阅读说明：本技术 一种5-苯基戊醇类化合物及其中间体的合成方法 (synthesis method of 5-phenylpentanol compound and intermediate thereof ) 是由 殷亮 钟锋 于 2018-05-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种5-苯基戊醇类化合物及其中间体的合成方法。本发明的合成方法包括下述步骤：在溶剂中,在有机碱的作用下,在Cu(CH<Sub>3</Sub>CN)<Sub>4</Sub>PF<Sub>6</Sub>和(S)-DTBM-SEGPHOS的作用下,将化合物1和化合物2进行如下所示的反应得到化合物3即可。本发明的积极进步效果在于：通过不对称催化前手性底物反应得到手性中间体,经过简单转化后得到5-苯基戊醇类化合物6；关键反应所用催化剂廉价易得,用量低,反应条件温和,所涉及路线简单,产物产率和纯度高；成功实现了高反应性、高区域选择性、高非对映选择性、高对映选择性,后处理简单,适于工业化生产。<Image he="240" wi="700" file="DDA0001680398450000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a synthesis method of a 5-phenylpentanol compound and an intermediate thereof, which comprises the following steps of carrying out the following reaction on a compound 1 and a compound 2 in a solvent under the action of organic base and Cu (CH 3 CN) 4 PF 6 and (S) -DTBM-SEGPHOS to obtain a compound 3)

一种5-苯基戊醇类化合物及其中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及一种5-苯基戊醇类化合物及其中间体的合成方法。

背景技术

神经激肽物质P与体内神经性炎症、疼痛传导、免疫反应调节等生物应答反应相关(Harrison,T.；Williams,B.J.；Swain,C.J.；Ball,R.G.Bioorg.Med.Chem.Lett.1994,4,2545-2550)，相应的物质P的拮抗剂对偏头痛、类风湿性关节炎、炎症性肠病等具有潜在的临床效果(Desai,M.C.；Lefkowitz,S.L.；Thadeio,P.F.；Longo,K.P.；Snider,R.M.J.Med.Chem.1992,35,4911-4913)。(+)-CP-99,994和(+)-L-733,060是强效且选择性好的神经激肽物质P的受体拮抗剂(Liu,R.-H.；Fang,K.；Wang,B.；Xu,M.-H.；Lin,G.-Q.J.Org.Chem.2008,73,3307-3310)，其中(+)-CP-99,994与人类IM-9细胞的NK-1受体体外亲和力达到0.17±0.04nM(Desai,M.C.；Lefkowitz,S.L.；Thadeio,P.F.；Longo,K.P.；Snider,R.M.J.Med.Chem.1992,35,4911-4913)。(+)-CP-99,994和(+)-L-733,060吸引了有机合成工作者的兴趣。这些合成工作中，主要是由手性底物出发，通过底物来控制产物手性，得到的手性底物一般需要通过手性拆分获取，过程较为繁琐，进而合成(+)-CP-99,994和(+)-L-733,060的5-苯基戊醇类化合物6(Mandar,S.B.；Upadhyay,P.K.；Kumar,P.Tetrahedron Lett.2004,45,987–988和Liu,Y.-W.；Mao,Z.-Y.；Ma,R.-J.；Yan,J.-H.；Si,C.-M.；Wei,B.-G.Tetrahedron 2017,73,2100-2108)，5-苯基戊醇类化合物6结构如下所示：

在有机合成中，插烯Mannich型反应可以经过手性诱导，使反应生成立体选择性的产物。传统的插烯反应需要将底物预先制备成双烯烯醇硅醚，反应后会产生当量的硅废料，原子经济性差。

因此，发展不对称直接型插烯Mannich型反应，实现了高反应性、高区域选择性、高非对映选择性、高对映选择性是本领域亟待解决的问题。

发明内容

本发明所要解决的问题是为了克服现有技术的插烯Mannich型反应存在废料多，原子经济性差等缺陷，而提供了一种5-苯基戊醇类化合物及其中间体的合成方法。该方法有以下优点：通过不对称催化前手性底物反应得到手性中间体，经过简单转化后得到5-苯基戊醇类化合物6；所用催化剂廉价易得，催化剂用量低，反应条件温和，所涉及路线简单，产物产率和纯度高；以溴代巴豆酸的吡唑酰胺作为底物，直接与醛亚胺发生插烯Mannich型反应实现了高反应性、高区域选择性、高非对映选择性、高对映选择性，后处理简单，适于工业化生产。

本发明提供了一种化合物3的合成方法，其包括下述步骤：在溶剂中，在有机碱的作用下，在Cu(CH₃CN)₄PF₆和(S)-DTBM-SEGPHOS的作用下，将化合物1和化合物2进行如下所示的反应得到化合物3即可；

在化合物3的合成方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选醚类溶剂，更优选四氢呋喃。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，只要不影响反应进行即可；优选其与化合物1的体积摩尔比为15～25L/mol，例如：19.5L/mol。

在化合物3的合成方法中，所述的有机碱可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选TEA、Cy₂NMe、DIPEA、TMG和Barton’s base中的一种或多种，更优选TEA。所述的有机碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1的摩尔比值为0.02～0.1，例如，0.05。

在化合物3的合成方法中，所述的Cu(CH₃CN)₄PF₆的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1的摩尔比值为0.02～0.1，例如，0.05。

在化合物3的合成方法中，所述的(S)-DTBM-SEGPHOS的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1的摩尔比值为0.02～0.1，例如，0.05。

在化合物3的合成方法中，所述的化合物2的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1的摩尔比值为1.0～3.0，例如，2.0。

在化合物3的合成方法中，所述的反应优选在无水的条件下进行。

在化合物3的合成方法中，所述的反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选0℃～-60℃，例如，-40℃。

在化合物3的合成方法中，优选的化合物3的合成方法包括下列步骤：将Cu(CH₃CN)₄PF₆、(S)-DTBM-SEGPHOS与溶剂混合，然后与化合物1和化合物2混合后，再与所述的有机碱混合，进行所述的反应制得化合物3。优选在无水的条件下将Cu(CH₃CN)₄PF₆、(S)-DTBM-SEGPHOS与溶剂混合，加入化合物1和化合物2，再加入所述的有机碱，进行所述的反应。所述的有机碱的加入温度优选为0℃～-60℃，例如，-40℃。

在化合物3的合成方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物1消失时作为反应终点，所述的反应时间优选24～60小时，例如，48小时。

在化合物3的合成方法中，所述的反应在反应结束后还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，浓缩，柱层析得到化合物3。所述的柱层析的方法和条件可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件。

本发明还提供了一种化合物4的合成方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将按前述方法制得的化合物3与银盐进行如下所示的反应得到化合物4即可；

在化合物4的合成方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选腈类溶剂，更优选乙腈。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，只要不影响反应进行即可；优选其与化合物3的体积摩尔比为8.0～20L/mol，例如：11.49L/mol。

在化合物4的合成方法中，所述的银盐可为本领域进行此类反应的常规银盐，优选AgTFA、AgOTf、AgBF₄或AgSCF₃中的一种或多种；所述的银盐的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物3的摩尔比值为1.0～2.0，例如，1.49。

在化合物4的合成方法中，所述的反应优选在无水的条件下进行。

在化合物4的合成方法中，所述的反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选40℃～60℃，例如，50℃。

在化合物4的合成方法中，优选的化合物4的合成方法包括下列步骤：将化合物3、银盐和溶剂混合，进行所述的反应制得化合物4。优选在无水的条件下将化合物3和银盐混合，加入溶剂，进行所述的反应。

在化合物4的合成方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物3消失时作为反应终点，所述的反应时间优选6～10小时，例如，8小时。

在化合物4的合成方法中，所述的反应在反应结束后还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，冷却，过滤，将滤液浓缩，柱层析得到化合物4。所述的柱层析的方法和条件可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件。

本发明还提供了一种化合物5的合成方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将按前述方法制得的化合物4在还原剂的作用下进行如下所示的反应得到化合物5即可；

在化合物5的合成方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选有机溶剂和水的混合溶剂。所述的有机溶剂优选为醇类溶剂和/或醚类溶剂。所述的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的混合溶剂中有机溶剂与水的体积比优选为2：1～6：1，例如，4：1。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，只要不影响反应进行即可；优选其与化合物4的体积摩尔比为12～20L/mol，例如：16.0L/mol。

在化合物5的合成方法中，所述的还原剂可为本领域进行此类反应的常规还原剂，优选为碱金属的硼氢化物，更优选为硼氢化钠。所述的还原剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物4的摩尔比值为6.0～10.0，例如，8.0。

在化合物5的合成方法中，所述的反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选室温。

优选的化合物5的合成方法包括如下步骤：向化合物4和溶剂的溶液中加入还原剂，在所述的温度下进行所述的反应得到化合物5即可。所述的还原剂的加入温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选-5℃～5℃，例如，0℃。

在化合物5的合成方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物4消失时作为反应终点，所述的反应时间优选1～5小时，例如，3小时。

在化合物5的合成方法中，所述的反应在反应结束后还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，加水淬灭反应，有机溶剂萃取，干燥，浓缩，柱层析得到化合物5。所述的柱层析的方法和条件可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件。

本发明还提供了一种化合物A的合成方法，其包括如下步骤：在无机碱的作用下，将按前述方法制得的化合物5进行如下所示的水解反应得到化合物A；

在化合物A的合成方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选醇类溶剂和/或醚类溶剂。所述的醇类溶剂可为本领域进行此类反应的常规醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，只要不影响反应进行即可；优选其与化合物5的体积摩尔比为10.5～26.3L/mol，例如：21.05L/mol。

在化合物A的合成方法中，所述的无机碱可为本领域进行此类反应的常规无机碱，优选为碱金属的氢氧化物，更优选氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的无机碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，只要不影响反应进行即可；优选其与化合物5的摩尔比值为8.0～15.0，例如，12.6。所述的无机碱优选以无机碱的水溶液的形式参与到反应中。所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度可为本领域此类反应常规的摩尔浓度，优选1mol/L～10mol/L，更优选1mol/L～5mol/L，例如：2mol/L。

在化合物A的合成方法中，所述的水解反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选60℃～100℃，例如，80℃。

在化合物A的合成方法中，所述的水解反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物5消失时作为反应终点，所述的反应时间优选12～20小时。

在化合物A的合成方法中，所述的水解反应在反应结束后还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，降温，加入有机溶剂稀释，干燥，浓缩得到化合物A。

本发明还提供了一种5-苯基戊醇类化合物6的合成方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将按前所方法制得的化合物A与(Boc)₂O进行如下所示的反应得到5-苯基戊醇类化合物6即可；

在5-苯基戊醇类化合物6的合成方法中，所述的有机溶剂可为本领域进行此类反应的常规有机溶剂，优选为卤代烃类溶剂和/或醚类溶剂。所述的卤代烃溶剂优选为氯仿。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的有机溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物A的体积摩尔比为15～25L/mol，例如：21.05L/mol。

在5-苯基戊醇类化合物6的合成方法中，所述的(Boc)₂O的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物A的摩尔比值为1.0～2.0，例如，1.2。所述的(Boc)₂O的滴加温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选-5℃～5℃，例如，0℃。

在5-苯基戊醇类化合物6的合成方法中，所述的反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选室温。

在5-苯基戊醇类化合物6的合成方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物A消失时作为反应终点，所述的反应时间优选10～20小时。

在5-苯基戊醇类化合物6的合成方法中，所述的反应在反应结束后还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，加水淬灭反应，有机溶剂萃取，水洗，干燥，浓缩，柱层析得到5-苯基戊醇类化合物6。所述的柱层析的方法和条件可以采用本领域中该类操作的常规方法和条件。

本发明还提供了一种合成5-苯基戊醇类化合物6的中间体，其结构如下所示：

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用原料化合物2的制备参考文献Kanazawa,A.M.；Denis,J.；Greene,A.E.J.Org.Chem.1984,59,1238-1240，其它试剂和原料均市售可得。

本发明中，如未限定操作温度，均在室温下进行。所述的室温为0℃～35℃，优选20℃～30℃。

本发明中，本发明中，所述的Barton’s Base为2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(CAS：29166-72-1)；所述的TMG为四甲基胍(CAS：80-70-6)。

本发明的积极进步效果在于：

(1)通过不对称催化前手性底物反应得到手性中间体，经过简单转化后得到5-苯基戊醇类化合物6。

(2)关键反应所用催化剂廉价易得，用量低，反应条件温和，所涉及路线简单，产物产率和纯度高。

(3)以溴代巴豆酸的吡唑酰胺作为底物，直接与醛亚胺发生插烯Mannich型反应，成功实现了高反应性、高区域选择性、高非对映选择性、高对映选择性，后处理简单，适于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下述实施例中，未限定具体操作温度的，均是指在室温(0-35℃)条件下进行。

下面实施例中，calcd是指计算值，found是指实际值。

实施例1

化合物1：于干燥的250mL茄型瓶中加入化合物(E)-1-(3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl)but-2-en-1-one(Sibi,M.P.；Itoh,K.J.Am.Chem.Soc.2007,129,8064-8065.)(30mmol,8.65g),加入100mL四氯化碳溶解，再依次加入NBS(36mmol,6.41g)和AIBN(0.9mmol,148mg)，将溶液冻抽三次除去氧气，恢复室温后于氮气保护下加热至90℃回流12h,自然冷却至室温后过滤，滤渣以少量四氯化碳洗涤，滤液浓缩后柱层析(PE:EA＝80:1),即得产物1(白色固体，6.7g,61％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95-7.85(m,2H),7.67(d,J＝15.3Hz,1H),7.53-7.34(m,8H),7.23-7.15(dd,J＝7.6Hz,15.3Hz,1H),4.13(d,J＝7.5Hz,2H)ppm.¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ163.33,153.76,147.71,143.75,131.53,130.94,129.37,128.97,128.91,128.86,127.96,126.33,124.22,110.39,29.47ppm.MS(ESI,M+H⁺):367.05.HRMS(ESI,M+H⁺):m/zcalcd.367.0441,found367.0439.

化合物3：在手套箱里向已烘干的100mL Schlenk瓶中称入Cu(CH₃CN)₄PF₆(55.9mg，0.15mmol)和(S)-DTBM-SEGPHOS(177mg，0.15mmol)，称毕移出手套箱，加入THF(58.5mL)，室温下搅拌15min，加入1(1.10g,3.0mmol)和醛亚胺2(1.23g,6.0mmol)，放入-40℃冷浴中冷却。最后加入TEA溶液(0.1M in THF,1.5mL)，-40℃反应48小时后直接柱层析分离(PE:EA＝10:1)，得产物3(白色固体，1.53g，89％,11/1dr,>99％ee)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94-7.89(m,2H),7.67(d,J＝15.3Hz,1H),7.49-7.40(m,8H),7.36-7.27(m,5H),7.27-7.21(m,1H),6.76(s,1H),5.37(d,J＝8.53Hz,1H),5.18-4.99(m,2H),1.42(s,9H)ppm.¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ163.16,154.95,153.77,147.72,145.01,131.52,130.93,129.38,129.01,128.92,128.84,128.65,128.16,127.94,127.56,126.74,126.37,123.60,110.43,80.48,57.63,56.48,28.31ppm.MS(ESI,M+Na⁺):594.05.HRMS(ESI,M+H⁺):m/zcalcd.572.1543,found 572.1533.

化合物4：在手套箱中向已烘干的100mL封管中称入AgTFA(289mg,1.3mmol)和化合物3(500mg,0.87mmol)，称毕移出手套箱，加入CH₃CN(10mL)，将封管置于50℃油浴加热反应8小时后自然冷却，反应液以硅藻土过滤，滤液浓缩后快速柱层析(PE/EA＝2/1),得化合物4(白色固体，349mg，92％,>20/1dr)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94-7.87(m,2H),7.72-7.63(dd,J＝15.6Hz,1H),7.51-7.15(m,13H),6.72(s,1H),6.55-6.46(dd,J＝15.6Hz,1H),6.14-6.07(b,1H),5.61-5.55(ddd,1H),5.14-5.08(dd,J＝8.6Hz,1H)ppm.¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ162.71,158.83,153.71,147.55,141.86,135.56,131.37,130.85,129.39,129.18,129.13,128.85,127.89,126.80,126.35,123.47,110.40,79.36,59.74ppm.MS(ESI,M+Na⁺):458.10.HRMS(ESI,M+Na⁺):m/z calcd.458.1475,found 458.1483.

化合物5：向25mL茄形瓶中加入化合物4(218mg,0.50mmol)，加入THF/H₂O(6.4mL/1.6mL),于0℃缓慢加入NaBH₄(151mg,4.0mmol),反应体系自然恢复室温，于室温继续反应3小时后加入盐酸(1M,20mL)淬灭,DCM萃取三次，合并有机相后以无水硫酸钠干燥，浓缩后快速柱层析(PE/EA＝1:1-1:2),得化合物5(白色固体，91.5mg，83％,>20/1dr)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46-7.16(m,5H),5.40(s,1H),4.96-4.83(m,2H),3.62-3.44(m,2H),1.75-1.46(m,2H),1.34-1.17(m,2H)ppm.¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ159.11,136.59,128.88,127.06,80.95,61.97,59.67,28.92,27.65ppm.MS(ESI,M+Na⁺):244.00.HRMS(ESI,M+H⁺):m/z calcd.222.1125,found 222.1126.

化合物6：向25mL茄形瓶中加入化合物5(85mg,0.38mmol)，加入CH₃OH(8mL),再加入KOH溶液(2.4mL,2M),80℃油浴反应16小时后自然冷却至室温，向反应液中加入DCM(20mL)稀释，无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩后加入CHCl₃溶解，于0℃下滴加(Boc)₂O(100mg,0.46mmol),自然恢复室温后继续反应12小时，反应液加水淬灭，DCM萃取三次，有机相分别以饱和NaHCO₃溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩有机相，快速柱层析(PE/EA＝1/1),得化合物6(白色固体，82mg，73％,>20/1dr)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38-7.30(m,5H),5.66-5.51(b,1H),4.72-4.58(b,1H),3.97-3.82(b,1H),3.69-3.48(m,2H),3.24-2.60(b,2H),1.76-1.53(m,4H),1.43(s,9H)ppm.¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ155.73,138.48,128.40,127.79,127.55,79.75,74.05,62.51,59.26,30.90,29.22,28.36ppm.MS(ESI,M+Na⁺):318.10.HRMS(ESI,M+H⁺):m/z calcd.296.1856,found 296.1857.