阅读说明：本技术 制备碘美醇的方法 (Method for preparing iomesol ) 是由 伊日·毛利纳克 伊万·赫拉瓦切克 彼得·扎赫拉德尼克 于 2018-04-27 设计创作，主要内容包括：本发明涉及制备碘美醇的5步法,该方法从3-氨基-5-(氨基羰基)苯甲酸铵开始,使用二氯化碘钠(NaICl<Sub>2</Sub>)首先将3-氨基-5-(氨基羰基)苯甲酸铵转化为3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酸。本发明还涉及纯化碘美醇的方法。(The invention relates to a 5-step process for preparing iomesol, starting from 3-amino-5- (aminocarbonyl) ammonium benzoate, using sodium iodochloride (NaICl) 2 ) The ammonium 3-amino-5- (aminocarbonyl) benzoate is first converted to 3-amino-5- (aminocarbonyl) -2,4, 6-triiodobenzoic acid. The invention also relates to a method for purifying iomesol.)

制备碘美醇的方法

技术领域

本发明大体涉及制备碘美醇的方法及其每个步骤。

背景技术

碘美醇，即N,N'-双[3-氨基甲酰基-5-(2,3-二羟丙基-氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-丙二酰胺，具有下文所示的结构，已于1995年由MilosSovak博士提出作为一种有用的非离子型X射线造影剂(专利文献1)。

[化学式1]

为了使碘美醇适合作为X射线造影剂用于商业用途，有必要以高产率制造碘美醇，然后有效地纯化产物。此外，X射线造影剂通常以高剂量给予人体，因此特别需要作为X射线造影剂的碘美醇具有高纯度。然而，由于碘美醇在桥和手性轴上具有手性中心和伪不对称碳原子，因此难以有效地纯化如此大量的碘美醇。

举例来说，专利文献2公开了碘美醇的一些合成方法。在专利文献2(实施例9)中，通过使5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)二亚氨基]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺](下文中称为“C-VI”)与3-氯-丙烷-1,2-二醇在水中反应来制备碘美醇，但是产率低且产物纯度低。此外，通过以下步骤纯化粗制的碘美醇：去离子化，离子交换树脂吸附，通过使用LC反相色谱法的纯化而完成的木炭化(专利文献2中的实施例10)。当从85％的去离子化的粗制碘美醇起始时，所达到的平均HPLC纯度为约95％。

[化学式2]

另外，专利文献1还公开了一种制备碘美醇的方法，如下所示。在该方法中，预先用异亚丙基保护C-VI，然后使被保护的C-VI(C-VI二丙酮化物)与3-氯-丙烷-1,2-二醇在甲醇中反应。本发明人实际上审查了该方法，但是产率和纯度都很低。

[化学式3]

如上所述，出于商业目的，制造高纯度的碘美醇是重要的，因此必须以某种方式纯化碘美醇的粗产物。然而，对于制造过程，使用HPLC纯化碘美醇存在一些实际限制。显然，HPLC方法代表了一种达到纯度要求的强大而有效的方法。另一方面，HPLC方法具有许多缺点，例如产率低，含有机溶剂的水废料的量极高(每千克纯化物质1,000千克)，以及投资成本极高。所有这些缺点的组合构成了相当高的生产成本。

引用文献列表

专利文献

[专利文献1]US 5,698,739B

[专利文献2]WO 2009/091758

发明内容

技术问题

本发明的主要目的是以高产率和高纯度提供碘美醇的有效制备和/或纯化。

解决问题的方法

本发明人对实现上述目的进行了深入研究，然后发现了以高产率和高纯度从C-II制备碘美醇的方法的特定条件以及纯化的特定条件。基于新发现，完成了本发明。

本发明提供制备碘美醇的方法及其每个步骤，如以下条款1至条款10中所示。

条款1.一种制备碘美醇的方法，如以下流程所示：

[化学式4]

条款2.如条款1的方法，其中步骤1中的粗产物C-III通过在20℃至100℃下在包含甲醇和/或甲醇和水的混合物(甲醇：1-99重量％)的溶剂中结晶而纯化。

条款3.如条款1或2的方法，其中步骤2中的C-III在存在或不存在催化量的N,N-二甲基甲酰胺的条件下在包含乙酸乙酯和/或甲苯的溶剂中在回流条件下用亚硫酰氯氯化。

条款4.如条款1至3中任一项的方法，其中步骤2中的粗制C-IV使用阴离子交换树脂纯化以除去有机杂质，其中所述树脂是聚苯乙烯基树脂、聚丙烯酸酯基树脂，优选是苯乙烯-二乙烯基苯共聚物基树脂。

条款5.如条款1至4中任一项的方法，其中步骤3中的C-IV在三氯化磷存在的条件下与丙二酸偶联。

条款6.如条款1至4中任一项的方法，其中步骤3中的C-IV与活化的丙二酸偶联。

条款7.如条款6的方法，其中作为所述活化的丙二酸，可以使用其活性酯或混合酸酐，其优选通过添加二环己基碳化二亚胺/N-羟基苯并***和/或二环己基碳化二亚胺/羟基琥珀酰亚胺和/或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺.HCl/N-羟基苯并***和/或1-丙烷膦酸环酐而原位制备。

条款8.如条款5至7中任一项的方法，其中所述反应在新蒸馏的四氢呋喃或甲基四氢呋喃中进行。

条款9.如条款5至8中任一项的方法，其中粗产物C-V通过在包含四氢呋喃、甲基四氢呋喃、***、二噁烷或其混合物的溶剂中搅拌而纯化。

条款10.如条款5至8中任一项的方法，其中所述C-V未经干燥且直接用于下一步骤(步骤4)。

条款11.如条款1至10中任一项的方法，其中步骤4中的C-V在2℃-25℃下在碱存在的条件下与3-氨基-丙烷-1,2-二醇在有机溶剂中反应。

条款12.如条款11的方法，其中所述有机溶剂是在三乙胺存在的条件下的N,N-二甲基甲酰胺。

条款13.如条款11或12的方法，其中将C-VI反应混合物与悬浮在甲醇水溶液中的阴离子交换树脂一起搅拌以分离有机杂质。

条款14.如条款13的方法，其中所述阴离子交换树脂是聚苯乙烯基树脂、聚丙烯酸酯基树脂，优选是苯乙烯-二乙烯基苯共聚物基树脂。

条款15.如条款11至14中任一项的方法，其中通过在pH 5-7下加入选自甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇或其组合的有机溶剂，通过从反应混合物中沉淀来直接分离和纯化C-VI。

条款16.如条款11至15中任一项的方法，其中所述沉淀的C-VI从由水、丙酮和乙酸组成的溶剂混合物中结晶。

条款17.如条款1至16中任一项的方法，其中在步骤5中C-VI与引入2,3-二羟丙基基团的烷基化剂在2-甲氧基乙醇(0-99％)存在的条件下在无机碱存在的条件下在选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙二醇、丙二醇、甘油、甲醇或其组合的有机溶剂中反应。

条款18.如条款17的方法，其中引入2,3-二羟丙基基团的所述烷基化剂选自3-卤代丙烷-1,2-二醇和缩水甘油。

条款19.如条款17或18的方法，其中引入2,3-二羟丙基基团的所述烷基化剂是3-卤代丙烷-1,2-二醇。

条款20.如条款17至19中任一项的方法，其中在反应期间将引入2,3-二羟丙基基团的所述烷基化剂以一份或多份添加到搅拌的反应混合物中。

条款21.如条款17至20中任一项的方法，其中反应温度为10℃-60℃。

条款22.如条款17至21中任一项的方法，其中所述无机碱选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。

条款23.如条款17至22中任一项的方法，其中所述无机碱是氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物。

条款24.如条款17至23中任一项的方法，其中制备碘美醇的反应在除无机碱外还存在金属卤化物的条件下进行。

条款25.如条款24的方法，其中所述金属卤化物选自CaCl₂、ZnCl₂、MgCl₂、CaBr₂、ZnBr₂和MgBr₂。

条款26.一种制备C-III的方法，如以下流程所示：

[化学式5]

其中粗产物C-III通过在包含甲醇或甲醇和水的混合物(甲醇：1-99重量％)的溶剂中在20℃至100℃下结晶而纯化。

条款27.一种C-III甲醇溶剂化物晶体，其具有下式：

[化学式6]

其特征在于粉末X射线衍射图具有四个或更多个2θ±0.2峰并选自约12.2°、12.8°、15.0°、21.1°、21.4°、22.7°、24.6°、25.3°、27.2°、31.0°、31.2°、33.4°和33.9°，其中所述晶体的测量在约293K的温度下进行。

条款28.一种C-III甲醇溶剂化物晶体，其具有下式：

[化学式7]

其特征在于在T＝293K下的晶胞参数基本上等于以下各项：a＝17.000(1)，b＝13.896(1)，c＝12.597(1)，晶胞体积V＝2975.9³和正交空间群Pbca。

条款29.一种制备C-IV的方法，如以下流程所示：

[化学式8]

其中在存在或不存在催化量的N,N-二甲基甲酰胺的条件下，在包含乙酸乙酯和/或甲苯的溶剂中在回流条件下用亚硫酰氯氯化C-III。

条款30.如条款29的方法，其中粗制C-IV使用阴离子交换树脂纯化以除去有机杂质，其中所述树脂是聚苯乙烯基树脂、聚丙烯酸酯基树脂，优选是苯乙烯-二乙烯基苯共聚物基树脂。

条款31.一种制备C-V的方法，如以下流程所示：

[化学式9]

其中C-IV在三氯化磷存在的条件下与丙二酸偶联，或与活化的丙二酸偶联。

条款32.如条款31的方法，其中C-IV与活化的丙二酸偶联。

条款33.如条款32的方法，其中作为所述活化的丙二酸，可以使用其活性酯或混合酸酐，其优选通过加入二环己基碳化二亚胺/N-羟基苯并***和/或二环己基碳化二亚胺/羟基琥珀酰亚胺和/或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺.HCl/N-羟基苯并***和/或1-丙烷膦酸环酐而原位制备。

条款34.如条款31至33中任一项的方法，其中所述反应在新蒸馏的四氢呋喃或甲基四氢呋喃中进行。

条款35.如条款31至34中任一项的方法，其中粗产物C-V通过在包含四氢呋喃、甲基四氢呋喃、***、二噁烷或其混合物的溶剂中搅拌而纯化。

条款36.如条款31至35中任一项的方法，其中所述C-V未经干燥且直接用于下一反应步骤。

条款37.一种制备C-VI的方法，如以下流程所示：

[化学式10]

其中C-V在2℃-25℃下在碱存在的条件下与3-氨基-丙烷-1,2-二醇在有机溶剂中反应。

条款38.如条款37的方法，其中所述有机溶剂是在三甲胺存在的条件下的N,N-二甲基甲酰胺。

条款39.如条款37或38的方法，其中C-VI反应混合物与悬浮在甲醇水溶液中的阴离子交换树脂一起搅拌以分离有机杂质。

条款40.如条款39的方法，其中所述阴离子交换树脂是聚苯乙烯基树脂、聚丙烯酸酯基树脂，优选是苯乙烯-二乙烯基苯共聚物基树脂。

条款41.如条款37至40中任一项的方法，其中C-VI通过在pH 5-7下加入选自甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇或其组合的有机溶剂而从反应混合物中沉淀而直接分离和纯化。

条款42.如条款37至41中任一项的方法，其中沉淀的C-VI从由水、丙酮和乙酸组成的溶剂混合物中结晶。

条款43.一种制备碘美醇的方法，如以下流程所示：

[化学式11]

其中C-VI在2-甲氧基乙醇(0-99％)存在下在无机碱存在的条件下在有机溶剂中与引入2,3-二羟丙基基团的烷基化剂进行反应，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙二醇、丙二醇、甘油、甲醇或其组合。

条款44.如条款43的方法，其中引入2,3-二羟丙基基团的所述烷基化剂选自3-卤代丙烷-1,2-二醇和缩水甘油。

条款45.如条款43或44的方法，其中引入2,3-二羟丙基基团的所述烷基化剂是3-卤代丙烷-1,2-二醇。

条款46.如条款43至45中任一项的方法，其中在反应期间将引入2,3-二羟丙基基团的所述烷基化剂以一份或多份加入到搅拌的反应混合物中。

条款47.如条款43至46中任一项的方法，其中反应温度为10℃-60℃。

条款48.如条款43至47中任一项的方法，其中所述无机碱选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。

条款49.如条款43至48中任一项的方法，其中所述无机碱是氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物。

条款50.如条款43至49中任一项的方法，其中所述制备碘美醇的反应在除无机碱以外还存在金属卤化物的条件下进行。

条款51.如条款50的方法，其中所述金属卤化物选自CaCl₂、ZnCl₂、MgCl₂、CaBr₂、ZnBr₂和MgBr₂。

条款52.一种制备碘美醇的方法，如以下流程所示：

[化学式12]

条款53.如条款52的方法，其中C-VI在酸性催化剂存在的条件下在N,N-二甲基甲酰胺中用2,2-二甲氧基丙烷保护。

条款54.如条款52或53的方法，其中通过加入水使C-VI二丙酮化物从反应混合物中结晶出来。

条款55.如条款52至54中任一项的方法，其中以高纯度(+98％)和高产率(+92％)获得C-VI二丙酮化物的晶体。

条款56.如条款52至55中任一项的方法，其中C-VI二丙酮化物与引入2,3-二羟丙基基团的烷基化剂在无机碱存在的条件下在有机溶剂中和/或有机溶剂与甲氧基乙醇(0-99％)的混合物中进行反应，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙二醇、丙二醇、甘油、甲醇或其组合。

条款57.如条款52至56中任一项的方法，其中引入2,3-二羟丙基基团的所述烷基化剂选自3-卤代丙烷-1,2-二醇和缩水甘油。

条款58.如条款52至57中任一项的方法，其中引入2,3-二羟丙基基团的所述烷基化剂是3-卤代丙烷-1,2-二醇。

条款59.如条款52至58中任一项的方法，其中在反应期间将引入2,3-二羟丙基基团的所述烷基化剂以一份或多份加入到搅拌的反应混合物中。

条款60.如条款52至59中任一项的方法，其中反应温度为10℃-60℃。

条款61.如条款52至60中任一项的方法，其中所述无机碱选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。

条款62.如条款52至61中任一项的方法，其中所述无机碱是氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物。

条款63.如条款52至62中任一项的方法，其中制备碘美醇二丙酮化物的反应在除无机碱以外还存在金属卤化物的条件下进行。

条款64.如条款63的方法，其中所述金属卤化物选自CaCl₂、ZnCl₂、MgCl₂、CaBr₂、ZnBr₂和MgBr₂。

条款65.如条款52至64中任一项的方法，其中碘美醇二丙酮化物通过从选自甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇或其组合的有机溶剂中结晶而获得。

条款66.如条款52至65中任一项的方法，其中碘美醇通过在强酸存在的条件下在含水或甲醇或乙醇溶液中或在甲醇-水或乙醇-水中将碘美醇二丙酮化物脱保护而获得。

条款67.一种纯化碘美醇的方法，其中粗制的碘美醇通过在水存在的条件下在(i)选自2-甲氧基乙醇、1-甲氧基-2-丙醇和选自甲醇、乙醇、2-丙醇、正丁醇和/或2-丁醇的醇的二元或三元溶剂混合物中，(ii)二甘醇和/或三甘醇中，或(iii)2-乙氧基乙醇和/或1-甲氧基-2-丙醇中结晶而纯化。

条款68.一种从所述化合物的饱和或过饱和溶液中纯化碘美醇的方法，所述方法包括：

步骤1：将去离子化的碘美醇悬浮在包含一种或多种有机溶剂和水的溶剂混合物中，

步骤2：对所述混合物进行加热和/或超声处理以使所述混合物完全溶解，

步骤3：继续使溶液经受相同或不同的加热和/或超声处理以沉积晶体，

步骤4：在结晶过程中连续添加溶剂或溶剂混合物，或者将溶剂或溶剂混合物以各个部分添加(将产率从40-50％提高到70-85％)，

步骤5：在过滤器上收集所得晶体。

条款69.如条款68的方法，其中步骤2和/或步骤3和/或步骤4中的加热利用微波进行。

条款70.如条款68或69中任一项的方法，其中步骤1和步骤4中的有机溶剂包含一种或多种C₁-C₆直链或支链烷醇或烷氧基烷醇、C₂-C₈脂族醚、C₄-C₆环醚和/或二醇。

条款71.如条款68至70中任一项的方法，其中步骤1和步骤4中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、包括异戊醇在内的戊醇、己醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、2-异丙氧基乙醇、乙二醇、二甘醇和三甘醇。

条款72.如条款68至71中任一项的方法，其中步骤1和步骤4中的溶剂混合物包含至多20％的水。

条款73.如条款68至72中任一项的方法，其中步骤3中的结晶过程可以通过在温度升高的同时或之后添加碘美醇晶体的晶种来引发。

条款74.如条款68至73中任一项的方法，其中在结晶过程中使用氨丁三醇(trometamol)来缓冲pH。

条款75.如条款68至74中任一项的方法，其中步骤2、3和4是在70℃-140℃的温度和0巴-10巴的压力下进行的。

条款76.如条款68至75中任一项的方法，其中步骤1和步骤4中作为起始原料的碘美醇的浓度是10w/v％-60w/v％。

发明效果

本发明提供了以高产率制备本发明的碘美醇及其各中间体的有效方法。此外，本发明还提供了高纯度的碘美醇及其各中间体的有效纯化。

附图说明

图1示出了实施例3中C-III甲醇溶剂化物的热重分析的概览图。

图2示出了实施例3中的C-III甲醇溶剂化物的X射线粉末衍射图。

图3示出了实施例3中的C-III甲醇溶剂化物的质谱。

图4示出了实施例3中的C-III甲醇溶剂化物的红外光谱。

具体实施方式

步骤1

[化学式13]

粗制中间体C-III目前的纯化不能充分有效地除去杂质，所述杂质导致在合成碘美醇的最后步骤中形成大量的五碘杂质；因此，我们开发了C-III在甲醇中经由形成C-III甲醇溶剂化物的结晶。

上图示出中间体C-III的合成途径。将5-氨基-间苯二甲酸单伯酰胺的铵盐的水溶液在75℃-80℃下用二氯化碘钠溶液在水中碘化。将收集的产物洗涤并通过转化成C-III钠盐纯化，接着沉淀成C-III。将获得的C-III干燥。

通过在甲醇中另外纯化来纯化C-III。目的是获得HPLC纯度高于99.0％的C-III。C-III的高纯度对于在所有导致碘美醇API的合成步骤中将杂质减至最少至关重要，主要是降低低碘化杂质(一价和二价)和氯杂质。本发明人发现在甲醇中的纯化是有效的。在对纯化和干燥的C-III进行分析期间，我们发现干燥的C-III始终含有1％-2％的残留溶剂。我们假设，由于纯化过程中使用了大量过量的甲醇，因此甲醇可以作为C-III溶剂化物的一部分存在于C-III分子中。如下文所示的工作例所示，确认这种假设是正确的。

所描述的从甲醇中重结晶C-III，得到C-III甲醇溶剂化物。据我们所知(Reaxys和SciFinder数据库)，这是一种全新的分子，尚未在科学期刊或专利文献中的任何地方进行报道或公开，并且我们将是第一个为其申请专利的。如从以下工作例中的NMR分析所显而易见的，C-III与甲醇的摩尔比为约1:0.94。产生C-III甲醇溶剂化物可产生明显较纯的C-III，因此可将在制备碘美醇的后续步骤中造成分离问题的杂质降至最低。在以下工作例中通过XRD证实，C-III甲醇溶剂化物比粗制C-III结晶度更高。精确的结构和其它特性得到了众多分析方法(熔点、密度、TGA、MS、FTIR)的进一步支持。参见下面的工作例。

步骤2

[化学式14]

来自步骤C-IV的杂质不仅会导致较低的产率和较高的杂质量，其对下一步骤中的中间体的杂质分布有负面影响，而且还会对下一步骤中的中间体的过滤性产生负面影响。通常，如何以高纯度和高产率制备中间体的最佳方法是使用纯起始原料。3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯(C-IV)的制备可以通过用亚硫酰氯(美国专利第5,698,739号，羧酰胺非离子型造影介质)处理3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酸C-III或以(美国专利第8,680,334号，制备碘美醇的方法)来制备。两种方法均给出了低纯度的中间体C-IV(约92％)，这两种方法均在下面进行描述。我们开发了具有更高色谱纯度(96-99％面积)的中间体C-IV的制备。与上述方法(两项专利)不同，我们的策略是基于获得显著更高纯度的C-IV，从而减少杂质向后续步骤的转移。通常，原料的较高纯度也对碘美醇制备的后续步骤中的产率具有积极影响。

步骤3

[化学式15]

3,3'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)二亚氨基]双[5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯](C-V)可以通过如专利US 5,698,739(羧酰胺非离子型造影介质)或专利US 8,680,334(制备碘美醇的方法)中所述，用丙二酰二氯处理3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯(C-IV)来制备。这些专利合成方法均不能提供高纯度的中间体C-V。而且，在两个专利中使用的化学品的环境负担都是巨大的。我们开发了关于中间体C-V的两种新方法：

1)当通过四氢呋喃(THF)进行粗产物粗洗时，基于使用三氯化磷的方法。

2)基于使用活化的丙二酸的方法，并且其使用确保了高纯度和产率。而且，大大减轻了环境负担。活化剂是二环己基碳化二亚胺/N-羟基苯并***、二环己基碳化二亚胺/羟基琥珀酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺.HCl/N-羟基苯并***或1-丙烷膦酸环酐。

对于上述1)途径，在45℃-50℃下，将5-氨基-2,4,6-三碘-3-氯羰基苯甲酰胺(C-IV)与丙二酸和三氯化磷(PCl₃)在新蒸馏的THF中偶联。将产物3,3'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)二亚氨基]双[5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯(C-V)过滤，用新蒸馏的四氢呋喃洗涤并干燥。

对于上述2)途径，在偶联剂1-丙烷膦酸环酐存在下，通过丙二酸将3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯(C-IV)偶联。

步骤4

[化学式16]

中间体C-VI(3,3'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)二亚氨基]双[5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯])的改进方法是基于在2℃-25℃下在N,N-二甲基甲酰胺中通过3-氨基-丙烷-1,2-二醇将C-V酰胺化。通过ionex树脂纯化反应混合物，并在异丙醇-水的混合物中沉淀并结晶。过滤产物，用丙酮洗涤并干燥。

步骤5

[化学式17]

可以在无水氯化钙和氢氧化锂的存在下，使用非水有机溶剂通过用3-氯-丙烷-1,2-二醇将C-VI烷基化来制备粗制碘美醇。通过将3-氯-丙烷-1,2-二醇逐步添加到反应混合物中并降低反应温度来实现这一目标。

可以通过使用各种溶剂如2-甲氧基乙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙二醇或丙二醇来进行粗制碘美醇的制备方法。氢氧化锂、氢氧化锂水合物、氧化钙或氢氧化钙用作碱。使用无水甘油来改善C-VI的溶解性。氯化钙用于减少过烷基化反应。逐步或分成几部分加入烷基化剂3-氯-1,2-丙二醇。

步骤6-8

[化学式18]

我们开发了使用2,2-二甲氧基丙烷作为保护剂的受保护C-VI(下文称为“C-VI二丙酮化物”)的制备方法。该方法不同于US 5,698,739中描述的程序。C-VI二丙酮化物(5,5'-(丙二酰基双(氮杂二基))双(N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺)与3-氯-丙烷-1,2-二醇在10℃-60℃下在单水合氢氧化锂、无水氯化钙和甘油的存在下在甲醇中反应。

或者，C-VI二丙酮化物的合成作为一锅法从C-V开始，其中未分离C-VI，并且反应直接继续以获得C-VI二丙酮化物。

纯化碘美醇的方法

为了纯化粗制碘美醇，可以使用结晶，并且优选的结晶溶剂是包含2-甲氧基乙醇以提高其产率的溶剂。更优选地，用于结晶的溶剂是选自2-甲氧基乙醇、甲氧基-2-丙醇和选自甲醇、乙醇、2-丙醇、正丁醇和/或2-丁醇的醇的二元或三元溶剂混合物。

其它优选的结晶溶剂包括二醇，例如二甘醇和三甘醇。2-乙氧基乙醇或1-甲氧基-2-丙醇也可用作结晶溶剂。

而且，结晶溶剂中水的存在对于结晶非常重要。水量优选是1v/v％至10v/v％。

另外，为了结晶，优选包括氨丁三醇。氨丁三醇的量优选是0.1w/v％至0.5w/v％。

实施例

在下文中，通过以下实施例举例说明本发明，但不应解释为限制本发明，并且可以改变每种条件，除非该变化超出本发明的范围。

实施例1.C-III(3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酸的制备

[化学式19]

在2500L带玻璃衬里的反应器中装入5重量％的3-氨基-5-(氨基羰基)苯甲酸铵盐的水溶液(2020kg，512.2摩尔)和35重量％盐酸(99kg)。将反应混合物加热至60℃-70℃，并在70-90分钟内加入浓度为0.49kg/L的二氯化碘钠水溶液(534L，1611摩尔)。将反应混合物在75℃-80℃下搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至10℃-15℃以提供固体产物。所述固体产物用0.01％HCl溶液(1000L)洗涤，然后用含有焦亚硫酸钠(1.5kg)的溶液(1000L)洗涤，最后用另外的0.01％HCl溶液(1000L)洗涤。通过在水溶液(940L)中添加氢氧化钠(18.1kg)来溶解固体产物，并添加碳酸钠(2.3kg)以使pH达到10-11。将该溶液升温至45℃-50℃，并加入活性炭(8kg)。通过过滤除去木炭，并加入无水乙醇(175L)。通过加入15％HCl(112L)至pH 1.4-1.7而使产物沉淀。通过过滤收集粗制的3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酸，并用脱矿质水(200L)洗涤。粗制的C-III干燥产物(226kg，产率为理论值的79％)，3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酸(批次：00103004)，色谱纯度为98.7面积％。

实施例2.C-III甲醇溶剂化物(3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酸甲醇溶 剂化物)的制备

[化学式20]

在配备有磁力搅拌器的6000mL三颈圆底烧瓶中装入预纯化的中间体C-III(批次：00103004，500g)和甲醇(2000mL)。将搅拌的悬浮液加热至回流并保持2-3小时。然后，将悬浮液冷却并在5℃-10℃下搅拌两小时。滤出C-III沉淀物，并且其未经干燥而继续进行下一步骤。

在第二步骤中，将所有湿润的C-III沉淀物悬浮在配备有磁力搅拌器的6000mL三颈圆底烧瓶中的2000mL甲醇中。加热搅拌的悬浮液并在回流下搅拌2-3小时。然后，将悬浮液冷却至5℃-10℃，滤出固体C-III，并在58℃-60℃下真空干燥48小时，得到呈白色粉末状的3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酸甲醇溶剂化物(C-III甲醇溶剂化物)(466.5克，纯化产率93.3％(以起始C-III粗品计算的产率)，HPLC纯度为99.59面积％，批号：JM120716A)。以与上述程序类似的方式，制备了一些工作例，其结果显示在表1中。

[表1]

实施例3.C-III甲醇溶剂化物(3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酸甲醇溶 剂化物)的纯化

为了进行测试，根据以下方法纯化标题化合物3-氨基-5-氨基甲酰基-2,4,6-三碘苯甲酸甲醇溶剂化物(C-III甲醇溶剂化物)。

将预纯化的C-III(10g)悬浮在甲醇(150mL)和水(10mL)中。将其在回流下搅拌8-20小时。冷却的反应混合物通过S4玻璃料过滤。母液在旋转蒸发仪上浓缩，并在冰箱中放置过夜。收集灰白色固体，并在60℃下干燥过夜。合并的固体(至少62％的产率)再次用甲醇(150mL)和水(10mL)重结晶。收集的固体在60℃干燥过夜。

(分析)

密度测量

对于标题化合物，使用正庚烷作为液体，在50毫升比重瓶中以十次测量结果的平均值评估实验密度，得到值为2.666±0.031g/cm³。计算密度为2.641g/cm³。与实验值的偏差低于1％并且在标准误差范围内。

熔点测量

使用毛细管熔点仪Electrothermal IA9200评估熔点。将样品以10℃/min的速率从室温加热到250℃，然后以0.2℃/min的速率加热。在毛细管装置中可以观察到，碘蒸气的释放在230℃时发生，并且试样在其熔点之前就分解了。在300℃下，没有观察到固体颗粒。

热重分析

在与MS Omnistar(Pfiffer)耦联的Setsys Evolution 1750(Seratam)上通过TGA进一步证实了熔点测量期间的上述发现。将C-III样品(28.143mg)置于30℃的铂坩埚中，并用氦气冲洗单元(以60ml/min的速度冲洗2小时)。加热斜坡率设定为10℃/min。加热时释放的气体的MS评估表明，甲醇在120℃下并且主要在217℃下从样品中释放出来。但是，这伴随着水，因此使样品具有相当的吸湿性。在230℃时，由于分解的分子释放出碘蒸气，停止TGA。质量损失仅为0.313％，由甲醇和水一起造成。该方法不适用于根据需要施加的较高温度来确定各种样品特性，例如C-III:MeOH比率的计算(这通过NMR计算)。C-III甲醇溶剂化物的热重分析概览图如图1所示。

XRD测量

通过在玛瑙研钵中仔细研磨来制备样品，并预先装入试样架中。使用具有对焦Bragg-Brentano几何结构的X'Pert³粉末θ-θ粉末衍射仪在室温下使用Cu Kα辐射(λ＝1.5418，Ni滤光片，发生器设置：40kV，30mA)收集标题化合物的衍射图。使用超快PIXCEL检测器收集5-80°2θ角度范围内的XRD数据，步长为0.013°2θ并且计数时间为118.32秒/步。

使用软件包HighScore Plus V 3.0e(PANalytical，荷兰阿尔默洛)对数据进行平滑处理，以拟合背景，消除Kα₂分量，并使用平滑峰的顶部确定衍射峰的峰位置和强度(表1)。使用Cu Kα₁辐射(λ＝1.5406)计算d值。

实验粉末衍射图如图2所示。使用DICVOL04获得的结果的自动索引显示，标题化合物C₉H₉I₃N₂O₄具有正交空间群Pbca和晶胞参数：a＝17.000(1)，b＝13.896(1)，c＝12.597(1)，晶胞体积V＝2975.9³，M＝589.89g/mol，T_m.p.(熔点)＝300(1)℃，r_c＝2.641g.cm^-3，r_m＝2.66(3)g.cm^-3和Z＝8。品质因数为F₂₀＝70.5(0.0053,53)和M₂₀＝28.7。所有测量线均已索引并与Pbca空间群一致。没有观察到可检测的杂质。详细数据提供于表2中。

C₉H₉I₃N₂O₄的索引X射线粉末衍射数据。仅呈现I_rel为1或更大的峰[a＝17.000(1)，b＝13.896(1)，c＝12.597(1)，晶胞体积V＝2975.9³，Z＝8，空间群Pbca]。所有线均已索引并且与Pbca空间群一致。使用Cu Kα₁辐射(λ＝1.5406)计算d值。

质谱法

[表A]

(实验条件)

(样品制备)

将样品(1mg)溶于水(1mL)中。结果如图3所示。

通过在LTQ Orbitrap Velos光谱仪上以ESI⁺和ESI^-电离进行流动注射分析来获得C-III的质谱。C-III在ESI光谱中含有分子峰，在负电离模式下m/z＝556.7076Da，其对应于所提出结构的[M-H]^-离子，在负电离模式下m/z＝512.7989Da，其对应于所提出结构的[M–COO]^-离子损耗，和在负电离模式下m/z＝469.8546Da，其对应于所提出结构的[M–COO-CONH]^-离子。光谱中的最后一个峰是所提出结构m/z＝1114.4851Da的双电荷分子离子。

核磁共振

在DMSO-d₆中于30℃下，在Bruker Avance III 600(对于¹H为600.23MHz，对于¹³C为150.93MHz，对于¹⁵N为60.82MHz)上测量NMR光谱。使用标准制造商软件Topspin 3.5(Bruker BioSpin GmbH，德国莱茵斯泰腾)记录光谱。

进行以下实验：¹H NMR、¹³C NMR、COSY、¹H-¹³C HSQC、¹H-¹³C HMBC、¹H-¹⁵N HSQC。

[表3]

样品的¹H NMR谱含有一个在13.659处的单质子单峰和一个在5.485ppm处的双质子单峰以及一个弱耦合质子与普通氮相连的AB自旋系统。此外，检测到一个甲氧基的甲基单峰，该单峰与¹H NMR谱中与杂原子相连的氢的宽单峰弱耦合。

¹³C NMR谱含有八个季碳信号。三个高场共振碳(79.54、77.35、71.50ppm)与苯环的碘取代一致。此外，检测到三个芳族碳为149.74、147.98、147.50ppm和两个羧基为171.23和169.89ppm。¹³C NMR谱还含有48.50ppm的甲氧基。

NMR数据与所提出的C-III结构一致，样品中还含有甲醇。C-III与甲醇之间的摩尔比为约1:0.94。

红外光谱

使用配备有Continuum(T,R)显微镜的FTIR光谱仪Nicolet 6700来测量C-III的红外数据。捕获的数据范围为7500至350cm^-1，并通过DTGS/MCT-A与ATR补充进行反射测量来检测。使用在线提供的UCT材料指定谱带和官能团。结果如图4所示。

标题化合物的酰胺官能团由峰(均以cm^-1计)3421、3202和1614表示。对于酰胺，在波数1420-1400和1236-1150附近形成肩峰也很典型。

胺FG在3421和3328处显示两个主要信号。进一步伴随有1614、1003、902和651。如果胺在芳环上，则该振动的峰在波数1377-1236范围内某处。

羧基FG由CO振动和OH振动表示。前者主要存在于1740，而在较小程度上存在于2830。羟基应存在于2531。所有情况都适用于单体COOH，后者已证实在1377。长肩峰1236-1003对于羧基也是典型的。

芳族环上存在完全取代，在2000-1800之间没有峰。在1645、1614、1584和1519处呈现多个谱带，这是典型的，但强度不同。在低于1000的指纹区域中，清晰的峰725支持芳族环。

碘原子应仅在指纹区域内出现，前提是它们的信号不会由于在芳族环上的对称性而相互消除。

空白甲醇的强峰将会在1900-1800。它的氧与C-III分子形成氢键，这使信号一直位移到3100。这对于螯合-OH键是典型的。下方形成的主体(3500-2800)也应确认甲醇的存在，形成3328至3202的肩峰。较小的峰应该在1110-1003中说明。

实施例4.C-IV 3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯的制备

[化学式21]

在配备有磁力搅拌器的2500mL三颈圆底烧瓶中装入纯净的脱水中间体3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酸C-III(批号：AK-CIV-223-250516，338克，0.60589摩尔)和乙酸乙酯(1813mL)、亚硫酰氯(104mL，1.442摩尔)和二甲基甲酰胺(1.8mL)。将混合物回流6小时，然后冷却至40℃-45℃。通过真空蒸馏(1189mL)除去溶剂。将混合物冷却至25℃-30℃，并将四氢呋喃(1553mL)加入到混合物中。用氯化钠与碳酸氢钠的饱和溶液(163克氯化钠、91.4克碳酸氢钠和813mL脱矿质水)萃取混合物。

通过饱和氯化钠溶液(269克和938毫升脱矿质水)进行有机相的第二次和第三次萃取。萃取后，从混合物(1520mL)中蒸馏出溶剂。加入乙酸乙酯(876mL)后，蒸馏出溶剂(770mL)，并将混合物冷却至0℃-5℃。用Nutsch过滤漏斗收集沉淀的固体，接着使用乙酸乙酯(90mL)洗涤。将湿滤饼转移至玻璃干燥盘，并将固体在设定为55℃-60℃的真空烘箱中在过滤的氮气气氛下干燥，得到呈白黄色粉末状的中间体C-IV，即3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯(399.2克，批号AK-CIV-223-250516)。色谱纯度为97.98面积％。产率为85.87％。以与上述程序类似的方式，制备了一些工作例，其结果显示在表4中。

[表4]

实施例5.C-IV的纯化(1)

将1克3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯C-IV(批次：AK-CIV-238-290616，杂质C-III为0.38％)溶于四氢呋喃(10mL)中并与阴离子树脂(Purolite A-400，2克)在20℃-30℃下一起搅拌0.5小时。过滤具有树脂的混合物，并用四氢呋喃(10mL)洗涤。过滤溶液在旋转蒸发仪上浓缩。色谱纯度为98.82面积％。产量为0.9克3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯C-IV，无杂质C-III。结果参见表5。

[表5]

实施例6.C-IV的纯化(2)

将3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯C-IV(4克)和溶剂的混合物(表6中描述了C-VI与溶剂之间的比率)加热(50℃-80℃)以溶解。C-IV的溶液最终在减压(400毫巴-220毫巴)下浓缩。在20-30分钟内添加抗溶剂。将结晶的混合物冷却(45-120分钟)至20℃-25℃。滤出3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯(C-IV)的晶体，用溶剂洗涤并在50℃-60℃的温度下干燥。实验结果总结在表6中。

[表6]

实施例7.C-V的制备(1)

[化学式22]

在配备有机械搅拌器的2500mL三颈圆底烧瓶中装入中间体3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯C-IV(批号：AK-CIV-244-250716，200克，0.347摩尔)和新蒸馏的四氢呋喃(1197mL)、丙二酸(18.36g，0.176摩尔)。将搅拌的混合物加热至45℃-50℃的温度，并在3小时内将三氯化磷(26.3克，0.192摩尔)和新蒸馏的四氢呋喃(200mL)的溶液连续地加入到反应混合物。将反应混合物在45℃-50℃加热17小时。将混合物冷却至5℃-10℃。用Nutsch过滤漏斗收集沉淀的固体，接着使用新蒸馏的四氢呋喃(4×160mL)洗涤。将湿滤饼转移至玻璃干燥盘，并将固体在设定为45℃-50℃的真空烘箱中在过滤的氮气气氛下干燥，得到195.74g的3,3'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)二亚氨基]双[5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯](批号：AK-6-031016)，其色谱纯度为98.99面积％。产率为92.4％。以与上述程序类似的方式，制备了一些工作例，其结果显示在表7中。

[表7]

*T3P＝1-丙烷膦酸环酐

实施例8.C-V的制备(2)

在配备有机械搅拌器的2500mL三颈圆底烧瓶中装入中间体3-氨基-5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯(C-IV)(批号：AK-CIV-242-180716，200克，0.347摩尔)、新蒸馏的四氢呋喃(1150mL)和丙二酸(18.4克，0.176摩尔)。将搅拌的混合物加热至48℃-50℃并且在1小时内将50重量％的1-丙烷膦酸环酐于乙酸乙酯(287.3克，0.455摩尔)中的溶液连续加入到反应混合物中。将反应混合物在50℃加热17小时。将混合物冷却至25℃。将沉淀的固体收集在过滤漏斗上，接着使用新蒸馏的四氢呋喃(2×200mL)洗涤。将湿滤饼转移至玻璃干燥盘，并将固体(376克)在真空烘箱中在氮气气氛下在48℃-50℃下干燥。获得194.3g(产率92.1％)的3,3'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)二亚氨基]双[5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯](C-V)(批号：AK-10-181016)，色谱纯度为97.16面积％。

实施例9.C-VI的制备

[化学式23]

在配备有磁力搅拌器的2500mL三颈圆底烧瓶中装入中间体C-V(3,3'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)二亚氨基]双[5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯])(批号：AK-9-131016)、387.1克湿化合物(198.2克(干燥化合物)，0.162摩尔)、二甲基甲酰胺(396mL)和三乙胺(39.59克)。将混合物冷却至2℃-10℃。然后，在约90分钟内滴加3-氨基-丙烷-1,2-二醇(35.35克，0.388摩尔)于二甲基甲酰胺(77.7mL)中的溶液，保持内部温度在2℃-8℃。将反应混合物在5℃-25℃下搅拌23小时。用硅藻土(2克)过滤反应混合物，并用二甲基甲酰胺(50mL)洗涤，并且将过滤的溶液与阴离子树脂(Purolite A-400，153克)和甲醇(100mL)和水(100mL)在20℃-30℃下一起搅拌半小时。过滤具有树脂的混合物，并用水(100mL)洗涤。再次将过滤的溶液与阴离子树脂(Purolite A-400，68克)在20℃-30℃下搅拌1小时。然后将具有树脂的混合物过滤并用水(50mL)洗涤。使滤液沉淀。

在配备有磁力搅拌器的6000mL三颈圆底烧瓶中装入C-VI溶液。将溶液搅拌并加热至60℃-65℃。然后在约90分钟内滴加异丙醇(1350mL)和乙酸于异丙醇中的溶液(乙酸166mL和异丙醇249ml，pH检查–其必须为5-7)，保持内部温度在60℃-65℃。将混合物缓慢冷却至10℃的温度，并再搅拌2小时。将混合物冷却至5℃-10℃并过滤。(冷却时间为1小时)。通过经过滤漏斗真空过滤来收集所得固体，并在搅拌下于20℃-25℃下半小时内将产物饼重悬于丙酮(1200mL)中。通过经过滤漏斗真空过滤来收集固体，并且产物饼用丙酮(150mL)洗涤。然后将湿滤饼转移至玻璃干燥盘中，并将固体在设定为55℃-60℃的真空烘箱中在过滤的氮气气氛下干燥，得到呈灰白色粉末状的5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)二亚氨基]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺]C-VI(173.1克，产率83％，纯度98.0％，批号JM-071216)。

实施例10.C-VI二丙酮化物的制备(1)

[化学式24]

在氩气下(仅排除空气中的水分就足够)，在具有1英寸蛋形搅拌棒的2L圆底烧瓶中在N,N-二甲基甲酰胺(200ml)中悬浮C-VI(5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)二亚氨基]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺])(40克，0.0301摩尔)。向搅拌的悬浮液中，加入2,2-二甲氧基丙烷(40mL，0.325摩尔，10.8当量)和pTsOH.H₂O(3克，0.0166摩尔，0.55当量)。在加热15-20分钟至30℃-40℃直至获得浑浊溶液后，将混合物在室温搅拌16小时。向所得的浅黄色略带浑浊的溶液中加入TEA(3ml，0.0215摩尔，0.7当量，pH检查–其必须超过7)。

从反应混合物中结晶出C-VI二丙酮化物：

缓慢加入水(150ml)(约4分钟，温度自发升高至约30℃)，直到出现第一次浑浊。在1小时的时期内滴加另外的水(130ml)。将结晶混合物搅拌1小时。在15分钟的时期内滴加另外的水(320ml)。将结晶混合物搅拌3小时。在2小时的时期内滴加另外的水(600ml，至总计1200mL)。将结晶混合物搅拌3小时。

分离：

滤出固体产物并用水(300mL)和2-丙醇(40mL)逐步洗涤。在露天干燥2天后，获得39.0克呈无色细结晶产物形式的C-VI二丙酮化物。产率为92％并且色谱纯度为98.6面积％。

实施例11.C-VI二丙酮化物的制备(2)

在配备有磁力搅拌器的500mL三颈圆底烧瓶中装入中间体3,3'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)二亚氨基]双[5-(氨基羰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯]C-V(36.71克干燥化合物，30.07毫摩尔)、二甲基甲酰胺(110mL)和三乙胺(6.36克，62.85毫摩尔)。将混合物冷却至2℃-10℃。然后，在约90分钟内滴加3-氨基-丙烷-1,2-二醇(5.67克，62.25毫摩尔)于二甲基甲酰胺(90mL)中的溶液，保持内部温度在2℃-8℃。将反应混合物在5℃-25℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，并用二甲基甲酰胺(50mL)洗涤三乙胺盐酸盐的滤饼。将滤液装入配备有磁力搅拌器的500mL三颈圆底烧瓶中，并在200℃-25℃下通过氯化氢的***溶液(26重量％)酸化至pH＝2.0。然后，加入2,2-二甲氧基丙烷(40mL，325毫摩尔)和单水合对甲苯磺酸(3克，16.6毫摩尔)。在加热15-20分钟至30℃-40℃直至获得浑浊溶液后，将混合物在室温搅拌16小时。向所得的浅黄色略带浑浊的溶液中加入TEA(3ml，0.0215摩尔，pH检查–其必须超过7)。

从反应混合物中结晶出C-VI二丙酮化物：

缓慢加入水(150ml)(约4分钟，温度自发升至约30℃)，直到出现第一次浑浊。在1小时的时期内滴加另外的水(130ml)。将结晶混合物搅拌1小时。在15分钟的时期内滴加另外的水(320ml)。将结晶混合物搅拌3小时。在2小时的时期内滴加另外的水(600ml，至总计1200ml)。将结晶混合物搅拌3小时。

分离：

滤出固体产物并用水(300mL)和2-丙醇(40mL)逐步洗涤。露天干燥后，获得33.0克呈无色细结晶产物形式的C-VI二丙酮化物。产率为78％并且色谱纯度为89.71面积％。

实施例12.从C-VI制备碘美醇(使用2-甲氧基乙醇作为反应溶剂)

[化学式25]

在配备有磁力搅拌器的100mL三颈圆底烧瓶中装入中间体C-VI5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)二亚氨基]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺](批号：AK-11-201216A，10.0克(0.00752摩尔))、2-甲氧基乙醇(30mL)、氢氧化锂(0.719克，0.0307摩尔)、甘油(2.5克)和无水氯化钙(3.18克，0.0284摩尔)。将混合物加热至40℃-45℃。然后在7小时内逐步加入50重量％的3-氯-丙烷-1,2-二醇于2-甲氧基乙醇中的溶液(3.15克3-氯-丙烷-1,2-二醇，0.0286摩尔)，保持内部温度为36℃-38℃。将反应混合物在36℃-38℃下加热21小时。此后，认为反应完成。在55℃-60℃下，用乙醇(60mL)沉淀反应混合物。将冷却的悬浮液(在20℃-25℃下)过滤并用甲醇(50mL)洗涤。含盐的粗产物含有10.2克碘美醇(理论值的92％)。然后将固体转移至玻璃干燥盘中，并将固体在设定为55℃-60℃的真空烘箱中在过滤的氮气气氛下干燥，得到呈灰白色粉末状的(5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)双[(2,3-二羟丙基)亚氨基]]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺])，即粗制碘美醇(15.85克，理论值的92％)，HPLC纯度：94.11面积％。过烷基：杂质IMP1+IMP2为2.51面积％，杂质IMP3为0.28面积％并且杂质IMP4为0.47面积％(由批号JM-291116A的结果支持)。

实施例13.从C-VI制备碘美醇(使用2-甲氧基乙醇作为反应溶剂，更大规模)

在配备有机械搅拌器的1L三颈圆底烧瓶中装入中间体C-VI5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)二亚氨基]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺](批号：AK-124-171017K，100.0克(0.0752摩尔))、2-甲氧基乙醇(300mL)、单水合氢氧化锂(12.62克，0.3007摩尔)、无水甘油(25克)和无水氯化钙(31.8克，0.2865摩尔)。将混合物加热至40℃-45℃。然后在4.5小时内逐渐加入50重量％的3-氯-丙烷-1,2-二醇在2-甲氧基乙醇中的溶液(31.6克3-氯-丙烷-1,2-二醇，0.2865摩尔)，保持内部温度在40℃-45℃。将反应混合物在40℃-45℃下搅拌17小时。然后加入第二部分的50重量％的3-氯-丙烷-1,2-二醇于2-甲氧基乙醇中的溶液(7.9克3-氯丙烷-1,2-二醇，0.0715摩尔)(在30分钟内逐渐添加)。将反应混合物在40℃-45℃下再搅拌5小时，并通过HPLC监测反应过程。在40℃-45℃下在30分钟内用乙醇(600mL)沉淀反应混合物。将冷却的悬浮液在20℃-25℃下过滤，并将滤饼用乙醇(100mL)洗涤，用甲醇(600ml)再制浆，并在20℃-25℃下搅拌15分钟，并且再次过滤悬浮液。将获得的固体用乙醇(300mL)洗涤，转移至玻璃干燥盘中，并在氮气气氛下在55℃-60℃的真空中干燥，得到呈灰白色粉末状的(5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)双[(2,3-二羟丙基)亚氨基]]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺])，即含盐的粗制碘美醇(108克，含有99.99克碘美醇，产率为理论值的90％)，HPLC纯度：92.95面积％。过烷基：杂质IMP1+IMP22.51面积％，杂质IMP30.27面积％和杂质IMP40.60面积％(由批号AK-126-301017的结果支持)。

实施例14.从C-VI制备碘美醇(使用二甲亚砜作为反应溶剂)

在配备有磁力搅拌器的50mL三颈圆底烧瓶中装入中间体C-VI5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)二亚氨基]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺](批号：JM-060612，5.0克(0.00375摩尔))、二甲亚砜(20mL)、单水合氢氧化锂(0.631克，0.01504摩尔)，无水甘油(1.75克)和无水氯化钙(1.69克，0.01504摩尔)。将混合物加热至40℃-45℃。然后加入含3-氯-丙烷-1,2-二醇的2-甲氧基乙醇(1.66克，0.01504摩尔)，保持反应温度在33℃-37℃。将反应混合物在33℃-37℃下搅拌60小时。然后加入3-氯-丙烷-1,2-二醇(2.91克，0.02632摩尔)。将反应混合物在33℃-37℃下再搅拌178小时。通过HPLC监测反应混合物。此后，认为反应完成，并在33℃-37℃下在30分钟内用乙醇(120mL)沉淀。将冷却的悬浮液在20℃-25℃下过滤，并将获得的固体用乙醇(20mL)洗涤，转移至玻璃干燥盘，并在氮气气氛下在55℃-60℃下真空干燥，得到呈微黄色粉末状的(5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)双[(2,3-二羟丙基)亚氨基]]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺])，即粗制碘美醇，其中含有2.28克的碘美醇，HPLC纯度为90.32面积％。过烷基：杂质IMP1+IMP22.34面积％，杂质IMP30.11面积％和杂质IMP41.25面积％(由批号JM-060317G的结果支持)。产率为理论值的41％。

实施例15.从C-VI制备碘美醇(使用N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂)

在配备有磁力搅拌器的50mL三颈圆底烧瓶中装入中间体C-VI5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)二亚氨基]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺](批号：JM-060612，5.0克(0.00375摩尔))、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、单水合氢氧化锂(0.631克，0.01504摩尔)、无水甘油(1.75克)和无水氯化钙(1.69克，0.01504摩尔)。将混合物加热至40℃-45℃。然后加入3-氯-丙烷-1,2-二醇(1.66克，0.01504摩尔)，保持温度在33℃-37℃。将反应混合物在33℃-37℃下搅拌67小时。然后加入另外的3-氯-丙烷-1,2-二醇(0.83克，0.00752摩尔)。将反应混合物在33℃-37℃下再搅拌27小时。通过HPLC监测反应过程。然后在33℃-37℃下在30分钟内用乙醇(120mL)沉淀反应混合物。将冷却的悬浮液在20-25℃下过滤，并将获得的固体用乙醇(20mL)洗涤，转移至玻璃干燥盘，并在氮气气氛下在55℃-60℃下真空干燥，得到呈微黄色粉末状的(5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)双[(2,3-二羟丙基)亚氨基]]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺])，即粗制碘美醇，其中含有3.30克的碘美醇，HPLC纯度为90.60面积％。过烷基：杂质IMP1+IMP21.41面积％，杂质IMP30.10面积％和杂质IMP40.86面积％(由批号JM-060317H的结果支持)。产率为理论值的59.5％。

实施例16.从C-VI制备碘美醇(使用N-甲基-2-吡咯烷酮作为反应溶剂)

在配备有磁力搅拌器的50mL三颈圆底烧瓶中装入中间体C-VI5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)二亚氨基]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺](批号：AK-51-240317K，5.0克(0.00375摩尔))、N-甲基-2-吡咯烷酮(15mL)、单水合氢氧化锂(0.631克，0.01504摩尔)、无水甘油(1.75克)和无水氯化钙(1.69克，0.01504摩尔)。将混合物加热至40℃-45℃。然后加入3-氯-丙烷-1,2-二醇(2.50克，0.0226摩尔)，保持温度在33℃-37℃。将反应混合物在33℃-37℃下搅拌60小时。然后将另外的3-氯-丙烷-1,2-二醇(0.83克，0.00752摩尔)装入反应中。将反应混合物在33℃-37℃下再搅拌36小时。通过HPLC监测反应过程。在33℃-37℃下在30分钟内用乙醇(120mL)沉淀反应混合物。将获得的悬浮液在20℃-25℃下过滤，并将获得的固体用乙醇(20mL)洗涤，转移至玻璃干燥盘中，并在氮气气氛下在55℃-60℃下真空干燥，得到呈微黄色粉末状的(5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)双[(2,3-二羟丙基)亚氨基]]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺])，即粗制碘美醇，其中含有4.17克碘美醇，HPLC纯度为92.34面积％。过烷基：杂质IMP1+IMP22.21面积％，杂质IMP30.20面积％和杂质IMP41.04面积％(由批号JM-310317AKR的结果支持)。产率为理论值的75％。

实施例17.从C-VI制备碘美醇(使用乙二醇作为反应溶剂)

在配备有磁力搅拌器的50mL三颈圆底烧瓶中装入中间体C-VI5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)二亚氨基]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺](批号：JM-060612，5.0克(0.00375摩尔))、乙二醇(20mL)、单水合氢氧化锂(0.631克，0.01504摩尔)、无水甘油(1.75克)和无水氯化钙(1.69克，0.01504摩尔)。将该混合物加热至40℃-45℃。然后加入3-氯-丙烷-1,2-二醇(1.66克，0.01504摩尔)，保持温度在33℃-37℃。将反应混合物在33℃-37℃下搅拌60小时。然后将另外的3-氯-丙烷-1,2-二醇(0.83克，0.00752摩尔)装入反应混合物中，并在33℃-37℃下再搅拌27小时。通过HPLC监测反应过程。在33℃-37℃下在30分钟内用乙醇(120mL)沉淀反应混合物。将获得的悬浮液在20℃-25℃下过滤，并将获得的固体用乙醇(20mL)洗涤，转移至玻璃干燥盘中，并在氮气气氛下在55℃-60℃下真空干燥，得到呈微黄色粉末状的(5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)双[(2,3-二羟丙基)亚氨基]]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺])，即粗制碘美醇，其中含有2.76克的碘美醇，HPLC纯度为85.52面积％。过烷基：杂质IMP1+IMP23.47面积％，杂质IMP30.35面积％和杂质IMP43.04面积％(由批号JM-060317F的结果支持)。产率为理论值的49.72％。

实施例18.从C-VI制备碘美醇(使用丙二醇作为反应溶剂)

在配备有磁力搅拌器的50mL三颈圆底烧瓶中装入中间体C-VI5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)二亚氨基]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺](批号：JM-060612，5.0克(0.00375摩尔))、丙二醇(20mL)、单水合氢氧化锂(0.631克，0.01504摩尔)、无水甘油(1.75克)和无水氯化钙(1.69克，0.01504摩尔)。将混合物加热至40℃-45℃。然后加入3-氯-丙烷-1,2-二醇(1.66克，0.01504摩尔)，保持温度在33℃-37℃。将反应混合物在33℃-37℃下搅拌60小时。然后将另外的3-氯-丙烷-1,2-二醇(0.83克，0.00752摩尔)装入反应混合物中，并在33℃-37℃下再搅拌27小时。通过HPLC监测反应过程。在33℃-37℃下在30分钟内用乙醇(120mL)沉淀反应混合物。将获得的悬浮液在20℃-25℃下过滤，并将获得的固体用乙醇(20mL)洗涤，转移至玻璃干燥盘，并在氮气气氛下在55℃-60℃下真空干燥，得到呈微黄色粉末状的(5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)双[(2,3-二羟丙基)亚氨基]]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺])，即粗制碘美醇，其中含有3.42克碘美醇，HPLC纯度为88.18面积％。过烷基：杂质IMP1+IMP2 1.95面积％，杂质IMP30.24面积％和杂质IMP4 0.96面积％(由批号JM-060317E的结果支持)。产率为理论值的61.6％。

实施例19.从C-VI二丙酮化物制备碘美醇

[化学式26]

在配备有磁力搅拌器的100mL三颈圆底烧瓶中装入C-VI二丙酮化物(5,5'-(丙二酰基双(氮杂二基))双(N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺)(批号MM-21112016-224，10.0克(0.00709摩尔))、甲醇(24mL)、单水合氢氧化锂(1.22克，0.0291摩尔)、甘油(1.5克)和无水氯化钙(3.13克，0.0282摩尔)和3-氯-丙烷-1,2-二醇(3.13克，0.0283摩尔)。将混合物加热至40℃-45℃，持续24小时。此后，将反应混合物样品(0.2mL)加热1分钟，用5％盐酸(0.2ml)加热至回流，用5％氨水中和，并通过HPLC分析：碘美醇91.93面积％，C-VI：0.21面积％，杂质单烷基0.27面积％，杂质IMP1+IMP2 1.93面积％。将反应混合物在35℃蒸发成粘性泡沫状半固体，向其中加入2-丙醇(26ml)。在室温下搅拌6小时后得到的浆液在冰箱中冷却16小时，过滤，用2-丙醇(10mL)洗涤并干燥。10.46克含盐的浅黄色固体产物(产率94％)。碘美醇的HPLC分析(碘美醇-二丙酮化物脱保护后)：碘美醇((5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)双[(2,3-二羟丙基)亚氨基]]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺]))，94.0面积％，C-VI 0.12面积％，杂质单烷基0.08面积％，杂质IMP1+IMP2 1.62面积％(由批号MM-21122016-278的结果支持)。

实施例20.碘美醇的纯化(1)

将去离子化的碘美醇(40克，纯度为97.79％HPLC面积)悬浮在配备有冷凝器的250mL三颈烧瓶中含有2-甲氧基乙醇(70mL)和水(10mL)和氨丁三醇(0.05克)的溶剂混合物中。将悬浮液搅拌并加热至90℃直至获得澄清溶液，然后加热至回流并添加碘美醇晶体的晶种(0.25克)。将混合物保持回流。在12-16小时后出现第一批晶体。分两部分添加抗溶剂(1-甲氧基-2-丙醇，30mL)(一份15mL的1-甲氧基-2-丙醇，每次添加时间约90分钟)。在结晶的第二天添加第一部分。通过监测液相样品中残留的溶解的碘美醇来检查结晶过程，并且在两次连续的测试中，当残留的碘美醇保持不变时，将悬浮液在80℃-90℃下过滤。将获得的固体物质在60℃-70℃下用乙醇(100mL)洗涤。碘美醇晶体的HPLC纯度为98.5％并且结晶产率为85％。结晶总时间为68小时。以与上述程序类似的方式，制备了一些工作例，其结果显示在表8中。

[表8]

实施例21.碘美醇的纯化(2)

将去离子化的碘美醇(40克，纯度为97.67％HPLC面积)悬浮在配备有冷凝器的250mL三颈烧瓶中含有二醇(二甘醇或三甘醇，70mL)和水(5mL)和氨丁三醇(0.25克)的溶剂混合物中。将悬浮液搅拌并加热至90℃直至获得澄清溶液，然后加热至回流并添加碘美醇晶体的晶种(0.25克)。将混合物保持回流。12-24小时后出现第一批晶体。分六部分添加抗溶剂(异丙醇，75mL)(一份12.5mL异丙醇，每次添加时间约30分钟)。在结晶的第二天添加第一部分。通过监测液相样品中残留的溶解的碘美醇来检查结晶过程，并且在两次连续的测试中，当残留的碘美醇保持不变时，将悬浮液在80℃-90℃下过滤。将获得的固体物质在60℃-70℃下用乙醇(100mL)洗涤。碘美醇晶体的HPLC纯度为94.8％和98.5％，并且结晶产率为48.0％和39.1％。结晶总时间为192小时(8天)。

[表9]

实施例22.碘美醇的纯化(3)

将去离子化的碘美醇(80克，纯度为97.67％HPLC面积)悬浮在配备有冷凝器的250mL三颈烧瓶中含有烷氧基醇(1-甲氧基-2-丙醇，134mL)和水(30mL)和氨丁三醇(0.25克)的溶剂混合物中。将悬浮液搅拌并加热至90℃直至获得澄清溶液，然后加热至回流并添加碘美醇晶体的晶种(0.25克)。将混合物保持回流。16小时后出现第一批晶体。通过监测液相样品中残留的溶解的碘美醇来检查结晶过程，并且在两次连续的测试中，当残留的碘美醇保持不变时，将悬浮液在80℃-90℃下过滤。将获得的固体物质在60℃-70℃下用乙醇(100mL)洗涤。碘美醇晶体(批次：JM-310117C)的HPLC纯度为98.93％，并且结晶产率为46.9％。结晶总时间为144小时(6天)。以与上述程序类似的方式，制备了另一工作例，其结果显示在表10中。

[表10]

实施例23.碘美醇的纯化(4)

将去离子化的(5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-丙二基)双[(2,3-二羟丙基)亚氨基]]双[N-(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺])、碘美醇(10克，纯度为97.67％HPLC面积)悬浮在配备有用于梯度添加甲醇的HPLC泵的300mL Buchi玻璃压力高压釜中含有甲醇(40mL)和水(3mL)和氨丁三醇(0.1克)的溶剂混合物中。将悬浮液搅拌并加热至90℃直至获得澄清溶液，然后加热至102℃-110℃。将混合物维持在高压(2.75巴-3.75巴)下。在90小时内通过HPLC泵(流速为0.01mL/min)添加抗溶剂(甲醇，75mL)。6-8小时后出现第一批晶体。目视检查结晶过程。在102℃-110℃下将结晶混合物混合10小时后，将悬浮液冷却至温度65℃。在悬浮液冷却期间，观察到部分晶体溶解(晶体体积的约30-40％)。打开高压釜，并将悬浮液在60℃-65℃下过滤。将获得的固体物质在60℃-70℃下用乙醇(30mL)洗涤。碘美醇晶体(批次：JM-220917)的HPLC纯度为99.19％，并且结晶产率为45％。结晶总时间为111小时。

[表11]

实施例24.碘美醇的纯化(5)

向配备有机械搅拌器的第一个250mL三颈圆底烧瓶中装入碘美醇(批号：00407004，14.78克，0.010摩尔)和2-甲氧基乙醇(80mL)。将搅拌的混合物加热至80-85℃的温度。向配备有机械搅拌器的第二个250mL三颈圆底烧瓶中装入无水氯化钙(1.28克，0.011摩尔)和2-甲氧基乙醇(80mL)。将搅拌的混合物加热至80℃-85℃的温度，并在5分钟内将碘美醇于2-甲氧基乙醇中的上部制备溶液连续地加入到反应混合物。将反应混合物在90℃-95℃下加热半小时。将混合物在80℃-90℃的温度下过滤。将固体收集在过滤漏斗上，接着使用热(80℃-90℃)的2-甲氧基乙醇(2×20mL)洗涤。将湿滤饼转移至玻璃干燥盘，并将固体(13.45克)在旋转真空蒸发仪(P＝15毫巴，T＝70℃)中干燥，得到12.1克(产率为76.1％)的碘美醇钙络合物(批号：JM-04001116/FKR)。以与上述程序类似的方式，制备了一些工作例，其结果显示在表12中。

[表12]

工业适用性

本发明提供了以高产率制备本发明的碘美醇及其各中间体的有效方法。此外，本发明还提供了高纯度的碘美醇及其各中间体的有效纯化。