阅读说明：本技术 一种铱/手性双膦体系催化亚胺不对称氢化方法 (Method for catalyzing asymmetric hydrogenation of imine by iridium/chiral diphosphine system ) 是由 胡向平 胡信虎 于 2018-05-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种铱/手性双膦体系催化亚胺不对称氢化方法,该方法以手性双膦配体与金属铱前驱体反应原位制备配合物为催化剂,亚胺不对称加氢制备手性胺。本发明配体制备简单,催化剂用量低,操作简便,且可实现连续操作,适于大规模制备手性胺,产物的对映体过量值达80％以上,并且本发明对于精异丙甲草胺中间体的合成时2-乙基-6-甲基苯胺/催化剂(S/C)为500000具有较好的结果,达到95％收率,91％对映选择性,具有很好的工业实用性。(the invention discloses an asymmetric hydrogenation method of imine catalyzed by an iridium/chiral diphosphine system, which takes chiral diphosphine ligand and metal iridium precursor to react to prepare a complex in situ as a catalyst, and imine is asymmetrically hydrogenated to prepare chiral amine. The ligand of the invention has simple preparation, low catalyst consumption, simple and convenient operation, can realize continuous operation, is suitable for preparing chiral amine on a large scale, has the enantiomeric excess value of more than 80 percent, has better result for 500000 of 2-ethyl-6-methylaniline/catalyst (S/C) in the synthesis of the metolachlor intermediate, achieves 95 percent of yield and 91 percent of enantioselectivity, and has good industrial practicability.)

一种铱/手性双膦体系催化亚胺不对称氢化方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种铱/手性双膦体系催化亚胺不对称氢化方法。

背景技术

手性胺化合物是重要的有机合成中间体，可用于制备具有生物活性的各种天然及非天然化合物。近年来，通过亚胺的不对称催化氢化反应制备手性胺化合物取得了很大成功[(a)H.-U.Blaser,F.Spinder in Handbook of Homogeneous Hydrogenation(Eds.:J.G.de Vries,C.J.Elsevier),Wiley-VCH,Weinheim,2007,pp.1193；(b)C.Claver,E.Fernandez in Morden Reduction Methods(Eds.:P.Anderson,I.Munslow),Wiley-VCH,Weinheim,2008,pp.237；(c)H.-U.Blaser,F.Spinder in Comprehensive AsymmetricCatalysis(Eds.:E.Jacobsen,A.Pfaltz,H.Yamamoto),Springer,Berlin,1999,pp.247.]但是这些催化体系存在着诸如反应活性低、底物范围窄、反应条件苛刻等问题，特别对于如何通过不对称催化得到精异丙甲草胺的合成路线，国内外一些有机化学家做了许多不同的尝试，设计并合成了一些不对称催化的催化剂。发现通过不对称氢化(2-甲基-6-乙基苯胺)-亚胺制备精异丙甲草胺中间体是一条可行有效的方法路线。

1975年，Levi等报道一种亚胺的氢化方法，但其对映体过量值(ee值)仅为22％(Levi A.,Modena G.,Scorrano G.J.Chem.Soc.Commun.1975,1,6-7)。1999年，Hans-PeterJalett等利用二茂铁双膦配体催化不对称氢化，将其ee值提高到了76％(Jalett H.P.,Spindler F.,Hanreich R.G.US5886225[P],1999)，并实现了产业化。该方法是采用{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基茂铁基]}乙基-二-(3,5-二甲基苯基)膦为配体与铱配合物原位组成催化剂前体，在酸和四丁基碘化铵存在下，于50℃和80大气压氢气压力下，催化2-甲基-6-乙基-N-亚甲基苯胺不对称氢化，得到最高为76％ee的手性胺。但是，该反应所使用的配体合成困难，氢化体系要用大量的酸对设备要求高。因此，发展高活性、高立体选择性、低成本制备手性胺的催化剂，具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种铱/手性双膦体系催化亚胺不对称氢化方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种铱/手性双膦体系催化亚胺不对称氢化方法，该方法采用手性催化剂Ir-L*，亚胺不对称氢化制备手性胺；所述手性催化剂Ir-L*由铱-环辛二烯络合物和手性双膦配体在溶剂中原位配位生成。

一种铱/手性双膦体系催化亚胺不对称氢化方法，该方法具体为：

(1)加入铱-环辛二烯络合物及手性双膦配体在溶剂中室温搅拌2～5h原位配位生成手性催化剂Ir-L*；

(2)在氮气保护下，加入溶于溶剂的底物亚胺，再加入手性催化剂Ir-L*，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20-100bar，20-100℃下反应1-24小时，慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物手性胺；

所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯；

所述的底物亚胺为：

R¹为C₁～C₁₀烷基如CH₃、CH₃CH₂等，C₃～C₁₂环烷基如环戊基、环己基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C₁～C₁₀烷基如甲氧甲基、乙氧甲基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C₃～C₁₀环烷基如2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基等；或芳基等C₆-C₃₀内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如苯基、4-甲氧基苯基等；或酯基如COOCH₃、COOCH₂CH₃等；

R²为H，C₁-C₄₀内的烷基或芳基；

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明所涉及的亚胺和制得的手性胺具有以下结构：

式中：

R¹为C₁～C₁₀烷基如CH₃、CH₃CH₂等，C₃～C₁₂环烷基如环戊基、环己基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C₁～C₁₀烷基如甲氧甲基、乙氧甲基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C₃～C₁₀环烷基如2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基等；或芳基等C₆-C₃₀内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如苯基、4-甲氧基苯基等；或酯基如COOCH₃、COOCH₂CH₃等；

R²为H，C₁-C₄₀内的烷基或芳基；

Ar为苯基、2-取代、3-取代、4-取代、2,6-二取代、2,4,6-三取代的芳基等C₆-C₃₀内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲基-6-乙基苯基、噻吩等。

本发明所涉及的手性双膦配体L*的结构通式如下：

其中：R为苯基、取代苯基、烷基或环烷基中的一种，R＇为苯基、取代苯基、烷基、氢、卤素或环烷基中的一种。

所述铱-环辛二烯络合物为：[Ir(COD)Cl]₂、Ir(COD)₂BF₄或Ir(COD)₂BARF。

所述反应体系中所述铱浓度为0.0001-0.01mol/l，所述配体与铱的摩尔比为1-5：1。

所述亚胺底物和催化剂的摩尔比为100-500000：1。

本发明所涉及的配体合成方法如下述反应方程式所示：

所述手性双膦配体L*的制备方法如下：

(1)通氩条件下，将(R_c,S_p)-PPFA(I)和咪唑溶于脱氢乙酸中，加热至80℃反应8小时；(R_c,S_p)-PPFA(I)和咪唑的摩尔比为1:1.1～5；

冷却后以过量饱和碳酸氢钠溶液中和，再以二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，粗产物以柱层析(正己烷/乙酸乙酯/三乙胺＝10/10/1)得；棕色晶体II；

(2)通氩条件下，将棕色晶体II溶于***中，慢慢滴加n-BuLi,反应混合物逐渐变成深红色澄清溶液，继续反应一个小时；再滴加二苯基氯化膦，棕色晶体II、n-BuLi、二苯基氯化膦的摩尔比为1:1.2～5:1.2～5；

反应二个小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机相，以饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶剂，柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，正己烷重结晶得到0.24g橙色针状晶体I_a，即为手性双膦配体L*。

本发明的有益效果是：与其它合成手性胺方法相比，本方法用于亚胺还原氢化的手性手性双膦配体L*合成简单、价格低廉、适宜公斤级生产，而且铱/手性双膦体系催化活性高、对映选择性高，产物的对映体过量值(ee值)达85％以上，还原胺化反应操作简单、条件温和、原子经济性高，适合工业化生产，并且本发明对于精异丙甲草胺中间体的合成时2-乙基-6-甲基苯胺/催化剂(S/C)为500000具有较好的结果，达到95％收率，91％对映选择性，具有很好的工业实用性。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent1100系列高效液相色谱测定。GC分析条件如下色谱柱：SE-54，进样口温度：250度，检测器温度：250度，柱温:初始温度50度保持2分钟、然后10度/分钟升至250度，再保持5分钟。

实施例1

本发明所涉及的配体合成方法如下述反应方程式所示：

其中，(R_c,S_p)-I_a:R＝Me,R＇＝H；(R_c,S_p)-I_b:R＝Et,R＇＝H；(R_c,S_p)-I_c:R＝Ph,R＇＝H etc

1制备配体(R_c,S_p)-I_a

通氩条件下，将1.32g(R_c,S_p)-PPFA(I)和1.63g咪唑溶于15ml脱氢乙酸中，加热至80℃反应8小时。冷却后以过量饱和碳酸氢钠溶液中和，再以二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，粗产物以柱层析(正己烷/乙酸乙酯/三乙胺＝10/10/1)得1.24g棕色晶体II，收率89％。

通氩条件下，将0.23g II溶于15ml干***中，慢慢滴加0.47ml n-BuLi,反应混合物逐渐变成深红色澄清溶液，继续反应一个小时。再滴加0.13ml二苯基氯化膦，反应二个小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机相，以饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶剂，柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，正己烷重结晶得到0.24g橙色针状晶体I_a,收率75％。

配体的核磁共振谱数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.53(m,4H),7.33-7.38(m,5H),7.25(s,1H),7.15(m,3H),7.07(m,3H),6.92(m,3H),6.78(d,J＝2.0Hz,4H),6.57(m,2H),6.43(m,1H),4.69(s,1H),4.43(s,1H),4.06(s,5H),3.91(s,1H),1.62(d,J＝6.8Hz,1H),ppm；³¹P NMR(162MHz，CDCl₃):δ-24.12,-35.12ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ143.7,139.0,137.6,36.2,135.5,134.4,133.4,131.4,130.7,129.2,128.5,128.2,128.0,127.9,127.7,127.4,118.9,93.8,76.5,72.1,70.1,70.0,69.3,51.2,23.0ppm。

经检测，配体(R_c,S_p)-I_a的结构式如下：

2制备配体(R_c,S_p)-I_b

(R_c,S_p)-I_b按照(R_c,S_p)-I_a的合成方法。

配体的核磁共振谱数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.57(m,4H),7.4(m,3H),7.20-7.27(m,5H),7.08-7.14(m,3H),7.00(t,J＝6.8Hz,2H),6.86-6.92(m,3H),6.37(t,J＝7.0Hz,2H),6.21(br,1H),4.66(br,1H),4.38(s,1H),3.98(s,5H),3.91(s,1H),2.52(m,1H),2.04(br,1H),0.62(m,3H)ppm；³¹P NMR(162MHz，CDCl₃):δ-23.86,-37.95ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ144.8,139.6,138.0,137.0,136.6,135.8,135.5,134.5,134.3,133.8,133.6,131.3,131.2,129.4,128.7,128.3,128.2,128.1,128.0,127.9,127.6,127.1,119.0,94.9,76.3,72.2,70.0,57.1,29.6,11.6ppm。

经检测，配体I_b的结构式如下：

3制备配体(R_c,S_p)-I_c

(R_c,S_p)-I_c按照(R_c,S_p)-I_a的合成方法。

配体的核磁共振谱数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.60(m,2H),7.45(m,1H),7.36(m,5H),7.15(m,8H),7.04(m,2H),6.97(m,4H),6.89(m,3H),6.82(m,3H),4.42(s,1H),4.39(s,1H),4.05(s,1H),3.85(s,5H)ppm；³¹P NMR(162MHz，CDCl₃):δ-25.30,-33.55ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ144.7,139.9,138.3,137.4,135.6,135.3,133.6,133.4,132.0,130.2,129.3,128.2,128.1,128.0,127.9,127.8,127.7 127.6,120.2,92.8,72.6,71.1,70.4,70.2,59.8,59.6ppm。

经检测，配体的结构式如下：

4催化剂Ir-I的制备

加入0.6717g金属前躯体[Ir(COD)Cl]₂及1.690g配体I在2L二氯乙烷中室温搅拌2h原位配位生成催化剂(10^-3mol/l)。

实施例2

氢化反应在200ml高压釜中进行。先将反应釜用氮气置换三次，然后往反应釜中注入52g亚胺(由2-甲基-6-乙基苯胺与甲氧基丙酮生成)，再注入0.5ml原位配位好的催化剂Ir-I_a(S/C＝5×10⁵)。再用氢气置换三次，通氢气加压至50bar，升温至80℃反应3h，降温，泄压，开釜，GC分析反应转化率大于99％，减压蒸馏得50g(S)-NAA，收率95％，HPLC分析ee值为91％。

液相和核磁共振谱数据如下：

HPLC(OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,1.0ml/min,254nm,40℃):t_R(minor)＝3.9min,t_R(major)＝4.3min.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):7.02(dd,J＝7.6,15.2Hz,2H),6.89(t,J＝7.6Hz,1H),3.36-3.40(m,6H),2.67(q,J＝7.6Hz,2H),2.31(s,3H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H),δ＝1.20(d,J＝5.6Hz,3H)ppm。

经推测，产物为(S)-2-乙基-N-(1-甲氧基-2-丙基)-6-甲基苯胺，结构式如下：

实施例3

其它条件与实例2相同，催化剂Ir-I_a改成Ir-I_b，GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析ee值为85％。

实施例4

其它条件与实例2相同，催化剂Ir-I_a改成Ir-I_c，GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析ee值为80％。

实施例5

其它条件与实例2相同，反应压力为80bar，GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析ee值为90％。

实施例6

其它条件与实例2相同，反应压力为60bar，GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析ee值为91％。

实施例7

其它条件与实例2相同，反应温度为100℃，GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析ee值88％。

实施例8

其它条件与实例2相同，底物与催化剂的摩尔比例(S/C＝10⁶),GC分析反应转化率90％，HPLC分析ee值为89％。

实施例9

其它条件与实例2相同，改成配体I_b，GC分析反应转化率15％，HPLC分析ee值为10％。

实施例10

其它条件与实例2相同，改成配体I_c，GC分析反应转化率99％，HPLC分析ee值为94％。

实施例11

将实施例2中的底物改为2-(2,6-二甲基苯基亚氨基)丙酸甲酯，其余同实施例2，反应得产物2-(2,6-二甲基苯基氨基)丙酸甲酯。96％yield.86％ee。

液相和核磁共振谱数据如下：

HPLC(chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,1.0ml/min,254nm,40℃):t_R(minor)＝6.9min,t_R(major)＝7.7min.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝6.97(d,J＝7.6Hz,2H),6.81(t,J＝7.6Hz,1H),4.00(q,J＝7.2Hz,1H),3.68(s,3H),2.31(s,6H)，1.38(d,J＝7.2Hz,3H)。

经推测，产物为2-(2,6-二甲基苯基氨基)丙酸甲酯，结构式如下：