阅读说明：本技术 用于预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调的新颖组合物 () 是由 R·博伊德 于 2018-04-25 设计创作，主要内容包括：本发明提供了新颖的化合物连同组合物以及使用它们预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调的方法。具体地讲,本发明提供了用于预防和/或治疗帕金森病、阿尔茨海默病和/或戈谢病的方法。()

用于预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮 积失调的新颖组合物

技术领域

本发明提供了新颖的化合物(称为药理分子伴侣)，连同组合物以及使用它们预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调(degenerative disorder)和/或溶酶体贮积失调(lysosomal storage disorder)的方法。具体地讲，本发明提供了用于预防和/或治疗帕金森病、阿尔茨海默病和/或戈谢病的方法。

背景技术

许多中枢神经系统退行性失调与蛋白质或脂质的病理性聚集相关。例如，突触核蛋白病是一组由突触核蛋白稳态的破坏而引起的疾病。具体地讲，α-突触核蛋白聚集与特征在于路易体的病理状态(例如帕金森病、路易体痴呆、以及多系统萎缩)相关。同样地，在阿尔茨海默病的淀粉样蛋白斑中发现了α-突触核蛋白片段(非Abeta组分)。最近，已经显示在脑中葡糖脑苷脂酶(β-葡糖苷酶；GCase)活性的增强预防了突触核蛋白在脑中的积聚(Sean Clark,Ying Sun,You-Hai Xu,Gregory Grabowski和Brandon Wustman,“Abiochemical link between Gaucher’s and Parkinson’s disease and a potentialnew approach to treating synucleinopathies:a pharmacological chaperone forbeta-glucocerebrosidase prevents accumulation of alpha-synuclein in aParkinson’s mouse model[戈谢病和帕金森病之间的生化联系以及治疗突触核蛋白病的潜在的新方法：β-葡糖脑苷脂酶的药理分子伴侣可以预防帕金森病小鼠模型中α-突触核蛋白的积聚]”发表于Society for Neuroscience Annual Meeting[神经科学协会年会展],San Diego[圣地亚哥],CA[加利福尼亚州],2007)。因此，增强GCase活性的试剂可以为处于发展中枢神经系统退行性失调的风险或诊断患有中枢神经系统退行性失调的患者提供缓解。

溶酶体贮积失调是由导致物质在细胞溶酶体内积聚的溶酶体功能缺陷引起的。这种缺陷通常是脂质、糖原、糖蛋白、或粘多糖类的代谢所需的单个酶缺乏的结果。戈谢病是最常见的溶酶体贮积失调，其特征在于糖脂葡糖脑苷脂(也称为葡糖神经酰胺)的积聚。戈谢病的症状包括脾脏和肝脏增大、肝脏机能失常、可能疼痛的骨骼疾病以及骨病变、严重的神经并发症、***以及(偶尔地)邻近关节的肿胀、腹部膨胀、皮肤呈褐色的色泽、贫血、低血小板以及巩膜上黄色脂肪沉积。此外，患有戈谢病的人还可能对感染更加敏感。

对于可以用于预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调的新的治疗性化合物存在一种需要，所述化合物将为患者提供更高的生命质量并且达到更好的临床结果。具体地讲，对于预防和/或治疗突触核蛋白病(如帕金森病和阿尔茨海默病)以及溶酶体贮积失调(如戈谢病)的新的治疗性化合物存在一种需要，所述化合物将为患者提供更高的生命质量并且达到更好的临床结果。

发明内容

本发明提供了新颖的化合物连同组合物，以及使用它们在处于发展中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调或诊断患有中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调的患者中预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的在此描述的化合物。

在一方面，提供了化合物连同组合物以及使用它们在处于发展中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调或诊断患有中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调的患者中预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的由式I所定义的化合物：

其中：

R¹是C(R²)(R³)(R⁴)；

R²是氢、-OH或卤素：

R³是氢、-OH、卤素或C_1-8烷基；

R⁴是氢、-OH、卤素、C_1-8烷基、取代的C_1-8烷基、芳基、取代的芳基、烷基环烷基或取代的烷基环烷基；

R³和R⁴可以与它们所附接的碳联合以形成环烷基环，所述环烷基环可以是任选地取代的，优选地被卤素并且更优选地被一个或多个氟原子取代；

Z是任选的，当存在时，Z是-(CH₂)_1-8-、-C(＝O)-、-S(＝O)₂NH-、-S(＝O)₂-、-C(＝S)NH-、-S(＝O)₂-CH₃、C(＝O)-NH-、-S(＝O)₂-NR¹²R¹³、-C(＝O)C_1-8烷基或-C(＝O)CH(NH₂)CH₃；

R¹²是氢、C_1-8烷基或取代的C_1-8烷基；

R¹³是氢、C_1-8烷基或取代的C_1-8烷基；

R⁵是氢、C_1-8烷基、取代的C_1-8烷基、芳基、取代的芳基、C_1-8链烯基、取代的C_1-8链烯基、芳基烷基、取代的芳基烷基、烷基芳基、取代的烷基芳基、氨基芳基烷基或取代的氨基芳基烷基；

R⁶是氢、卤素、C_1-8烷基、取代的C_1-8烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、烷基芳基、或取代的烷基芳基；

R⁷是氢、-OH或卤素；

R⁸是氢、卤素、C_1-8烷基、取代的C_1-8烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、烷基芳基、或取代的烷基芳基；

R⁹是氢、-OH或卤素；

R¹⁰是氢、卤素、C_1-8烷基、取代的C_1-8烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、烷基芳基、或取代的烷基芳基；并且

R¹¹是氢、-OH或卤素，

其条件是R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰或R¹¹中至少一个包含卤素。

在另一方面，提供了化合物连同组合物以及使用它们在处于发展中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调或诊断患有中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调的患者中预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的由式II所定义的化合物：

其中：

R¹是C(R²)(R³)(R⁴)；

R²是氢、-OH或卤素；

R³是氢、-OH、卤素或-CH₃；

R⁴是氢、卤素、-CH₃、苯基、氟苯基、甲基苯基或环己基甲基；

R³和R⁴可以与它们所附接的碳联合以形成环烷基环，所述环烷基环可以任选地被一个或多个卤素原子取代；

Z是任选的，当存在时，Z是-(CH₂)-、-C(＝O)-、-S(＝O)₂NH-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂-CH₃、C(＝O)-NH-、-S(＝O)₂NR¹²R¹³、-C(＝S)-NH-或-C(＝O)₂-CH₃。

R¹²是氢或CH₃；

R¹³是氢或CH₃；

R⁵是氢或氨基苯基烷基；

R⁶是氢、卤素或-CH₃；

R⁷是氢、-OH或卤素；

R⁸是氢、卤素或-CH₃；

R⁹是氢、-OH或卤素；

R¹⁰是氢、卤素或-CH₃；并且

R¹¹是氢、-OH或卤素；

其条件是R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰或R¹¹中至少一个包含卤素。

在又另一方面，提供了化合物连同组合物以及使用它们在处于发展中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调或诊断患有中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调的患者中预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的由式III所定义的化合物：

其中：

R¹是C(R²)(R³)(R⁴)；

R²是氢、-OH或卤素；

R³是氢、-OH、卤素或-CH₃；

R⁴是氢、卤素、-CH₃、苯基、氟苯基、甲基苯基或环己基甲基；

R³和R⁴可以与它们所附接的碳联合以形成环烷基环，所述环烷基环可以任选地被一个或多个卤素原子取代；

R⁶是-OH或卤素；

R⁸是-OH或卤素；并且

R¹⁰是-OH或卤素；

其条件是R²、R³、R⁴、R⁶、R⁸、或R¹⁰中至少一个包含卤素。

本领域的普通技术人员应理解，上述式I、II、和III中的R²、R³和R⁴并非被选择为以致产生不稳定的分子。

在仍另一方面，提供了化合物连同组合物以及使用它们在处于发展中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调或诊断患有中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调的患者中预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调的方法，所述方法包括向有需要的患者施用选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前体药物。

在一个实施例中，化合物是(1S,2S,3R,6S)-6-氨基-4-(氟甲基)环己-4-烯-1,2,3-三醇、(1S,2S,3R,6R)-6-氨基-4-(氟甲基)环己-4-烯-1,2,3-三醇、(1S,2S,3S,6S)-6-氨基-4-(氟甲基)环己-4-烯-1,2,3-三醇、(1S,2S,3S,6R)-6-氨基-4-(氟甲基)环己-4-烯-1,2,3-三醇，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。在一个实施例中，化合物是(1S,2S,3R,6S)-6-氨基-4-(氟甲基)环己-4-烯-1,2,3-三醇，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前体药物。在一个实施例中，化合物是(1S,2S,3R,6R)-6-氨基-4-(氟甲基)环己-4-烯-1,2,3-三醇，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前体药物。在一个实施例中，化合物是(1S,2S,3S,6S)-6-氨基-4-(氟甲基)环己-4-烯-1,2,3-三醇，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前体药物。在一个实施例中，化合物是(1S,2S,3S,6R)-6-氨基-4-(氟甲基)环己-4-烯-1,2,3-三醇，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前体药物。

在一个实施例中，化合物是(1S,2S,3R,6S)-6-氨基-4-(二氟甲基)环己-4-烯-1,2,3-三醇、(1S,2S,3R,6R)-6-氨基-4-(二氟甲基)环己-4-烯-1,2,3-三醇、(1S,2S,3S,6S)-6-氨基-4-(二氟甲基)环己-4-烯-1,2,3-三醇、(1S,2S,3S,6R)-6-氨基-4-(二氟甲基)环己-4-烯-1,2,3-三醇，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。在一个实施例中，化合物是(1S,2S,3R,6S)-6-氨基-4-(二氟甲基)环己-4-烯-1,2,3-三醇，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前体药物。在一个实施例中，化合物是(1S,2S,3R,6R)-6-氨基-4-(二氟甲基)环己-4-烯-1,2,3-三醇，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前体药物。在一个实施例中，化合物是(1S,2S,3S,6S)-6-氨基-4-(二氟甲基)环己-4-烯-1,2,3-三醇，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前体药物。在一个实施例中，化合物是(1S,2S,3S,6R)-6-氨基-4-(二氟甲基)环己-4-烯-1,2,3-三醇，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前体药物。

在一个实施例中，化合物是N-((1S,4R,5S,6R)-3-(氟甲基)-4,5,6-三羟基环己-2-烯-1-基)乙酰胺，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前体药物。

在一个实施例中，退行性失调是突触核蛋白病。在一个实施例中，退行性失调的特征在于路易体。在一个实施例中，退行性失调是帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩或阿尔茨海默病。在一个实施例中，退行性失调与至少一种蛋白的聚集相关。在一个实施例中，退行性失调与α-突触核蛋白的聚集相关。在一个实施例中，退行性失调与非Abeta组分的聚集相关。在一个实施例中，退行性失调与至少一种糖脂的积聚相关。在一个实施例中，退行性失调与至少一种鞘糖脂的积聚相关。在一个实施例中，退行性失调与至少一种葡糖脑苷脂的积聚相关。在一个实施例中，退行性失调与葡糖脑苷脂酶的突变相关。

本发明还提供了用于在处于发展中枢神经系统退行性失调或诊断患有中枢神经系统退行性失调的患者中预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的任意的上述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物，或它们中两种或更多种的任何组合。

在一个实施例中，中枢神经系统退行性失调是α-突触核蛋白病。在一个实施例中，中枢神经系统退行性失调是帕金森病。在一个实施例中，中枢神经系统退行性失调是阿尔茨海默病。

在一个实施例中，预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调的方法进一步包括施用有效量的至少一种其他治疗剂。在一个实施例中，至少一种其他治疗剂是左旋多巴、抗胆碱药、儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、外周脱羧酶抑制剂、或抗炎剂。

在一个实施例中，溶酶体贮积失调与至少一种糖脂的积聚相关。在一个实施例中，溶酶体贮积失调与至少一种鞘糖脂的积聚相关。在一个实施例中，溶酶体贮积失调与葡糖脑苷脂的积聚相关。在一个实施例中，溶酶体贮积失调与葡糖脑苷脂酶的缺乏相关。在一个实施例中，溶酶体贮积失调与葡糖脑苷脂酶的突变相关。在一个实施例中，溶酶体贮积病是尼曼-皮克病。在一个实施例中，溶酶体贮存病是戈谢病。

本发明还提供了用于在处于发展溶酶体贮积失调的风险或诊断患有溶酶体贮积失调的患者中预防和/或治疗溶酶体贮积失调的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的组合物，所述组合物包含具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。

在一个实施例中，溶酶体贮积失调是戈谢病。

在一个实施例中，预防和/或治疗溶酶体贮积失调的方法进一步包括施用有效量的至少一种其他治疗剂。在一个实施例中，至少一种其他治疗剂是伊米苷酶或1,5-(丁基亚氨基)-1,5-双脱氧-D-葡萄糖醇。

本发明还提供了试剂盒，所述试剂盒包括：

·容器，所述容器具有有效量的本发明的任意化合物，所述化合物是单独的或组合的；和

·用于使用其以预防或治疗中枢神经系统退行性失调或溶酶体贮积失调的说明书。

具体实施方式

如在此所使用的，下列术语应该具有以下所阐明的定义。

如在此所使用的，短语“中枢神经系统退行性失调”意指与中枢神经系统的任何组分(如神经元、髓鞘或轴突)的过早退行性变相关的任何失调。此类失调包括但不局限于：多发性脑梗死性痴呆、亨廷顿病、皮克病、肌萎缩性侧索硬化、克罗伊茨费尔特-雅各布病、额叶变性、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩或阿尔茨海默病。

如在此所使用的，短语“溶酶体贮积失调”是指一组起因于导致底物在溶酶体中积聚的异常代谢的疾病中的任一种。表1包括示例性溶酶体贮积失调及其相关的缺陷酶的非限制性列表。

表1溶酶体贮积失调

如在此所使用的，术语“治疗”意指改善与所提及的疾病相关的一种或多种症状。

如在此所使用的，术语“预防”意指减轻所提及的疾病的症状。

如在此所使用的，短语“有效量”意指对于预防和/或治疗处于发展所提及的疾病的风险或诊断患有所提及的疾病的患者而言有效的、并且因此产生所希望的治疗效果的量。

如在此所使用的，术语“患者”意指哺乳动物(例如，人)。

以下所列出的是用于描述本发明的不同术语的化学定义。除非在特定情况下另有限制，否则这些定义适用于整个说明书中所用的术语，无论是单独使用还是作为较大组的一部分使用。

术语“烷基”是指具有1至20个碳原子、优选1至8个碳原子、更优选1至6个碳原子的直链或支链的未取代的烃基团。表达“低级烷基”是指具有1至4个碳原子的未取代的烷基基团。

术语“取代的烷基”是指被例如一至四个取代基取代的烷基基团，所述取代基如卤代、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、双取代的胺(其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基)；烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳氨基、取代的芳烷酰基氨基、硫醇、烷基硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、烷基硫羰(alkyithiono)、芳基硫羰(arylthiono)、芳烷基硫羰(aralkylthiono)、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、亚磺酰氨基(例如SO₂NH₂)、取代的亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰(例如CONH₂)、取代的氨基甲酰(例如CONH烷基，CONH芳基，CONH芳烷基，或其中在氮上存在选自烷基、芳基或芳烷基的两个取代基的情况)；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基以及杂环(如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基)等等。在此注意的是取代基被进一步取代的地方，可以用烷基、烷氧基、芳基或芳烷基。

术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴以及碘。

术语“芳基”是指单环的或二环的芳香族烃基团，所述芳香族烃基团在环部分上具有6至12个碳原子，如苯基、萘基、联苯基以及联苯基基团，它们各自是可以取代的。

术语“芳烷基”是指直接通过烷基基团连接的芳基基团，如苄基。类似地，术语“烷基芳基”是指直接通过芳基基团连接的烷基基团，如甲基苄基。

术语“取代的芳基”是指被例如一至四个取代基取代的芳基基团，所述取代基如烷基、取代的烷基、卤代、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫醇、烷基硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰、烷氧基羰基、烷基硫羰、芳基硫羰、芳基磺酰基胺、磺酸、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、芳基氧基，等等。取代基可以进一步被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。

术语“杂芳基”是指任选地取代的芳香族基团，例如4至7元单环的、7至11元二环的、或10至15元三环的环系统，所述环系统具有至少一个杂原子以及至少一个含碳原子的环，例如吡啶、四唑、吲唑。

术语“链烯基”是指具有2至20个碳原子、优选2至15个碳原子、并且最优选2至8个碳原子的直链的或支链的烃基团，具有一至四个双键。

术语“取代的链烯基”是指被例如一至两个取代基取代的链烯基基团，所述取代基如卤代、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫醇、烷基硫基、烷基硫羰、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰、取代的氨基甲酰、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等等。

术语“炔基”是指具有2至20个碳原子、优选2至15个碳原子、并且最优选2至8个碳原子的直链的或支链的烃基团，具有一至四个三键。

术语“取代的炔基”是指被例如一个取代基取代的炔基基团，所述取代基如卤代、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫醇、烷基硫基、烷基硫羰、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰、取代的氨基甲酰、胍基以及杂环(例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基)等等。

术语“环烷基”是指任选地取代的饱和的环烃环系统，优选含有1至3个环并且每个环含3至7个碳，所述环系统可以进一步与不饱和的C3-C7碳环进行稠合。示例性基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、以及金刚烷基。示例性取代基包括如上所述的一种或多种烷基基团，或一种或多种以上所述的作为烷基取代基的基团。

术语“杂环(heterocycle)”、“杂环的(heterocyclic)”以及“杂环(heterocyclo)”是指任选地取代的完全饱和的或不饱和的芳香族或非芳香族环基团，例如4至7元单环的、7至11元二环的、或10至15元三环的环系统，所述环系统在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有1、2或3个杂原子，所述杂原子选自氮原子、氧原子以及硫原子，其中所述氮和硫杂原子还可以任选地被氧化并且所述氮杂原子还可以任选地被季铵化。所述杂环基团可以附接到任何杂原子或碳原子上。

示例性单环杂环基团包括：吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧杂氮卓基(oxazepinyl)、氮卓基(azepinyl)、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、硫吗啉基亚砜(thiamorpholinyl sulfoxide)、硫吗啉基砜(thiamorpholinyl sulfone)、1,3-二氧戊环以及四氢-1,1-二氧噻吩基、二噁烷基、异噻唑烷基、硫杂环丁基(thietanyl)、硫杂丙环基(thiiranyl)、三嗪基、以及***基等等。

示例性二环杂环基团包括：2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,1-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并***基、苯并吡唑基(benzpyrazolyl)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异色满基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等等。

示例性取代基包括如上所述的一种或多种烷基或芳烷基基团，或一种或多种以上所述的作为烷基取代基的基团。

同样包括的是更小的杂环，如环氧化物以及氮丙啶。

术语“杂原子”应包括氧、硫以及氮。

中枢神经系统退行性失调

诊断在患者中的帕金森病可以根据英国帕金森病学会(United KingdomParkinson’s Disease Society)脑库临床诊断标准(参见Hughes等人,Accuracy ofclinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease:a clinico-pathologicalstudy of 100 cases[特发性帕金森病临床诊断的准确性：100例临床病理研究].J NeurolNeurosurg Psychiatry[神经外科神经病学杂志]1992；55:181-184)和/或由Gelb等人(Diagnostic Criteria for Parkinson’s Disease[帕金森病的诊断标准].Arch Neurol.[神经病学文献]1999；56(1):33-39)描述的标准。同样地，帕金森病的严重性可以使用统一帕金森病评定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale)来确定。参见，例如统一帕金森病评定量表发展委员会(Unified Parkinson’s Disease Rating ScaleDevelopment Committee)成员Fahn和Elton(Unified Parkinson’s Disease RatingScale[统一帕金森病评定量表].在Fahn等人,Recent developments in Parkinson’sdisease[帕金森病的最新进展].New York:Macmillan[纽约:麦克米伦],1987:153-163中)。

在患者中诊断阿尔茨海默病可以根据Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders[精神障碍诊断与统计手册],第4版:DSM-IV出版社.Washington,D.C.[华盛顿特区]:American Psychiatric Association[美国精神病学协会],1994对于阿尔茨海默病类型的痴呆的标准。同样地，对于可能的阿尔茨海默病的标准可以根据美国国立神经病学和交流障碍与中风研究所(National Institute of Neurological andCommunicative Disorders and Stroke)和阿尔茨海默病及相关障碍协会(Alzheimer’sDisease and Related Disorders Association)的标准来确定。还参见，McKhann等人,Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease:report of the NINCDS-ADRDA workgroup under the auspices of Department of Health and Human Services TaskForce on Alzheimer’s Disease[阿尔茨海默病的临床诊断：由健康和公共服务部阿尔茨海默病专责小组主持的NINCDS-ADRDA工作组的报告].Neurology[神经病学]1984；34:939-944。

多系统萎缩(MSA)的特征在于在大脑的运动、平衡以及自动控制中心的神经胶质细胞质包涵体(还称为Papp-Lantos体)。第一表象中，MSA的最常见的第一体征是在62％的MSA中发现“运动不能僵硬综合征”(akinetic-rigid syndrome)(即，运动起始缓慢，类似于帕金森病)的出现。起始时的其他常见体征包括关于平衡的问题(在22％中发现)，随后是泌尿生殖问题(9％)。对于男性，第一体征可以是***功能障碍(不能完成或维持***)。对于男性和女性，都常经历关于膀胱的问题，包括尿急、尿频、不完全的膀胱排空或不能排尿(潴留)。5名MSA患者中大约有1位在疾病第一年会遭受恶化。随着疾病进展，主要是三组症状。这些症状是：(i)震颤麻痹(缓慢僵硬的运动，笔迹变得小并且细长)；(ii)小脑功能障碍(难以协调运动和平衡)；以及(iii)自主神经功能失调(受损的自主躯体功能)，包括：***性或直立性低血压，导致眩晕或站立后晕厥、尿失禁、阳萎；便秘；口和皮肤干燥；由于异常出汗的体温调节障碍；睡眠期间的异常呼吸。值得注意地，不是所有患者都要经历所有的这些症状。

路易体痴呆(DLB)是一种最常见类型的进行性痴呆。DLB的主要特征是进展性认知降低，以及另外三种经限定特征组合：(1)警觉和注意力“波动”明显，如频繁困倦、嗜睡、用很长时段凝视空间、或言语混乱；(2)视幻觉复发；以及(3)帕金森运动症状，如僵硬和不能自发运动。人还可能患有抑郁。DLB的症状是由脑部位于控制记忆和运动控制的特定领域的区域中神经元核团内的路易体增多—积聚的α-突触核蛋白小片引起的。研究者并不确切地知道α-突触核蛋白为何积聚成路易体，或者路易体如何引起DLB的症状，但是他们确实知道α-突触核蛋白积聚还关系到帕金森病、多系统萎缩、以及若干其他紊乱(被称为“突触核蛋白病”)。DLB与帕金森病之间、以及DLB与阿尔茨海默病之间的症状的相似性可能经常使得医生难以作出决定性的诊断。此外，在患有帕金森病和阿尔茨海默病的人的脑部还会经常发现路易体。这些发现暗示了DLB与这些其他原因的痴呆有关或者个体可以在同一时间患有这两者疾病，DLB通常零星地发生在无已知的疾病的家族史的人中。然而，偶而报道了罕见的家族案例。

溶酶体贮积失调

戈谢病(最常见的溶酶体贮积失调)的特征在于糖脂葡糖脑苷脂(也称为葡糖神经酰胺)的积聚。对于戈谢病描述了三种表现型，所述表现型是由在童年期不存在(类型1)或存在(类型2)或在***存在(类型3)神经累及(neurologic involvement)来表示的。例如，参见Grabowski,Gaucher’s disease[戈谢病].Adv Hum Genet[人类遗传学进展]1993；21:377-441。

这三种类型的戈谢病是以常染色体隐性方式来遗传的。父母两者必须都是携带者，则孩子才会受到感染。如果父母两者都是携带者，则每次妊娠有四分之一(或25％)的可能性感染孩子。对于可能是突变的携带者的家庭，建议进行遗传咨询和遗传测试。每种类型关联特定的突变。总共存在大约80种已知的导致戈谢病的突变(参见，例如McKusick,V.A.:Mendelian Inheritance in Man.A Catalog of Human Genes and GeneticDisorders.Baltimore[人类孟德尔遗传学：人类基因和遗传病目录]:Johns HopkinsUniversity Press[约翰斯·霍普金斯大学],1998(第12版))。

类型1戈谢病是泛种族的(panethnic)，但是在德系犹太人(Ashkenazi Jewish)血统人群中尤其普遍，携带者比例是17个德系犹太人中有1人。在德系犹太人中葡糖脑苷脂酶基因上的最常发生的突变是N370S和84GG突变，在总体上健康的德系犹太人群中，比例是：对于N370S，17.5人中有1人，以及对于84GG，400人中有1人，并且分别与轻微的和严重的戈谢病相关。84GG突变几乎仅发生在德系犹太人中。在患有戈谢病的德系犹太人血统患者中鉴定的其他罕见的葡糖脑苷脂酶基因变体包括：L444P、IVS2+1G→A、V394L、以及R496H。与德系犹太人中的类型1戈谢病的表象相比，在日本人患者中的类型1戈谢病是倾向于严重的并且进行性的(参见Ida等人,Type 1Gaucher Disease Patients:Phenotypic Expressionand Natural History in Japanese Patients[1型戈谢病患者：日本患者的表型表达与自然史],Blood Cells,Molecules and Diseases[血细胞、分子与疾病],1984,24(5):73-81)。此外，类型3戈谢病(与葡糖脑苷脂酶基因变体L444P的一个或两个复制相关)在来自北博滕(Norrbotten)地区的瑞典患者中是普遍的。

戈谢病的决定性诊断是由遗传测试作出的。由于存在众多不同的突变，葡糖脑苷脂酶基因的测序对于确定诊断有时是必要的。出生之前的诊断是可用的，并且当存在已知的遗传危险因素时是有用的。然而，戈谢病的诊断还可以由生物化学异常情况(如高的碱性磷酸酶、血管紧张素转化酶(ACE)以及免疫球蛋白水平)或由细胞分析(显示“皱纸”细胞质以及充满糖脂的巨噬细胞)来暗示。值得注意地，尼曼-皮克病的相似之处是，其特征在于除了葡糖脑苷脂外还有G_M2-神经节苷脂和G_M1-神经节苷脂的积聚(Vanier等人,BrainPathology.[大脑病理学]1998；8:163-74)。

戈谢病的症状包括以下：

·无痛性肝大和脾大(脾脏的大小可以是1500-3000ml，相对于正常大小50-200ml)

·脾功能亢进：血细胞的快速且过早的破坏，导致贫血、中性白细胞减少以及血小板减少(感染和出血的危险性增加)

·肝硬化(虽然罕见)

·神经学症状仅仅发生在一些类型的戈谢病中(参见以下)：

○类型II：严重的惊厥、张力过高、精神发育迟缓、呼吸暂停。

○类型III：肌肉颤搐，称为肌阵挛、惊厥、痴呆、眼肌失用。

·骨质疏松症由于积聚的葡糖神经酰胺，75％发展可见的骨异常。远端股骨的畸形，通常描述为锥形瓶的形状。

·黄棕色的皮肤色素沉着

化合物

以下提供了本发明的新颖化合物：

化学过程

井冈胺(valienamine)核心的合成可以使用本领域中描述的不同途径来完成(参见，例如，Kok等人(2001),“A New Synthesis of Valienamine[井冈胺的新合成],”J,Qrg.Chem.[有机化学杂志],66:7184-90)。本发明的组合物可以在井冈胺合成过程中通过卤化来合成。

在下面的方法方案1中示出一个示例性合成。本领域普通技术人员应理解，可以在合成途径的适当阶段使用类似的试剂和取代来获得所希望的立体化学和所希望产物的成分。

方法方案1：

盐、溶剂化物以及前体药物

本发明的化合物包括在此披露的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物以及前体药物。药学上可接受的盐包括：衍生自无机碱如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn的盐；有机碱如N,N’-二乙酰基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己基胺、二甲双胍、苄胺、三烷基胺、硫胺素的盐；手性碱如烷基苯胺、甘氨醇(glycinol)、苯甘氨醇(phenylglycinol)；天然氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸(omithine)、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸的盐；非天然氨基酸如D-异构体或取代的氨基酸类；胍、取代的胍(其中取代基选自：硝基、氨基、烷基、链烯基、炔基)；铵或取代的铵盐以及铝盐。盐可以包括酸加成盐，其中合适的是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扑酸盐(palmoates)、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐。在一个实施例中，在此披露的化合物的药学上可接受的盐是盐酸盐。

“溶剂化物”表示化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键结合和共价键结合，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如当一种或多种溶剂分子被掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。“水合物”是溶剂化物，其中溶剂分子是H₂O。合适的溶剂化物的其他非限制性实例包括醇(例如，乙醇化物、甲醇化物等)。

前体药物是在体内转化成活性形式的化合物(参见，例如，R.B.Silverman,1992,“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action[药物设计和药物作用的有机化学]”,Academic Press[学术出版社],第8章，通过引用结合在此)。此外，前体药物的讨论提供于：T.Higuchi和V.Stella,Prodrugs as Novel Delivery Systems[新递送系统的前药],A.C.S.Symposium Series[A.C.S.研讨会系列]的第14卷,以及BioreversibleCarriers in Drug Design[药物设计的生物可逆性载体],Edward B.Roche编辑,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press[美国药学协会和佩加蒙出版社],1987，两者都通过引用到其上而结合在此。前体药物可以用于改变特定化合物的生物学分布(例如，允许了典型地不进入蛋白酶的反应性位点的化合物)或药物代谢动力学。例如，可以将羧酸基团例如用甲基基团或乙基基团进行酯化以产生酯。当将酯施用于受试者时，所述酯是酶促地或非酶促地、还原地、氧化地、或水解地裂解的，以露出阴离子基团。阴离子基团可以使用裂解以露出中间体化合物的部分进行酯化(例如酰氧基甲基酯)，所述中间体化合物随后分解而生成活性化合物。

前体药物的实例以及它们的应用在本领域是熟知的(参见，例如，Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts[药用盐]”,J.Pharm.Sci.[药物科学杂志]66:1-19)。前体药物可以在化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备，或者通过分开地使纯化的化合物与合适的衍生化试剂反应来制备。例如，通过在催化剂的存在下用羧酸进行处理，可以将羟基基团转化成酯。可裂解的醇前体药物部分的实例包括：取代的和未取代的、支链的或无支链的低级烷基酯部分(例如乙基酯)、低级链烯基酯、二-低级烷基-氨基低级-烷基酯(例如，二甲基氨乙基酯)、酰氨基低级烷基酯、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如苄基酯)、取代的(例如用甲基、卤代、或甲氧基取代基)芳基以及芳基-低级烷基酯、酰胺、低级-烷基酰胺、二-低级烷基酰胺、以及羟基酰胺。

在此披露的化合物(包括化合物的那些盐、溶剂化物以及前体药物，连同前体药物的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，如由于不同取代基上的不对称碳而可以存在的那些，包括对映异构体形式(它们甚至可以在没有不对称碳下存在)、旋转异构形式、阻转异构体，以及非对映异构体形式，考虑在本发明的范围之内，这些化合物的单个立体异构体可以例如基本上不含其他异构体，或可以是例如作为外消旋体或与所有其他的、或其他选择的立体异构体混合。上述化合物的手性中心可以具有S或R构型，如由IUPAC 1974推荐所定义的。术语“盐”、“溶剂化物”、“前体药物”等的使用旨在同样适用于在此披露的本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前体药物的盐、溶剂化物、以及前体药物。

配制品

可以配制适合于任何施用途径的一种或多种治疗剂，包括例如，处于片剂或胶囊或液体的口服形式，或处于用于注射的无菌水溶液的形式。当一种或多种治疗剂被配制用于口服施用时，可以通过常规手段制备片剂或胶囊，其中使用药学上可接受的赋形剂，如粘合剂(例如预胶凝化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可以通过本领域公知的方法包衣。用于口服施用液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们可以作为干产品存在，在使用前用水或另一种合适的运载体重构。此类液体制剂可以通过常规手段用药学上可接受的添加剂来制备，所述添加剂为如助悬剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或***胶)；非水性运载体(例如杏仁油、油状酯、乙醇或分馏的植物油)；或防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。必要时，液体制剂还可以包含缓冲盐、调味剂、着色剂或甜味剂。用于口服施用的制剂可以适当地配制以给出控制释放或持续释放的一种或多种治疗剂。

在本发明的某些实施例中，一种或多种治疗剂是以一种允许全身摄取的剂型来施用的，这样使得这一种或多种治疗剂可以穿过血脑屏障从而在神经元细胞上发挥作用。例如，适合用于肠胃外的/可注射的用途的一种或多种治疗剂的药物配制品总体上包括：无菌水溶液(在水溶性情况下)、或分散体、以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的且必须具有达到容易注射的程度的流动性。它在生产和存储条件下必须是稳定的并且必须抗微生物(如细菌和真菌)的污染作用而保存。载体可以是包含以下物质的溶剂或分散介质：例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，以及其适合的混合物，或植物油。可以例如通过使用涂层(如卵磷脂)、通过在分散体的情况下维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过不同的抗细菌剂以及抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、苯甲醇、山梨酸等)实现防止微生物的作用。在许多情况下，包括等渗剂例如糖类或氯化钠将是合理的。可以通过在组合物中使用吸收延迟剂(例如单硬脂酸铝或明胶)实现可注射组合物的延长的吸收。

通过将一种或多种治疗剂以所需的量在合适的溶剂中与不同的以上列举的其他成分(根据需要)进行结合、随后通过过滤或末端灭菌来制备无菌的可注射溶液。总体上，通过将不同灭菌的活性成分掺入无菌运载体中来制备分散体，所述无菌运载体包含基础分散介质以及来自以上列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备的优选方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这从其之前的无菌过滤溶液产生活性成分加上任何另外的所希望成分的粉末。

所述配制品可以含有赋形剂。在配制品中包括的药学上可接受的赋形剂是缓冲液，如柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、和碳酸氢盐缓冲液、氨基酸、尿素、醇、抗坏血酸、磷脂；蛋白质，如血清白蛋白、胶原、以及明胶；盐，如EDTA或EGTA、以及氯化钠；脂质体；聚乙烯吡咯烷酮；糖，如右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、以及甘油；丙二醇以及聚乙二醇(例如，PEG-4000、PEG-6000)；甘油；甘氨酸或其他氨基酸；以及脂质。与配制品一起使用的缓冲剂体系包括柠檬酸盐；乙酸盐；碳酸氢盐；以及磷酸盐缓冲剂。磷酸盐缓冲剂是优选的实施例。

配制品还可以包含非离子洗涤剂。优选的非离子洗涤剂包括：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Triton X-100、Triton X-114、Nonidet P-40、辛基α-葡萄糖苷、辛基β-葡萄糖苷、Brij 35、普朗尼克(Pluronic)、以及Tween 20。

施用途径

一种或多种治疗剂可以口服地或肠胃外地(包括静脉内地、皮下地、动脉内地、腹膜内地、经眼地、肌内地、口腔地、经直肠地、经***地、眶内地、脑内地、皮内地、颅内地、脊柱内地、心室内地、鞘内地、脑池内地、囊内地、肺内地、鼻内地、经粘膜地、经皮地、或经由吸入)施用。在一个优选的实施例中，一种或多种治疗剂是口服施用的。

一种或多种治疗剂的施用可以通过周期性注射配制品的大丸剂，或者可以通过从外部(例如静脉内袋)或内部(例如生物可蚀性植入物)容器静脉内或腹膜内施用来进行施用。参见，例如，美国专利号4,407,957和5,798,113，其各自通过引用结合在此。肺内递送方法和装置描述于例如美国专利号5,654,007、5,780,014、和5,814,607，其各自通过引用结合在此。其他有用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统、泵递送、密封的细胞递送、脂质体递送、针递送注射、无针注射、喷雾器、气雾器、电穿孔和透皮贴剂。无针注射设备描述于美国专利号5,879,327；5,520,639；5,846,233和5,704,911中，这些专利的说明书通过引用结合在此。以上所述的任何配制品可以使用这些方法来施用。

皮下注射具有允许自身施用的优点，与静脉内施用相比，还导致了血浆半衰期的延长。此外，为患者方便而设计的各种装置，例如可再填充的注射笔和无针注射装置，可以与在此所讨论的本发明的配制品一起使用。

剂量

合适的药物制剂处于单位剂型的形式。在此类形式中，将制剂细分为适当大小的含有适量活性组分的单位剂量，例如达到所希望目的的有效量。在某些实施例中，一种或多种治疗剂以一个或多个日剂量(例如，一天一次、一天两次、一天三次)施用。在某些实施例中，一种或多种治疗剂间歇地施用。

示例性给药方案描述于：2008年6月11日作为WO 2008/134628公开的国际专利申请PCT/US08/61764、以及2008年10月24日提交的美国临时专利申请61/108,192中，两者都通过引用以其整体结合在此。在一个实施例中，一种或多种治疗剂以间歇给药方案来施用的，所述剂量方案包括：每日给予一个初始的“负荷剂量”，随后是一段时期的非每日的间隔给药。

用于预防或治疗所提及的疾病的有效的治疗剂的量可以由本领域的普通技术人员根据个案的实际情况来确定。一种或多种治疗剂的施用量和施用频率可以根据考虑这些因素(如年龄、患者的病况和大小、连同发展疾病的危险性或治疗的所提及的疾病的症状的严重性)的主治医生(医师)的判断来调整。

组合药物疗法

本发明的一种或多种治疗剂可以与至少一种其他治疗剂组合施用。本发明的一种或多种治疗剂与至少一种其他治疗剂的施用应理解为包括顺序施用或同时施用。在一个实施例中，治疗剂是以分开的剂型来施用的。在另一个实施例中，两种或更多种治疗剂是以相同的剂型同时施用的。

在某些实施例中，本发明的一种或多种治疗剂是与至少一种其他治疗剂组合施用的，所述至少一种其他治疗剂是抗运动障碍剂(例如卡比多巴、左旋多巴)、抗感染剂(例如美格鲁特(Miglustat))、抗肿瘤剂(例如白消安、环磷酰胺)、肠胃病药(例如甲基强的松龙)、微量营养素(例如骨化三醇、胆钙化甾醇、麦角钙化醇、维生素D)、血管收缩药(例如骨化三醇)。

在某些实施例中，本发明的一种或多种治疗剂是与别孕烯醇酮、低胆固醇饮食或降胆固醇剂如他汀类(例如)、贝特类如非诺贝特烟酸、和/或结合树脂(binding resin)如消胆胺组合施用的。

在一个实施例中，本发明的一种或多种治疗剂是与基因疗法组合施用的。就置换基因如葡糖脑苷脂酶基因或用于SNCA基因的抑制性RNA(siRNA)两者考虑了基因疗法。基因疗法更详细地描述于2004年2月17日提交的美国专利号7,446,098中。

在一个实施例中，本发明的一种或多种治疗剂是与至少一种其他治疗剂组合施用的，所述至少一种其他治疗剂是抗炎剂(例如布洛芬或其他NSAID)。

在一个实施例中，本发明的一种或多种治疗剂是与葡糖脑苷脂酶的底物抑制剂组合施用的，所述底物抑制剂如N-丁基-脱氧野尻霉素(美格鲁特，可获得自美国阿克特利昂制药公司(Actelion Pharmaceuticals,US,Inc.)(南旧金山(South SanFrancisco)，加利福尼亚州，美国)得到)。

还考虑了本发明的一种或多种治疗剂与至少一种其他治疗剂的组合，所述至少一种其他治疗剂是用于一种或多种其他溶酶体酶的治疗剂。表2是用于溶酶体酶的治疗剂的非限制性列表。

表2：

在某些实施例中，本发明的治疗剂是与至少一种治疗剂组合施用的，所述至少一种治疗剂是抗运动障碍剂(例如卡比多巴、左旋多巴)、抗感染剂(例如环孢霉素、美格鲁特、乙嘧啶)、抗肿瘤剂(例如阿仑单抗、硫唑嘌呤、白消安、氯法拉滨、环磷酰胺、美法仑、甲氨蝶呤、利妥昔单抗)、抗风湿药(例如利妥昔单抗)、肠胃病药(例如甲基强的松龙)、微量营养素(例如骨化三醇、胆钙化甾醇、麦角钙化醇、叶酸、维生素D)、生殖控制剂(例如甲氨蝶呤)、呼吸系统药(例如四氢唑啉)、血管收缩药(例如骨化三醇、四氢唑啉)。

在某些实施例中，本发明的一种或多种治疗剂是与至少一种治疗剂组合施用的，所述至少一种治疗剂是用于β-己糖胺酶A的治疗剂和/或用于酸性β-半乳糖苷酶的治疗剂。在某些实施例中，本发明的一种或多种治疗剂是与至少一种治疗剂组合施用的，所述至少一种治疗剂是抗感染剂(例如美格鲁特)、抗肿瘤剂(例如阿仑单抗、白消安、环磷酰胺)、肠胃病药(例如甲基强的松龙)。

本发明的一种或多种治疗剂可以与至少一种其他治疗剂组合施用，所述至少一种其他治疗剂包括但不局限于：RNAi、多巴胺代替物(例如左旋多巴(L-DOPA))、多巴胺代替物稳定剂(例如卡比多巴、以及恩他卡朋)、抗胆碱药(例如苯海索、甲磺酸苯并托品苯海索HCL以及丙环定(procyclidine))、儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如恩他卡朋以及托卡朋)、多巴胺受体激动剂(例如溴隐亭普拉克索罗匹尼罗)、培高利特(Permax)、以及APOKYN^TM注射液(盐酸阿扑***)、单胺氧化酶(MAO)抑制剂(即MAO-A和/或MAO-B抑制剂，例如司来吉兰(selegiline)(Deprenyl、)、司来吉兰HCl口腔崩解片以及雷沙吉兰)、外周脱羧酶抑制剂、金刚烷胺以及酒石酸利伐斯的明

还考虑的是本发明的一种或多种治疗剂与多种其他治疗剂的组合。其他治疗剂的示例性组合包括但不局限于：卡比多巴/左旋多巴(或)、卡比多巴、左旋多巴以及恩他卡朋左旋多巴与多巴胺受体激动剂(如溴隐亭普拉克索罗匹尼罗)、培高利特(Permax)、或APOKYN^TM注射液(盐酸阿扑***))。

在一个实施例中，本发明的一种或多种治疗剂是与疫苗疗法组合施用的，如包括α-突触核蛋白以及辅助剂的疫苗(Pilcher等人,Lancet Neurol.[柳叶刀神经病学]2005；4(8):458-9)。

在一个实施例中，本发明的一种或多种治疗剂是与至少一种其他治疗剂组合施用的，所述至少一种其他治疗剂可以是保护的，如右美沙芬(Li等人,FASEB J.[美国实验生物学学会联合会杂志]2005；4月；19(6):489-96)；木黄酮(Wang等人,Neuroreport.[神经报告]2005；2月28日；16(3):267-70)、或米诺环素(minoclycline)(Blum等人,NeurobiolDis.[疾病的神经生物学]2004；12月；17(3):359-66)。

在一个实施例中，本发明的一种或多种治疗剂是与至少一种其他治疗剂组合施用的，所述至少一种其他治疗剂是针对α-突触核蛋白的治疗剂(例如Hsp70)。

患有帕金森病的患者经历了震颤、强直、运动过慢、以及姿势不平衡。患有路易体痴呆的患者除了心智衰弱如记忆丧失以及不能执行简单任务外还经历了强烈的精神病症状(幻视)。可观察的症状上的改进、或在处于发展疾病的危险中的患者中某些症状的延迟发作、或疾病的进展的延迟是对于在此提供的疗法的有利反应的证据。

此外，可测量的替代标记物对于评价对疗法的反应也是有用的。例如，一些研究者已经报道了已经在患有帕金森病的患者的血浆中检测出更高水平的α-突触核蛋白或-突触核蛋白的低聚物形式(Lee等人,J Neural Transm.[神经传输杂志]2006；113(10):1435-9；EI-Agnaf等人,FASEB J.[美国实验生物学学会联合会杂志]2006；20(3):419-25)，而一些研究者已经报道了与正常对照相比在帕金森患者中降低的血浆-突触核蛋白(Li等人,ExpNeurol.[实验神经病学]2007；204(2):583-8)。

在某些实施例中，本发明的一种或多种治疗剂是与至少一种其他治疗剂组合施用的，所述至少一种其他治疗剂是：醇抑制剂(如阿坎酸)、麻醉性镇痛剂(例如瑞芬太尼)、抗运动障碍剂(例如金刚烷胺、阿扑***、苄丝肼、溴隐亭、卡麦角林、卡比多巴、右苄替米特、屈昔多巴、恩他卡朋、左旋多巴、麦角乙脲、美金刚、吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗、司来吉兰、信尼麦)、抗感染剂(例如金刚烷胺、阿莫西林、克拉霉素、乙醇、干扰素、、、PS-K)、减肥剂(例如苯丙醇胺、托吡酯)、抗惊厥药(例如乙拉西坦、托吡酯)、止吐剂(例如曲美苄胺)、抗高血压剂(例如群多普利)、抗肿瘤剂(例如卡麦角林、PS-K)、中枢神经系统抑制剂(例如阿立哌唑、苯坐卡因、氯氮平、***、右美托咪定、苯海拉明、异氟烷、锂、碳酸锂、美哌隆(Metylperon)、***、丙泊酚、喹硫平、雷氯必利、瑞芬太尼、羟丁酸钠)、中枢神经系统***(例如柠檬酸咖啡因、***、尼古丁Polacrilex)、凝血药(例如精氨酸加压素、去氨基精氨酸加压素、加压素)、皮肤用药(例如氯雷他定、普鲁米近(Promethazine))、肠胃病药(例如苯海拉明、多潘立酮、奥美拉唑、曲美苄胺)、催眠和/或镇静剂(例如瑞芬太尼)、微量营养素(例如α-生育酚、辅酶Q10、麦角钙化醇、羟钴胺、铁、乙酸生育酚、生育酚、维生素B12、维生素D、维生素E)、神经保护剂(例如依利罗地、***、雷沙吉兰、利伐斯的明、托吡酯)、益智药(例如多奈哌齐、乙拉西坦)、精神药物(例如阿立哌唑、西酞普兰、氯氮平、度洛西汀、锂、碳酸锂、美哌隆(Metylperon)、去甲替林、帕罗西汀、喹硫平、雷氯必利、文拉法辛(Venlafaxine))、呼吸系统药(例如右美沙芬、愈创甘油醚、异丙托铵、萘甲唑林、羟甲唑啉、苯肾上腺素、苯丙醇胺)、血管收缩药(例如萘甲唑林、羟甲唑啉、苯肾上腺素、苯丙醇胺)。

在一个优选的实施例中，上述的其他治疗剂是当疾病是帕金森病时施用的。

在某些实施例中，本发明的一种或多种治疗剂是与至少一种其他治疗剂组合施用的，所述至少一种其他治疗剂是烟碱的α-7激动剂(例如MEM 3454或MEM 63908，两者都可获得自记忆药业(Memory Pharmaceuticals))。在某些实施例中，本发明的一种或多种治疗剂是与至少一种其他治疗剂(R3487和/或R4996(两者都可获得自罗氏公司(Roche))组合施用的。还考虑的是本发明的一种或多种治疗剂与多于一种其他治疗剂的组合。其他治疗剂的示例性组合包括但不局限于R3487/MEM 3454以及R4996/MEM 63908。

在某些实施例中，本发明的一种或多种治疗剂是与至少一种胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐(商标名Aricept)、加兰他敏(商标名Razadyne)、以及利伐斯的明(商标为Exelon和Exelon Patch))组合施用的。

在某些实施例中，本发明的一种或多种治疗剂是与至少一种非竞争性NMDA受体拮抗剂(例如美金刚(商标名Akatinol、Axura、Ebixa/Abixa、Memox和Namenda)组合施用的。

在某些实施例中，本发明的一种或多种治疗剂是与至少一种其他治疗剂组合施用的，所述至少一种其他治疗剂是：非麻醉性镇痛剂(例如塞来昔布、白藜芦醇、罗非考昔、TNFR-Fc融合蛋白)、抗运动障碍剂(例如右苄替米特、加巴喷丁、左旋多巴、美金刚)、抗感染剂(例如乙酰半胱氨酸、阿昔洛韦、苯甲酸盐、脱氧葡萄糖、多西环素、干扰素α-2a、干扰素-α、干扰素、莫西沙星、PS-K、奎纳克林、利福平、水杨酸、伐昔洛韦)、抗炎剂(例如阿司匹林、塞来昔布、姜黄素、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、白藜芦醇、罗非考昔、TNFR-Fc融合蛋白)、减肥剂(例如苯丙醇胺)、抗惊厥药(例如加巴喷丁、高牛磺酸、拉莫三嗪)、止吐剂(例如奥氮平)、抗高血压剂(例如群多普利)、抗血脂药(例如阿托伐他汀、胆碱、氯贝酸、普伐他汀、辛伐他汀)、抗肿瘤剂(例如苔藓抑素1、卡莫司汀、环磷酰胺、干扰素α-2a、亮丙瑞林、甲羟孕酮17-醋酸盐、***、PK 11195、强的松、PS-K、白藜芦醇、2,3-二氢-1H-咪唑并(1,2-b)吡唑)、抗风湿药(例如阿司匹林、塞来昔布、姜黄素、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、白藜芦醇、罗非考昔、TNFR-Fc融合蛋白)、中枢神经系统抑制剂(例如阿立哌唑、苯坐卡因、***、加巴喷丁、氟哌啶醇、氟哌啶醇癸酸盐、锂、碳酸锂、劳拉西泮、咪达***、奥氮平、奋乃静、丙泊酚、喹硫平、利哌利酮、羟丁酸钠、曲唑酮、丙戊酸、唑吡坦)、中枢神经系统***(例如柠檬酸咖啡因、***、尼古丁Polacrilex)、通道阻滞剂(例如加巴喷丁、拉莫三嗪)、凝血药(例如抗血纤维蛋白溶素、维生素K)、皮肤用药(例如矿物油、水杨酸)、肠胃病药(例如胆碱、氟哌啶醇、劳拉西泮、奥氮平、奥美拉唑、TNFR-Fc融合蛋白)、催眠和/或镇静剂(例如唑吡坦)、降血糖药(例如胰岛素、Asp(B28)-、罗格列酮)、微量营养素(例如α-生育酚、抗坏血酸、辅酶Q10、铜、叶酸、羟钴胺、肌醇、铁、烟酸、烟酰胺、烟碱酸、吡哆素、硒、硫辛酸、乙酸生育酚、生育酚、维生素B12、维生素B6、维生素E、维生素K)、神经保护剂(例如石杉碱甲、***、奈非西坦、雷沙吉兰、利伐斯的明、(3-氨基丙基)(正丁基)次膦酸)、益智药(例如多奈哌齐、奈非西坦)、抗血小板聚集药(例如白藜芦醇)、精神药物(例如阿立哌唑、安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、加巴喷丁、氟哌啶醇、氟哌啶醇癸酸盐、锂、碳酸锂、劳拉西泮、咪达***、奈非西坦、奥氮平、帕罗西汀、奋乃静、喹硫平、利培酮、舍曲林、曲唑酮、色氨酸、丙戊酸、文拉法辛)、生殖控制剂(例如***17β-环戊丙酸盐、***3-苯甲酸盐、戊酸***、吲哚美辛、亮丙瑞林、甲羟孕酮、甲羟孕酮17-乙酸盐、米非司酮)、呼吸系统药(例如乙酰半胱氨酸、右美沙芬、愈创甘油醚、萘甲唑林、羟甲唑啉、苯肾上腺素、苯丙醇胺)、或血管收缩药(例如萘甲唑林、羟甲唑啉、苯肾上腺素、苯丙醇胺)。