阅读说明：本技术 阿维巴坦中间体(2s,5s)-n-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法 (synthetic method of abamectin intermediate (2S,5S) -N-protecting group-5-hydroxy-2-piperidine formate ) 是由 王文宽 师军寿 颜连忠 郑长胜 杨庆坤 李卓华 于 2019-08-28 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法。本发明以N-保护的-L-焦谷氨酸酯(SM)为起始原料,通过三甲基碘化亚砜增碳开环,酸作用下卤代,高选择性还原,酸催化下成内酯环,在碱作用下关哌啶环,水解共6步反应得到(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶。该合成方法的反应条件温和,操作简便,杂质易于控制,收率稳定。所用试剂价格低廉,有效降低成本,对环境友好,适合工业化生产。<Image he="209" wi="700" file="DDA0002181896520000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(the invention discloses a synthesis method of an avibactam intermediate (2S,5S) -N-protecting group-5-hydroxy-2-piperidine formate. The invention takes N-protected-L-pyroglutamic acid ester (SM) as a starting material, and obtains (2S,5S) -N-protecting group-5-hydroxy-2-piperidine formate through 6 steps of reactions of recarburization and ring opening by trimethyl sulfoxide iodide, halogenation under the action of acid, high-selectivity reduction, lactone ring formation under the catalysis of acid, piperidine ring closure under the action of alkali and hydrolysis. The synthesis method has the advantages of mild reaction conditions, simple and convenient operation, easy control of impurities and stable yield. The used reagent has low price, effectively reduces the cost, is environment-friendly and is suitable for industrial production.)

阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合 成方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法。

背景技术

阿维巴坦(Avibactam,NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物，是目前市场新型β-内酰胺酶抑制剂。(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶及其衍生物(如(2S,5S)-N-保护基-5-羟基哌啶-2-甲酸乙酯)是其重要的中间体，该类化合物六元环哌啶结构上有两个手型中心，合成难度非常大，一般需要经过繁琐的合成步骤才能够得到。由于市场销售价格昂贵，导致以其为原料的药物成本增加，故需要开发新方法来制备该化合物。

文献1：Tetrahedron letters,vol.29,no,19,pp:2231-2234报道，以N-苄氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯为原料，重氮化，以氯化氢的***溶液进行氯代，硼氢化钠还原，关环，得到5-羟基-2-甲酸哌啶甲酯。该路线使用到重氮甲烷，危险性大，反应条件苛刻，不利于工业化生产。

文献2：Tetrahedron asymmetry 17(2006),2479-2486和文献3：Mol.BioSyst.,2011,7,1564-1575报道以L-羟基脯氨酸为起始原料，对脯氨酸中的N进行保护，羟基氧化成酮，羧酸酯化，三氟化硼***增环，脱去吡啶环4位酯基，还原，水解得到N-苄氧羰基-5-羟基-2-甲酸哌啶。该路线在增环步骤存在4位酯基，5位羰基和4位羰基，5位酯基，给样品提纯带来困难。在还原步骤，存在5位R,S构型，为除去异构体杂质需要用硅胶进行柱纯化，根据专利CN104662001 A记载，将2位酯基或羧酸与5位羟基内酯化，在醇类溶剂中进行纯化，可解决该步提纯问题，避免柱纯化操作，得到单一构型化合物。但是总收率不足7％，成本高，不适合工业化生产。

专利US20140275001、WO2010/126820等公开了以N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸酯为起始原料，三甲基碘化亚砜开环增加一个碳链，铱催化剂关环，硼氢化钠还原得到S构型化合物。合成路线如下所示。该路线用到铱催化剂，价格昂贵，反应需要无水无氧条件，引入的铱不能有效除去。在还原步骤，反应温度-40℃，对设备要求高，能耗大。所以该路线仍不能完全工业化生产。

综上所述，以上文献报道的合成阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶类似物的方法存在明显不足，难点在于哌啶六元酸构建。因此，需要开发适用于工业化生产的(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的方法。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法。本发明以N-保护的-L-焦谷氨酸酯(SM)为起始原料，通过三甲基碘化亚砜增碳开环，酸作用下卤代，高选择性还原，酸催化下成内酯环，在碱作用下关哌啶环，水解共6步反应得到(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶，合成路线如下所示。该反应条件温和，操作简便，杂质易于控制，收率稳定。所用试剂价格低廉，有效降低成本，对环境友好，适合工业化生产。

其中，

R保护基为叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)、甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、苯氧基羰基、烯丙基氧基羰基、三氟乙酰基以及本领域的技术人员已知的等同基团；优选为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)，进一步优选为工业成本低易于离去的叔丁氧羰基(Boc)。

R₁：碳原子数1～6的烷基(包括伯烷基、仲烷基和叔烷基)，7-11个碳原子的芳烷基，如苄基、1-苯乙基、1-苯丙基等。优选为甲基、乙基、叔丁基，苄基，进一步优选为乙基。

X：卤素，优选为氯、溴、碘，进一步优选为溴。

如I所述的(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶化合物，优选列出下述化合物：(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-甲酸哌啶、(2S,5S)-N-苄氧羰基-5-羟基-2-甲酸哌啶、(2S,5S)-甲基氧基羰基-5-羟基-2-甲酸哌啶、(2S,5S)-乙基氧基羰基-5-羟基-2-甲酸哌啶、(2S,5S)-苯氧基羰基-5-羟基-2-甲酸哌啶、(2S,5S)-烯丙基氧基羰基-5-羟基-2-甲酸哌啶和(2S,5S)-三氟乙酰基-5-羟基-2-甲酸哌啶。

上述阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法，包括以下步骤：

(1)以N-保护的-L-焦谷氨酸酯(SM)为起始原料，在碱性试剂存在下开环，通过三甲基碘化亚砜增加碳链得到化合物II；

(2)化合物II在酸作用下，与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物III；

(3)化合物III在手性配体((R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷)催化下经硼烷还原得到S构型的化合物IV；

(4)化合物IV在酸催化下成内酯环，得到化合物V；

(5)化合物V在在碱作用下关哌啶环碱，得到化合物VI；

(6)化合物VI在碱作用下水解，得到(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶(化合物I)。

进一步的，化合物I可以与乙醇进行酯化反应得到其衍生物(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-哌啶-甲酸乙酯，也可以作为阿维巴坦合成的中间体。

所述步骤(1)使用的碱性试剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠，优选为叔丁醇钾；反应溶剂为二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或多种溶剂的混合物，优选为二甲基亚砜和四氢呋喃混合溶剂；所述反应温度为-20～20℃。

所述步骤(2)使用的卤代试剂为氯化锂、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的二甲基亚砜溶液、溴化锂、溴化氢的乙酸溶液、碘化氢、碘化钠、碘化钾。含氯化氢及溴化氢的试剂既提供卤素也提供酸性。卤代盐在酸，如硫酸、甲磺酸或乙磺酸作用下制备，优选甲磺酸作用下溴化锂制备。反应温度为-20～40℃。反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮中的一种或一种以上，优选四氢呋喃。

所述(3)的反应温度为-25～25℃；反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或一种以上，优选四氢呋喃。

所述步骤(4)使用的酸为对甲基苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、硫酸、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的甲苯溶液、氯化氢的1,4二氧六环溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液，优选为对甲基苯磺酸；反应溶剂为甲苯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环，乙酸乙酯。优选为甲苯；反应温度为25～70℃，优选60～70℃。

所述步骤(5)使用的碱为有机碱或无机碱，有机碱为N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺；无机碱为碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯，优选碳酸铯。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈，优选N,N-二甲基甲酰胺。

所述步骤(6)中使用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，优选为氢氧化锂。反应溶剂可以使用水；乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类；甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇等醇类；叔丁基甲醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮类；乙腈等腈类中的一种或一种以上。优选水、或水与上述溶剂混合的溶剂，进一步优选四氢呋喃与水的混合溶剂。

优选的，其制备方法如下：

(1)采用四氢呋喃和二甲基亚砜的混合溶剂(体积比1:1～1.5)，加入叔丁醇钾和三甲基碘化亚砜，降温至-15～-10℃，滴加N-保护的-L-焦谷氨酸酯的四氢呋喃溶液；保温反应1～3小时，经后处理得到化合物II；

(2)以四氢呋喃为溶剂，搅拌下加入化合物II和卤化剂溴化锂或者氯化锂；降温至-10～0℃滴加甲磺酸的四氢呋喃溶液，保温反应0.5～2h；缓慢升温至20～35℃反应6～12小时；经后处理得到化合物Ⅲ；

(3)将(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液溶于四氢呋喃中，-10～0℃下加入硼烷的四氢呋喃溶液，保温反应0.5～1.5h；滴加化合物Ⅲ的四氢呋喃溶液，滴毕保持-5～0℃反应1～3h；经后处理得到化合物IV；

(4)将化合物IV溶于甲苯中，加入对甲基苯磺酸，控温60～70℃反应；反应结束后，减压浓缩得到化合物V；

(5)将化合物V溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯，搅拌反应；反应完毕后经后处理得到化合物VI；

(6)将化合物VI溶于四氢呋喃中，室温滴加氢氧化锂的水溶液，搅拌1～3h；反应完毕后经后处理得到目标产物。

所述步骤(1)叔丁醇钾、三甲基碘化亚砜与N-保护的-L-焦谷氨酸酯的摩尔比为1～5:1.0～1.5:1；优选1.0～1.5:1.1～1.3:1。所述步骤(1)的后处理为：反应结束后，加入氯化铵饱和溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥、真空浓缩得化合物II。

所述步骤(2)使用的甲磺酸、卤化剂与化合物II的摩尔比为1～6:1～3:1，优选1～1.5:1～1.5:1；所述步骤(2)的后处理为：反应结束后，真空浓缩，加入萃取有机溶剂和水，分液，有机相洗涤、干燥，真空浓缩至干得化合物Ⅲ。

所述步骤(3)手性配体(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷、硼烷四氢呋喃与化合物Ⅲ的摩尔比为0.5～1.5:1～3:1；所述步骤(3)的后处理为：反应完成后，调节pH6～7，乙酸乙酯萃取，洗涤、干燥、浓缩得油状物化合物IV。

所述步骤(4)化合物IV和对甲基苯磺酸的摩尔比为1.5～3:1，优选1.5～2:1。

所述步骤(5)化合物V与碳酸铯的摩尔比为1～3:1，优选1～1.5:1。所述步骤(5)后处理为：反应结束，加入乙酸乙酯和水，pH至6～7，有机相洗涤、干燥，浓缩得到化合物VI。

所述步骤(6)化合物VI和氢氧化锂的摩尔比为1～1.5:1；所述步骤(6)后处理为：反应结束后，减压浓缩，乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥、浓缩得到化合物I。

本发明的有益效果是：本发明采用先关内酯环，再关哌啶环的方式，水解得到哌啶主环的方式可以顺利得到目标产物；采用(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷高位选择得到手性化合物。反应条件温和，操作简便，杂质易于控制，收率稳定。所用试剂价格低廉，有效降低成本，对环境友好，适合工业化生产。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，通过实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不限于这些实施例，可以有多重变更列。

实施例1：

1、(S)-乙基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-(二甲基亚硫酰基)-5-氧代己酸酯(化合物II)的合成

向反应瓶中依次加入四氢呋喃(540mL)和二甲基亚砜(650mL)，三甲基碘化亚砜(154g)搅拌全溶，于0～10℃慢慢加入叔丁醇钾(78.6g)，搅拌1小时。于-15～-10℃滴加含叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯(150g)的四氢呋喃(180mL)溶液，反应2h。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液(700mL)和乙酸乙酯(1000mL)，分出乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化铵洗涤(200mL×1)，无水硫酸钠干燥，有机层浓缩后得到白色固体(182g，HPLC>99％，收率89.3％)化合物II。

[¹H NMR(CDCl₃),400MHz]δ:1.29(3H,t)，1.44(9H,s)，1.96(1H,m)，2.12(1H,m)，2.31(2H,m)，3.40(6H,s)，4.18(2H,m)，4.26(1H,m)，4.39(1H,s)，5.42(1H,d)。

2、(S)-乙基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴代-5-氧代己酸酯(化合物III)的合成

向反应瓶中依次加入四氢呋喃(600mL)、化合物II(100g)，溴化锂(29.86g)。于-10～0℃滴加含甲磺酸(30.29g)的四氢呋喃(100mL)溶液，保温搅拌2小时。控温20～35℃下反应10小时。反应结束后，减压移除大部分溶剂，加入乙酸乙酯(200mL×3)和水(200mL)，去除水层，有机层用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后滤过，滤液减压浓缩得到淡黄色固体(82.7g，HPLC>95％，收率82％)化合物III，密封低温保存。[¹HNMR(CDCl₃),400MHz]δ:1.29(3H,t)，1.45(9H,s)，1.92(1H,m)，2.24(1H,m)，2.81(2H,m)，3.92(2H,m)，4.18(2H,m)，4.26(1H,m)，5.14(1H,d)。

3、(S)-乙基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴代-(S)-5-羟基己酸酯(化合物IV)的合成

向反应瓶中投入无水四氢呋喃(320mL)，1M(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(114mL)的甲苯溶液，控温-10～0℃加入1M硼烷(680mL)的四氢呋喃溶液，保温搅拌1小时。控温-10～0℃滴加化合物III(80g)的四氢呋喃(100mL)溶液，滴毕保温反应2h。反应结束后。-10～0℃滴加0.5M盐酸溶液调pH至弱酸，加入乙酸乙酯(400mL)和水(200mL)，去除水层，有机层依次用水洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后滤过，滤液减压浓缩得淡黄色油状物(72.8g，HPLC>95％，收率90.5％)化合物IV，密封低温保存。[¹HNMR(CDCl₃),400MHz]δ:1.30(3H,t)，1.45(9H,s)，1.59-1.92(3H,m)，2.01(1H,m)，3.23(1H,m)，3.35(1H,m)，3.58(1H,m)，4.22(2H,m),4.34(1H,m)，5.22(1H,d)。

4、(2S,5S)-2-叔丁氧羰基-5-溴甲基戊内酯(化合物V)的合成

向反应瓶中投入化合物IV(60g)，甲苯(240mL)，加入对甲基苯磺酸(5.84g)，控温60～70℃反应4h。反应结束后，降至室温，水洗反应液，无水硫酸钠干燥后滤过，滤液减压浓缩得到淡黄色油状物(41.7g，HPLC>95％,收率80％)化合物V，密封低温保存。[¹HNMR(CDCl₃),400MHz]δ：1.33(9H,s)，1.50-1.54(1H,m)，1.69-1.75(1H,m)，2.14-2.20(1H,d)，2.51-2.52(1H，d)，3.13-3.21(2H,m)，4.28-4.35(2H,m)，5.25(1H,s)。

5、(1S,4S)-5-氮杂-2-氧杂-3-氧代双环[2.2.2]辛烷-5-羧酸叔丁酯(化合物VI)的合成

向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，化合物V(40g)室温溶解，滴加碳酸铯(46.7g)，搅拌反应。反应结束，加入乙酸乙酯和水，用1M盐酸调pH至6～7，分去水相，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油状物(25g，HPLC>97％,收率85％)化合物VI，密封低温保存。[¹HNMR(CDCl₃),400MHz]δ：1.39(9H，s)，1.69-1.93(2H,m)，2.19-2.21(2H,m)，3.47-3.71(2H,m)，4.46(1H,t)，4.82(1H,m)。

6、(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-甲酸哌啶(化合物I)的合成

向反应瓶中加入四氢呋喃(80mL)，化合物VI(20g)，室温滴加1M氢氧化锂的水溶液100mL，搅拌2h。反应结束后，减压移除大部分溶剂，向其中加入乙酸乙酯100mL，分出有机相。水层用4M盐酸调pH至3～4。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过，浓缩得到固体(20g，HPLC>99％，收率92.6％)(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-甲酸哌啶化合物，低温保存。[¹HNMR(CDCl₃),400MHz]δ：1.38(9H,1.42)，1.70-1.85(1H,m)，1.98-2.06(1H,m)，2.27-2.39(1H,m)，2.80(1H,t)，2.87(1H,t)，3.61-3.72(1H,m)，4.18-4.33(1H,m)，4.81-4.88(1H,m)，4.93-4.98(1H,m)。

实施例2：

1、同实施例1的步骤1。

2、(S)-乙基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-氯代-5-氧代己酸酯(化合物III’)的合成

向反应瓶中依次加入四氢呋喃(120mL)溶液、化合物II(20g)，氯化锂(2.92g)。于-10～0℃滴加含甲磺酸(6.57g)的四氢呋喃(20mL)溶液，保温搅拌2小时。控温20～35℃下反应16～20小时。反应结束后，减压移除大部分溶剂，加入乙酸乙酯(40mL×3)和水(40mL)，去除水层，有机层用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后滤过，滤液减压浓缩得到类白色固体(15g，HPLC>94％，收率84.8％)化合物III’，密封低温保存。[¹HNMR(CDCl₃),400MHz]δ:1.24(3H,t)，1.36(9H,s)，1.87(1H,m)，2.21(1H,m)，2.77(2H,m)，3.90(2H,m)，4.21(2H,m)，4.29(1H,m)，5.17(1H,d)。

3、(S)-乙基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-氯代-(S)-5-羟基己酸酯(化合物IV’)的合成

向反应瓶中投入无水四氢呋喃(40mL)，1M(R)-2-甲基-CBS噁唑硼烷(16mL)的甲苯溶液，控温-10～0℃加入1M硼烷(100mL)的四氢呋喃溶液，保温搅拌1小时。控温-10～0℃滴加化合物III’(10g)的四氢呋喃(15mL)溶液。反应结束后。-10～0℃滴加0.5M盐酸溶液调pH至弱酸，加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)，去除水层，有机层依次用水洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后滤过，滤液减压浓缩得到(9g，HPLC>95％，收率89.5％)化合物IV’，密封低温保存。[¹HNMR(CDCl₃),400MHz]δ:1.27(3H,t)，1.37(9H,s)，1.55-1.90(3H,m)，2.07(1H,m)，3.28(1H,m)，3.39(1H,m)，3.61(1H,m)，4.26(2H,m)，4.38(1H,m),5.27(1H,d)。

4、(2S,5S)-2-叔丁氧羰基-5-氯甲基戊内酯(化合物V’)的合成

向反应瓶中投入化合物IV’(6g)，甲苯(30mL)，加入对甲基苯磺酸(0.67g)。控温60～70℃反应，反应结束后。降至室温，水洗反应液，无水硫酸钠干燥后滤过，滤液减压浓缩得到淡黄色油状物(4g，HPLC>95％,收率79.9％)化合物V’，密封低温保存。[¹HNMR(CDCl₃),400MHz]δ：1.38(9H,s)，1.53-1.57(1H,m)，1.71-1.77(1H,m)，2.17-2.23(1H,d)，2.53-2.55(1H,d)，3.19-3.29(2H,m)，4.32-4.39(2H,m)，5.28(1H,s)。

5、(1S,4S)-5-氮杂-2-氧杂-3-氧代双环[2.2.2]辛烷-5-羧酸叔丁酯(化合物VI)的合成

向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，化合物V’(2g)室温溶解，慢慢加入碳酸铯(2.8g)，搅拌反应。反应结束，加入乙酸乙酯和水，用1M盐酸调pH至6～7，分去水相，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油状物(1.38g，HPLC>97％，收率80.0％)化合物VI，密封低温保存。[¹HNMR(CDCl₃),400MHz]δ：1.35(9H,s)，1.72-1.97(2H,m)，2.22-2.25(2H,m)，3.50-3.75(2H,m)，4.50(1H,t)，4.88(1H,m)。