阅读说明：本技术 一种塞来昔布的制备方法 (A kind of preparation method of celecoxib ) 是由 梁松军 苗华明 梁晓艳 王宁宁 李明叶 毕可兴 张启超 刘东华 于 2019-08-29 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种塞来昔布的制备方法,属于原料药制备方法的技术领域。本发明所述塞来昔布的制备方法,首先式II所述4-肼基苯磺酰胺与乙醛反应,得含有式III化合物的反应液；然后向第一步所得反应液中,加入式IV所述对甲基苯甲酰氯,得含有式V的反应液；向第二步所得反应液中,加入盐酸乙醇,得化合物VI,再与1,1,1-三氟丙酮合环生成塞来昔布。环方式的改变从根本上避免了区域异构体杂质的生成,该制备方法将上保护、缩合、脱保护使用一锅法反应,反应条件温和,后处理操作简便,总收率可达到90%以上,更适合大规模工业化生产。(The present invention relates to a kind of preparation methods of celecoxib, belong to the technical field of raw material medicament preparation.The preparation method of celecoxib of the present invention, first 4- Hydrazinobenzenesulfonamide described in Formula II are reacted with acetaldehyde, obtain the reaction solution containing formula III compound；Then it into reaction solution obtained by the first step, is added described in formula IV to methyl benzoyl chloride, obtains the reaction solution containing Formula V；Into reaction solution obtained by second step, acidic alcohol is added, obtains compound VI, then generate celecoxib with 1,1,1-trifluoroacetone cyclization.The change of ring mode fundamentally avoids the generation of region isomer impurity; upper protection, condensation, deprotection are used one pot reaction by the preparation method, and reaction condition is mild, and post-processing operation is easy; total recovery can reach 90% or more, be more suitable for large-scale industrial production.)

一种塞来昔布的制备方法

技术领域

本发明涉及一种塞来昔布的制备方法，属于原料药制备方法的技术领域。

背景技术

塞来昔布（商品名：西乐葆，化学名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺）是一种新型非甾体抗炎药，其化学结构如下式I：

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塞来昔布是有美国希尔（searle）公司研制的一种新型非甾体抗炎药、II型环氧脂酶（COX-2）抑制剂。可用于治疗各类急、慢性关节炎和类风湿性关节炎等炎性疾病。由于应用广泛、需求量大，目前已经提出了多种塞来昔布的合成方法，但大都存在收率较低，杂质含量大，不适合大工业化生产的缺陷，文献报道主要有以下几种制备方法：

方法一，专利WO03024958报道，将甲苯与乙氧基三氟丁烯酮在氯化锌条件下混合制备两端取代的α,β-烯酮，进一步与溴反应，碱性条件下消除得到α,β-炔酮，最后与对磺酰胺基苯肼合环制得塞来昔布。文献提到此路线及易产生异构体杂质B，主产物与异构体杂质比例可达到90%:10%，需要多次精制，且用到液溴等试剂，会造成较大的污染，不适合工业化生产。其路线如下所示：

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方法二，Oh等[Tetrahedron Lett., 2006, 47, 7943]报道，首先以对磺酰胺基苯肼与三氟乙酸酐反应，制得的三氟乙酰苯肼与苯磺酰氯缩合，得到苯磺酸酯衍生物。进一步与对甲基苯乙烯衍生物合环得到塞来昔布，该路线也很容易产生异构体杂质B，并且该路线步骤较长，操作繁琐，总收率低，仅有52%，而且用到的保护基很容易引入基因毒性杂质苯磺酸脂肪酯，不适合工业化生产，其路线如下所示：

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方法三，Gaulier等[Tetrahedron Lett., 2011, 52, 6000]报道，以对碘苯磺酰氯和二苯甲胺制备苄基保护的磺酰胺，依次与三氟甲基吡唑和对溴甲苯缩合，最后用浓硫酸脱保护得到塞来昔布。此路线原料难以购买且价格昂贵，成本较高，总收率低，仅有33%，不适合工业化生产。其路线如下所示：

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方法四，由原研公司在专利US5466823中公开，也是目前工业上主要的制备方法，由对甲基苯乙酮与三氟乙酸酯经Claisen缩合得到β-二酮中间体，然后与对肼基苯磺酰胺盐酸盐环合制得塞来昔布，该文献报道总收率仅有35%-45%。 [崔志艳，塞来昔布合成方法与杂质研究，硕士学位论文，河北科技大学，2013。]经过优化，收率可达到80.8%。其路线如下所示：

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其中关键工艺：脱水环合过程影响着最终得到的塞来昔布的区域异构体杂质（杂质B，见下式）的含量。该路线也易产生异构体杂质B，并且放大效应明显，随工业化批量的放大，含量越来越高，实验室百克规模可达到0.2%左右，中试十几公斤规模可达到1%左右，工业化百公斤规模可达3%以上，而美国药典规定的限度为不高于0.10%，因此产品需要多次精制才能符合药典要求，导致产品收率低下，生产率也不高。

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发明内容

发明目的：为解决上述技术问题，提供一种适合工业化生产塞来昔布的方法。

本发明的技术方案是：一种塞来昔布的制备方法，包括以下步骤：

第一步 式II所述4-肼基苯磺酰胺与乙醛反应，得含有式III化合物的反应液；反应溶剂选自甲苯、2-甲基四氢呋喃、***中的一种。

优选的，本步骤反应温度为 0~70℃，优选 20~30℃，反应时间为 2~10 小时。

优选的，本步骤中，式II所述4-肼基苯磺酰胺与乙醛的投料摩尔比为 1:1~1.2。

第二步 向第一步所得反应液中，加入式IV所述对甲基苯甲酰氯，得含有式V的反应液，本步骤反应温度为 -10~40℃。

优选的，本步骤反应温度为 10~20℃，反应时间为 2~4 小时。

优选的，式II所述4-肼基苯磺酰胺与对甲基苯甲酰氯的投料摩尔比为1:1~2。

第三步 向第二步所得反应液中，加入盐酸乙醇，得化合物 VI，本步骤反应温度为-10~80℃。

优选的，式II所述4-肼基苯磺酰胺与盐酸乙醇的投料摩尔比为 1:2~5。

优选的，本步骤反应温度为 0~5℃，反应时间为 1~6 小时。

第四步 式VI所述化合物与 1,1,1-三氟丙酮合环生成塞来昔布，本步骤反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种的混合物，反应温度为 0~80℃。

优选的，本步骤中， 4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐和 1,1,1-三氟丙酮的投料摩尔比为 1:(0.95~1.2)。

优选的，本步骤反应温度为20~30℃，反应时间为 2~10 小时。

本发明反应式如下：

有益效果：本发明提供了一种塞来昔布的制备方法，相比现有技术具有以下优点：

合环方式的改变从根本上避免了区域异构体杂质的生成，该制备方法将上保护、缩合、脱保护使用一锅法反应，反应条件温和，后处理操作简便，总收率可达到90%以上，更适合大规模工业化生产。

具体实施方式

以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实施实例用于进一步解释本发明，但不限制本发明的范围。

实施例 1

（1）制备4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐（VI）

向 5 L 反应瓶中加入 200 g（1.07 mol）4-肼基苯磺酰胺，2 L 甲苯，滴加 47.1 g（1.07 mol）乙醛，20℃反应 4 h。降温至 0℃，滴加 165 g（1.07 mol）对甲基苯甲酰氯，20℃反应 3 h。降温至 0℃，加入 390 g（3.21 mol）30%盐酸乙醇，0℃反应 2 h，反应完毕，55℃减压浓缩除溶剂。用 1.6 L 甲基叔丁基醚打浆 2 h，过滤，干燥得 350 g 4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，收率 95.9%，HPLC 纯度 98.44%。

（2）制备塞来昔布（I）

向 5 L 反应瓶中加入 100 g（0.89 mol）1,1,1-三氟丙酮，1.3 L 80%乙醇水溶液，加入 320 g（0.94 mol）4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，20℃反应 4 h。反应完毕，加入 940 g 10%碳酸钠水溶液，搅拌 0.5 h，过滤，干燥，得 350 g 塞来昔布，收率98.0%，HPLC 纯度 99.74%。总收率为 94.0%。

实施例 2

（1）制备4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐（VI）

向 5 L 反应瓶中加入 200 g（1.07 mol）4-肼基苯磺酰胺，2 L 甲苯，滴加 49.3 g（1.12 mol）乙醛，70℃反应 2 h。降温至 0℃，滴加 173 g（1.12 mol）对甲基苯甲酰氯， 30℃反应 2.5 h。降温至 0℃，加入 520 g（4.28 mol）30%盐酸乙醇， 0℃反应 3h，反应完毕，55℃减压浓缩除溶剂。用 1.6 L 甲基叔丁基醚打浆 2 h，过滤，干燥，得 351 g 4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，收率 96.1%，HPLC 纯度 99.08%。

（2）制备塞来昔布（I）

向 5 L 反应瓶中加入 105 g（0.94 mol）1,1,1-三氟丙酮，1.3 L 异丙醇，加入 320 g（0.94 mol）4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐， 0℃反应 8 h。反应完毕，加入940 g 10%碳酸钠水溶液，搅拌 0.5 h，过滤，干燥，得 351 g 塞来昔布，收率 98.3%，HPLC纯度 99.93%。总收率为 94.5%。

实施例 3

（1）制备4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐（VI）

向 5 L 反应瓶中加入 200 g（1.07 mol）4-肼基苯磺酰胺，2 L 2-甲基四氢呋喃，滴加56.4 g（1.28 mol）乙醛， 50℃反应 2.5 h。降温至 0℃，滴加 331 g（2.14 mol）对甲基苯甲酰氯，40℃反应 2 h。降温至 20℃,加入 650 g（5.35 mol）30%盐酸乙醇，30℃反应 1.5h，反应完毕，55℃减压浓缩除溶剂。用 1.6 L 甲基叔丁基醚打浆 2 h，过滤，干燥，得 342g 4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，收率 93.7%，HPLC 纯度 97.09%。

（2）制备塞来昔布（I）

向 5 L 反应瓶中加入 114 g（1.02 mol）1,1,1-三氟丙酮，1.2 L甲醇，加入 290 g（0.85 mol）4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，30℃反应 3.5 h。反应完毕，加入 860 g 10%碳酸钠水溶液，搅拌 0.5 h，过滤，干燥，得 315 g 塞来昔布，收率 97.4%，HPLC 纯度 99.31%。总收率为 91.3%。

实施例 4

（1）制备4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐（VI）

向 5 L 反应瓶中加入 200 g（1.07 mol）4-肼基苯磺酰胺，2 L 甲苯，滴加 49.3 g（1.12 mol）乙醛， 0℃反应 10h。滴加 182 g（1.18 mol）对甲基苯甲酰氯， -10℃反应 4h。保持 -10℃，加入 390 g（3.21 mol）30%盐酸乙醇，-10℃反应 6h，反应完毕，55℃减压浓缩除溶剂。用 1.6 L 甲基叔丁基醚打浆 2 h，过滤，干燥，得 350 g 4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，收率 95.9%，HPLC 纯度 98.67%。

（2）制备塞来昔布（I）

向 5 L 反应瓶中加入 105 g（0.94 mol）1,1,1-三氟丙酮，1.3 L 乙醇，加入 320 g（0.94 mol）4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，30℃反应 4 h。反应完毕，加入940 g 10%碳酸钠水溶液，搅拌 0.5 h，过滤，干燥，得 351 g 塞来昔布，收率 98.3%，HPLC纯度 99.82%。总收率为 94.3%。

实施例 5

（1）制备4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐（VI）

向 5 L 反应瓶中加入 200 g（1.07 mol）4-肼基苯磺酰胺，2 L 甲苯，滴加 49.3 g（1.12 mol）乙醛， 30℃反应 3 h。降温至 0℃，滴加 173 g（1.12 mol）对甲基苯甲酰氯，20℃反应 2.5 h。降温至 0℃，加入 390 g（3.21 mol）30%盐酸乙醇， 5℃反应 2 h，反应完毕，55℃减压浓缩除溶剂。用 1.6 L 甲基叔丁基醚打浆 2 h，过滤，干燥，得 354 g 4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，收率 96.9%，HPLC 纯度 99.16%。

（2）制备塞来昔布（I）

向 5 L 反应瓶中加入 109 g（0.97 mol）1,1,1-三氟丙酮，1.3 L 80%乙醇水溶液，加入 330 g（0.97 mol）4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐， 25℃反应 4 h。反应完毕，加入 980 g 10%碳酸钠水溶液，搅拌 0.5 h，过滤，干燥，得 363 g 塞来昔布，收率98.6%，HPLC 纯度 99.94%。总收率为 95.1%。

实施例 6

（1）制备4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐（VI）

向 5 L 反应瓶中加入 200 g（1.07 mol）4-肼基苯磺酰胺，2 L 甲苯，滴加 49.3 g（1.12 mol）乙醛，40℃反应 3 h。降温至 0℃，滴加 215 g（1.39 mol）对甲基苯甲酰氯，30℃反应 2 h。加入 520 g（4.28 mol）30%盐酸乙醇，70℃反应1 h，反应完毕，55℃减压浓缩除溶剂。用 1.6 L 甲基叔丁基醚打浆 2 h，过滤，干燥，得 347 g 4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，收率 95.0%，HPLC 纯度 97.50%。

（2）制备塞来昔布（I）

向 5 L 反应瓶中加入 112 g（1.00 mol）1,1,1-三氟丙酮，1.2 L 80%乙醇水溶液，加入 310 g（0.91 mol）4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，40℃反应 4 h。反应完毕，加入 910 g 10%碳酸钠水溶液，搅拌 0.5 h，过滤，干燥，得 339 g 塞来昔布，收率98.0%，HPLC 纯度 99.54%。总收率为 93.1%。

实施例 7

（1）制备4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐（VI）

向 5 L 反应瓶中加入 200 g（1.07 mol）4-肼基苯磺酰胺，2 L 甲苯，滴加 49.3 g（1.12 mol）乙醛， 70℃反应 2 h。降温至 0℃，滴加 173 g（1.12 mol）对甲基苯甲酰氯，40℃反应 2h。加入 390 g（3.21 mol）30%盐酸乙醇， 80℃反应 1 h，反应完毕，55℃减压浓缩除溶剂。用 1.6 L 甲基叔丁基醚打浆 2 h，过滤，干燥，得 350 g 4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，收率 95.9%，HPLC 纯度 96.93%。

（2）制备塞来昔布（I）

向 5 L 反应瓶中加入 105 g（0.94 mol）1,1,1-三氟丙酮，1.3 L 80%乙醇水溶液，加入 320 g（0.94 mol）4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐， 80℃反应 2 h。反应完毕，加入 940 g 10%碳酸钠水溶液，搅拌 0.5 h，过滤，干燥，得 348 g 塞来昔布，收率97.5%，HPLC 纯度 99.23%。总收率为 93.5%。

实施例 8

（1）制备4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐（VI）

向 5 L 反应瓶中加入 200 g（1.07 mol）4-肼基苯磺酰胺，2 L 甲苯，滴加 49.3 g（1.12 mol）乙醛，20℃反应 3 h。降温至 0℃，滴加 173 g（1.12 mol）对甲基苯甲酰氯， 0℃反应 4 h。加入 390 g（3.21 mol）30%盐酸乙醇，0℃反应 2 h，反应完毕，55℃减压浓缩除溶剂。用 1.6 L 甲基叔丁基醚打浆 2 h，过滤，干燥，得 351 g 4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，收率 96.1%，HPLC 纯度 98.82%。

（2）制备塞来昔布（I）

向 5 L 反应瓶中加入 105 g（0.94 mol）1,1,1-三氟丙酮，1.3 L 80%乙醇水溶液，加入 320 g（0.94 mol）4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐， 50℃反应 3.5 h。反应完毕，加入 940 g 10%碳酸钠水溶液，搅拌 0.5 h，过滤，干燥，得 350 g 塞来昔布，收率98.0%，HPLC 纯度 99.84%。总收率为 94.2%。

实施例 9

（1）制备4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐（VI）

向 5 L 反应瓶中加入 200 g（1.07 mol）4-肼基苯磺酰胺，2 L 甲苯，降温至 0℃，滴加 49.3 g（1.12 mol）乙醛，0℃反应 10 h。滴加 173 g（1.12 mol）对甲基苯甲酰氯， 10℃反应 2.5 h。降温至 0℃，加入 390 g（3.21 mol）30%盐酸乙醇，0℃反应 2 h，反应完毕，55℃减压浓缩除溶剂。用 1.6 L 甲基叔丁基醚打浆 2 h，过滤，干燥，得 351 g 4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，收率 96.1%，HPLC 纯度 99.11%。

（2）制备塞来昔布（I）

向 5 L 反应瓶中加入 109 g（0.97 mol）1,1,1-三氟丙酮，1.3 L 80%乙醇水溶液，加入 330 g（0.97 mol）4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐， 10℃反应 10 h。反应完毕，加入 980 g 10%碳酸钠水溶液，搅拌 0.5 h，过滤，干燥，得 362 g 塞来昔布，收率98.3%，HPLC 纯度 99.89%。总收率为 94.5%。

实施例 10

（1）制备4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐（VI）

向 5 L 反应瓶中加入 200 g（1.07 mol）4-肼基苯磺酰胺，2 L 甲苯，滴加 49.3 g（1.12 mol）乙醛，50℃反应 2.5 h。降温至 0℃，滴加 173 g（1.12 mol）对甲基苯甲酰氯，20℃反应 2.5 h。降温至 0℃，加入 260 g（2.14 mol）30%盐酸乙醇，5℃反应 3 h，反应完毕，55℃减压浓缩除溶剂。用 1.6 L 甲基叔丁基醚打浆 2 h，过滤，干燥，得 351 g 4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，收率 96.1%，HPLC 纯度 98.13%。

（2）制备塞来昔布（I）

向 5 L 反应瓶中加入 105 g（0.94 mol）1,1,1-三氟丙酮，1.3 L 80%异丙醇水溶液，加入 320 g（0.94 mol）4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，30℃反应 6 h。反应完毕，加入 940 g 10%碳酸钠水溶液，搅拌 0.5 h，过滤，干燥，得 349 g 塞来昔布，收率97.7%，HPLC 纯度 99.79%。总收率为 93.9%。

实施例 11

（1）制备4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐（VI）

向 5 L 反应瓶中加入 200 g（107 mol）4-肼基苯磺酰胺，2 L ***，滴加 49.3 g（1.12 mol）乙醛，30℃反应 3 h。降温至 0℃，滴加 173 g（1.12 mol）对甲基苯甲酰氯，20℃反应 2.5 h。降温至 0℃，加入 390 g（3.21 mol）30%盐酸乙醇，0℃反应 2 h，反应完毕，35℃减压浓缩除溶剂。用 1.6 L 甲基叔丁基醚打浆 2 h，过滤，干燥，得 348 g 4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，收率 95.3%，HPLC 纯度 99.20%。

（2）制备塞来昔布（I）

向 5 L 反应瓶中加入 102 g（0.91 mol）1,1,1-三氟丙酮，1.2 L 乙醇，加入 310 g（0.91 mol）4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，30℃反应 8 h。反应完毕，加入910 g 10%碳酸钠水溶液，搅拌 0.5 h，过滤，干燥，得 338 g 塞来昔布，收率 97.7%，HPLC纯度 99.91%。总收率为 93.1%。

实施例 12

（1）制备4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐（VI）

向 5 L 反应瓶中加入 200 g（1.07 mol）4-肼基苯磺酰胺，2 L 甲苯，滴加 52.0 g（1.18 mol）乙醛，30℃反应 3 h。降温至 0℃，滴加 173 g（1.12 mol）对甲基苯甲酰氯，20℃反应 2.5 h。加入 390 g（3.21 mol）30%盐酸乙醇， 40℃反应 1.5 h，反应完毕，55℃减压浓缩除溶剂。用 1.6 L 甲基叔丁基醚打浆 2 h，过滤，干燥，得 352 g 4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，收率 96.4%，HPLC 纯度 98.88%。

（2）制备塞来昔布（I）

向 5 L 反应瓶中加入 109 g（0.97 mol）1,1,1-三氟丙酮，1.3 L 80%甲醇水溶液，加入 330 g（0.97 mol）4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，30℃反应 3 h。反应完毕，加入 980 g 10%碳酸钠水溶液，搅拌 0.5 h，过滤，干燥，得 359 g 塞来昔布，收率97.5%，HPLC 纯度 99.74%。总收率为 94.0%。

实施例 13

（1）制备4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐（VI）

向 100 L 反应釜中加入 40 L 甲苯，4 kg（21.4 mol）4-肼基苯磺酰胺，滴加 0.99 kg（22.5 mol）乙醛，25℃反应 3 h。降温至 0℃，滴加 3.48 kg（22.5 mol）对甲基苯甲酰氯，15℃反应 2.5 h。降温至 0℃，加入 7.8 kg（64.2 mol）30%盐酸乙醇，5℃反应 2 h，反应完毕，55℃减压浓缩除溶剂。用 32 L 甲基叔丁基醚打浆 2 h，离心，干燥，得 7.10 kg 4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，收率 97.2%，HPLC 纯度 99.19%。

（2）制备塞来昔布（I）

向 100 L 反应釜中加入 27 L 80%乙醇水溶液，2.17 kg（19.4 mol）1,1,1-三氟丙酮，加入 6.64 kg（19.4 mol）4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，25℃反应 4 h。反应完毕，加入 19.5 kg 10%碳酸钠水溶液，搅拌 0.5 h，离心，干燥，得 7.27 kg 塞来昔布，收率 98.1%，HPLC 纯度 99.96%。总收率为 95.4%。

实施例 14

（1）制备4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐（VI）

向 500 L 反应釜中加入 200 L 甲苯，20.00 kg（107 mol）4-肼基苯磺酰胺，滴加4.93 kg（112 mol）乙醛，25℃反应 3 h。降温至 0℃，滴加 17.31 kg（112 mol）对甲基苯甲酰氯，15℃反应 2.5 h。降温至 0℃，加入 39.01 kg（321 mol）30%盐酸乙醇， 5℃反应 2h，反应完毕，55℃减压浓缩除溶剂。用 160 L 甲基叔丁基醚打浆 2 h，离心，干燥，得35.59 kg 4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，收率 97.5%，HPLC 纯度99.18%。

（2）制备塞来昔布（I）

向 500 L 反应釜中加入 133 L 80%乙醇水溶液，10.87 kg（97 mol）1,1,1-三氟丙酮，加入 33.28 kg（97 mol）4-[1-(4-甲基苯甲酰基)肼基]苯磺酰胺盐酸盐，25℃反应 4 h。反应完毕，加入 98 kg 10%碳酸钠水溶液，搅拌 0.5 h，离心，干燥，得 36.51 kg 塞来昔布，收率 98.3%，HPLC 纯度 99.96%。总收率为 95.8%。