电流发生电路、LC匹配发射线圈、LC匹配接收线圈和接收电能调理电路组成。由电流发生电路产生高频交流电，该高频电流使得LC发射线圈产生谐振，具有相同谐振频率的匹配接收线圈感应空间内的磁场变化，产生相应的交流电，该交变电流通过调理电路，进行一系列的整流和稳压处理之后给植入体提供恒定电压供电。电流发生电路是整个无线供电部分的核心，采用了电流可调型高频正弦交流电流源，框图如图5所示。可调高频电流发生装置在220V市电通过整流滤波电路转化为直流电信号，直流斩波电路与功率调整电路相连，并通过功率调整电路控制全桥逆变驱动电路输入端的直流电压，使其达到设定的发射功率。直流电压经全桥逆变电路变换成高频方波电压作为LC震荡电路的输入，谐振补偿电容和发射线圈电感形成发射端谐振回路。该装置中包括整流滤波电路、直流斩波电路、功率调节电路、过流过热检测电路、全桥逆变电路、频率跟踪逆变控制电路和串联式RLC震荡电路。发射回路即为全桥逆变驱动电路的负载电路，即RLC谐振电路，包括匹配电容和发射线圈。接收部分包括接收线圈回路和电能调理电路，电路图如图6所示。电能调理电路包括滤波和稳压电路，稳压电路所得到的恒定电压为血糖测量和无线通讯模块供电。接收线圈回路采用并联式谐振电路，此时流入电容的电流与接收线圈中电流的功分量相抵消，该接收回路可以近似等效为一个电流源，使输出电流不受到负载电阻值的影响，因此可以大大提高负载端的输出功率。

体内的植人体通过无线通信将血糖信息传输给体外接收端。无线通信模块的性能要求主要包括数据传输速率、数据传输可靠性、通讯距离和传输功耗等按照每分钟采集一个12位采样数据的采样速率，每15分钟需进行一次数据传输，无线通讯的最低速率要求为102.4bps，以上技术均能满足该要求，因此通讯的功耗和便利性成为主要限制因素。选择4.0-BLE作为本研究血糖数据无线传输方案，具体芯片上可选择CC2540通信模块。电路结构选择CC2540通信模块的最小系统，以实现满足所需功能的基础上达到缩小体积的目的。CC2540模块***时钟部分电路选用32MHz和32.768kHz的晶振，其中32.768kHz外部晶振在系统休眠时启用。由几个阻容网络组成匹配电路，作为射频前端；可选择TI公司的片式Compact Reach Xtend陶瓷天线。

植入体的封装方面，上述电路集成在两个分立的电路板上，分别为血糖检测板和无线数据通讯板。血糖检测板上主要为三电极检测电路和葡萄糖传感器接口，无线数据通讯板上有以低功耗蓝牙4.0芯片为核心的最小电路和整流稳压模块电路。两块电路板通过飞线连接，大小尺寸相近，便于植入。无线通讯电路板和无线接收线圈相连，构成植入体系统。由于植入体带有无线供电电路，而金属材料在磁场中会发热，所以在封装材料上并没有选择常用的钛合金进行封装，而是采用了医用环氧树脂材料进行封装。上述电路均被包括在环氧树脂中，只有葡萄糖传感器裸露在外与动物体内环境直接接触。该封装材料具有良好的生物相容性和密封性，适用于植入环境。