1,3,4,5-四取代吡唑衍生物及其制备方法
阅读说明：本技术 1,3,4,5-四取代吡唑衍生物及其制备方法 (1,3,4, 5-tetra-substituted pyrazole derivative and preparation method thereof ) 是由 王利民 王�琦 姚峰 杨阳 唐智聪 杨彭 钟懿 巩宇 田禾 韩建伟 于 2021-09-27 设计创作，主要内容包括：本发明涉及1,3,4,5-四取代的吡唑衍生物。所述吡唑衍生物为式I所示化合物。本发明提供的吡唑衍生物具有AIE效应,且溶液荧光最大发射光谱会随不良溶剂的增加发生“红移”。式I中,R-(1),R-(2)和R-(4)分别独立选自苯基或取代苯基中一种；R-(3)为多环芳基。(The present invention relates to 1,3,4, 5-tetrasubstituted pyrazole derivatives. The pyrazole derivative is a compound shown in a formula I. The pyrazole derivative provided by the invention has an AIE effect, and the maximum fluorescence emission spectrum of a solution can generate red shift along with the increase of poor solvents. In the formula I, R 1 ，R 2 And R 4 Each is independently selected from one of phenyl or substituted phenyl; r 3 Is a polycyclic aromatic group.)
技术领域
本发明涉及一种吡唑(pyrazole)衍生物及其制备方法；具体地说，涉及一种1,3,4,5-四取代吡唑衍生物及其制备方法。
背景技术
吡唑及其衍生物是一类非常重要的五元杂环类化合物，其在生物系统(抗炎、解热、抗微生物、抗病毒、抗抑郁和农药等)及光学传感器(化妆品着色剂、荧光增白剂、紫外线稳定剂和光致电子转移系统)广泛应用。
Muller小组等人报道了通过Sonogashira偶联，环加成缩合、溴化以及Suzuki偶联一锅法合成一系列的1,3,4,5-四取代的吡唑衍生物(Org.Lett.，Vol.13，No.8，2082-2085，2011)；Peruncheralathan课题组公开了1,3,4,5-四取代的吡唑衍生物的合成，并且探究了其聚集诱导发射(Aggregation Induced Emission(AIE))效应对发光性能的影响(Chem.Commun.，2015，51，17148-17151)。
迄今，已见报道的1,3,4,5-四取代的吡唑衍生物均为由不同单环(芳环基或芳杂环基，或取代的芳环基或芳杂环基)取代吡唑而得到。而含多芳环基(特别是4位上含多芳环基)的1,3,4,5-四取代的吡唑衍生物未见报道。
发明内容
本发明的发明人设计并合成了一类而含多芳环基的1,3,4,5-四取代的吡唑衍生物，该类吡唑衍生物具有AIE效应，且其中一些化合物的溶液荧光最大发射光谱会随不良溶剂的增加发生“红移”。这可拓展该类化合物的应用领域(如检测不良溶剂的含量等)。
本发明一个目的在于，公开一种结构新颖的1,3,4,5-四取代的吡唑衍生物。
本发明所述的1,3,4,5-四取代的吡唑衍生物为式I所示化合物：
式I中，R1，R2和R4分别独立选自苯基或取代苯基中一种；R3为多环芳基或由多环芳基取代的乙炔基；
其中，所述取代苯基的取代基选自下列基团中一种或两种以上(含两种)：
C1～C3的烷基，C1～C3的烷氧基，或卤素(F、Cl、Br或I)。
本发明另一个目的在于提供一种制备上述1,3,4,5-四取代的吡唑衍生物(式I所示化合物)的方法。
所述方法包括如下步骤：
(1)以式II所示化合物为起始原料，由式II所示化合物与肼基甲酸甲酯(NH2NHCOOCH3)反应，制备式III所示化合物的步骤；
(2)由式III所示化合物与二芳基碘盐(式IV所示化合物)反应，制备式V所示化合物的步骤；
(3)将式V所示化合物进行4位卤化，得到式VI所示化合物的步骤；和，
(4)由式VI所示化合物与R3-B(OH)2或反应，得到目标物(式I所示化合物)的步骤；
其中，X为Cl、Br或I，Y为Br或三氟甲基磺酸根(TfO)，式II所示化合为已知化合物、其合成参见(Org.Biomol.Chem.，2019，17，4225-4229)。
附图说明
图1.为式Ia所示化合物的四氢呋喃溶液的紫外吸收光谱；
图2.为式Ia所示化合物在由四氢呋喃和不同水含量组成的混合液中的荧光发射光谱；
图3.为式Ib所示化合物的四氢呋喃溶液的紫外吸收光谱；
图4.为式Ib所示化合物在由四氢呋喃和不同水含量组成的混合液中的荧光发射光谱。
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中，R1，R2和R4均为苯基。
在本发明另一个优选的技术方案中，R3为芘环基其中曲线标记处为取代位。
在本发明又一个优选的技术方案中，制备式I所示化合物的方法，包括如下步骤：
(1)在有催化剂存在条件下，由式II所示化合物与肼基甲酸甲酯(NH2NHCOOCH3)在反应溶剂中于60℃～120℃反应6小时～12小时，冷却至室温，除去反应溶剂及纯化后得到式III所示化合物；
其中，所述的催化剂为三氟甲基磺酸稀土盐(如三氟甲磺酸镱等)。
(2)将式III所示化合物与二芳基碘盐(式IV所示化合物)置于由氨水和二氯乙烷组成的混合物中于室温(15℃～35℃，下同)条件下搅拌6小时～12小时，用二氯甲烷萃取所得反应混合物，所得有机相用无水硫酸钠干燥，滤液经浓缩及纯化后即为式V所示化合物；
(3)将式V所示化合物、卤化试剂(如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)等)和卤代烃(反应介质，如氯代甲烷等)置于反应器中，在20℃～80℃条件下搅拌6小时～12小时，所得粗产物经纯化后即为式VI所示化合物；和，
(4)将式VI所示化合物，R3-B(OH)2和Pd(PPh3)4置于由Na2CO3水溶液、乙醇和甲苯组成的混合物中，在有惰性气体(如氩气等)存在条件下，于100℃～120℃状态搅拌12小时～24小时，用二氯甲烷萃取所得反应混合物，所得有机相用无水硫酸钠干燥，滤液经浓缩及纯化后即为目标物；或，
将式VI所示化合物，碘化铜和Pd(PPh3)2Cl2置于由2-氨基乙醇水溶液和四氢呋喃(THF)中的混合物中，在有惰性气体(如氩气等)存在条件下，于60℃～80℃状态搅拌至少12小时，用二氯甲烷萃取所得反应混合物，所得有机相用无水硫酸钠干燥，滤液经浓缩及纯化后即为目标物。
下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所举之例不限制本发明的保护范围。
实施例1
(1)式IIIa所示化合物的制备：
(1)在有三氟甲磺酸镱存在条件下，由式IIa所示化合物与肼基甲酸甲酯(NH2NHCOOCH3)在乙腈(反应溶剂)中于60℃～120℃反应6小时～12小时，冷却至室温，除去反应溶剂，硅胶柱柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/20(v/v))得到白色固体(式IIIa所示化合物)，产率为93％；
其中，式IIa所示化合物与NH2NHCOOCH3的摩尔比为1：(1.5～5.0)。
(2)式Va所示化合物的制备：
将式IIIa所示化合物与式IVa所示化合物置于由氨水和二氯乙烷组成的混合物中于室温条件下搅拌6小时～12小时，用二氯甲烷萃取所得反应混合物，所得有机相用无水硫酸钠干燥，滤液经浓缩及硅胶柱柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/4(v/v))得到固体即为式Va所示化合物，产率为82％；
其中，式IIIa所示化合物与式IVa所示化合物的摩尔比为1：(1.5～2.0)。
(3)式VIa所示化合物的制备：
将式Va所示化合物，NBS(溴化试剂)和二氯甲烷置于反应器中，于20℃～80℃条件下搅拌6小时～12小时，除去溶剂，残余物硅胶柱柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/4(v/v))得到固体即为式VIa所示化合物；
(4)式Ia所示化合物的制备：
将式VIa所示化合物(1.2g，3.2mmol，1.0当量)，式A所示化合物(2.36g，9.60mmol，3.0当量)，Pd(PPh3)4(370mg，0.32mmol)，和由Na2CO3水溶液(2.0M，8mL)、乙醇(16mL)和甲苯(32mL)组成的混合物置于反应器中，在有氩气存在及110℃条件下搅拌24小时，用二氯甲烷萃取所得反应液，萃取所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经浓缩和硅胶柱柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/4(v/v))得到黄色固体(式Ia所示化合物)，M.p.103℃-105℃，产率为45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34-8.15(m，5H)，8.09-7.91(m，4H)，7.48-7.35(m，5H)，7.34-7.27(m，2H)，7.14-6.97(m，8H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ149.8，142.8，132.9，130.8，130.4，129.9，129.8，129.7，129.6，129.1，128.4，128.3，128.2，127.8，127.7，127.6，127.5，127.4，126.8，126.5，125.5，125.3，125.1，124.9，124.0，123.8，118.6；
IR(ATR)(3319，1735，1596，1493，1446，1364，1241，1173，1068，966，845，696)cm-1；
HRMS(EI-TOF)calcd for(理论值)C37H24N2[M]+m/z＝496.1939；found(实验值)496.1942。
实施例2
式Ib所示化合物的制备：
将式VIa所示化合物(1.2g，3.2mmol，1.0当量)，式B所示化合物(681.8mg，4.48mmol，1.4当量)，碘化铜(53.3mg，0.28mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(98.3mg，0.14mmol)，和由2-氨基乙醇水溶液(16mL)和THF(32mL)组成的混合物置于反应器中，在有氩气存在及80℃条件下搅拌24小时，用二氯甲烷萃取所得反应液，萃取所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经浓缩和硅胶柱柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/4(v/v))得到黄色固体(式Ib所示化合物)，M.p.161℃-163℃，产率为26％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26-8.19(m，2H)，8.03(s，1H)，7.94(dd，J＝8.8，5.3Hz，3H)，7.62-7.53(m，4H)，7.51-7.37(m，12H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ151.0，146.1，139.1，132.6，132.3，132.0，130.4，129.5，129.3，129.2，128.8，128.7，128.6，128.5，128.4，128.3，127.8，127.7，127.6，127.0，126.9，126.7，125.4，119.9，101.2，93.5，82.8；
IR(ATR)(2919，2851，1592，1493，1189，1078，816，712)cm-1；
HRMS(EI-TOF)calcd for C33H22N2[M]+m/z＝446.1783；found 446.1787。
实施例3
配制浓度为100μmol/L的式Ia所示化合物(简记为“化合物Ia”)的储备溶液，
具体操作步骤如下：称取1.24mg化合物Ia于25mL的容量瓶中，加入25mL的THF稀释至刻度，即得到100μmol/L的化合物Ia的储备溶液，置于4℃的冰箱中储存，留取实验备用。
取1mL的100μmol/L的化合物Ia的储备溶液于10mL的样品瓶中，加入9mL的纯THF得到10μmol/L的化合物Ia的溶液，其水含量为0％；
取1mL的100μmol/L的化合物Ia的储备溶液于10mL的样品瓶中，加入8mL的纯THF和1mL的纯水，得到10μmol/L的化合物Ia的溶液，其水含量为10％；
取1mL的100μmol/L的化合物Ia的储备溶液于10mL的样品瓶中，加入7mL的纯THF和2mL的纯水，得到10μmol/L的化合物Ia的溶液，其水含量为20％；
取1mL的100μmol/L的化合物Ia的储备溶液于10mL的样品瓶中，加入6mL的纯THF和3mL的纯水，得到10μmol/L的化合物Ia的溶液，其水含量为30％；
取1mL的100μmol/L的化合物Ia的储备溶液于10mL的样品瓶中，加入5mL的纯THF和4mL的纯水，得到10μmol/L的化合物Ia的溶液，其水含量为40％；
取1mL的100μmol/L的化合物Ia的储备溶液于10mL的样品瓶中，加入4mL的纯THF和5mL的纯水，得到10μmol/L的化合物Ia的溶液，其水含量为50％；
取1mL的100μmol/L的化合物Ia的储备溶液于10mL的样品瓶中，加入3mL的纯THF和6mL的纯水，得到10μmol/L的化合物Ia的溶液，其水含量为60％；
取1mL的100μmol/L的化合物Ia的储备溶液于10mL的样品瓶中，加入2mL的纯THF和7的纯水，得到10ol/L的化合物Ia的溶液，其水含量为70％。
取1mL的100μmol/L的化合物Ia的储备溶液于10mL的样品瓶中，加入1mL的纯THF和8mL的纯水，得到10μmol/L的化合物Ia的溶液，其水含量为80％；
取1mL的100μmol/L的化合物Ia的储备溶液于10mL的样品瓶中，加入9mL的纯水，得到10μmol/L的化合物Ia的溶液，其水含量为90％。
取2mL上述浓度为10μmol/L，水含量为0％的化合物Ia溶液于一个石英比色皿中，使用紫外可见分光光度计检测化合物Ia的溶液紫外吸收强度，记录的结果如图1所示。结果表明，化合物Ia在波长240nm和350nm附近均有不同强度的紫外吸收，其中在波长240nm附近的紫外吸收最强，波长350nm附近的紫外吸收相对较弱。
通过测定化合物Ia溶液的荧光激发波谱，确定波长348nm为最佳激发波长，在该波长下测定化合物Ia的溶液荧光强度，记录的结果如图2所示。
由图2可知，化合物Ia在380nm附近有一个很强的荧光发射峰。并且随着溶液中水含量的增加，荧光强度逐渐增强时。当水含量增加到70％时，荧光强度达到最大，这说明化合物具有AIE行为，然而再将水含量提高到80％～90％时发现，荧光强度大幅降低，这可能由于随着溶液中水含量的增加，溶液中分子开始聚集形成沉淀，导致荧光淬灭，并且伴随着溶液由均相变为乳浊液，导致溶液的发射光谱发生“红移”。
实施例4
将式Ib所示化合物(简记为“化合物Ib”)按实施例3的测试方法测试化合物Ib的紫外吸收光谱和荧光发射光谱(激发波长320nm)，结果分别见图3和图4。
由图4可知，化合物Ib在380nm附近有一个很强的荧光发射峰。并且随着溶液中水含量的增加，荧光强度逐渐增强时。当水含量增加到40％时，荧光强度达到最大，然而再将水含量提高到80％～90％时发现，荧光强度大幅降低，这可能由于随着溶液中水含量的增加，溶液中分子开始聚集形成沉淀，导致荧光淬灭。然而与化合物Ia不同的是，随着水含量的增加，化合物Ib荧光发射光谱仅有强弱的变化，未见“红移”现象。
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