一种盐酸罗哌卡因的制备方法
阅读说明：本技术 一种盐酸罗哌卡因的制备方法 (Preparation method of ropivacaine hydrochloride ) 是由 邓洪癸 马振千 单爱林 马立金 齐洪侠 胡丽娜 孙江峰 于 2020-05-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种盐酸罗哌卡因的制备方法,所述的制备方法,具体步骤如下：1)在还原剂和非质子溶剂存在下,将(S)-哌啶-2-甲酸与丙醛经过还原胺化反应,得到中间体1；2)在N,N-二甲基甲酰胺和非质子溶剂存在下,将步骤1)得到的中间体1与酰化试剂经过酰化反应,得到中间体2；3)在N,N-二甲基甲酰胺存在和碱性条件下,将步骤2)得到的中间体2与2,6-二甲基苯胺经过缩合反应,得到中间体3；4)将步骤3)得到的中间体3与盐酸成盐,得到盐酸罗哌卡因粗品；5)盐酸罗哌卡因粗品经提纯得到盐酸罗哌卡因精品。本发明的方法,制得的产物纯度大于99.99%,该合成工艺反应条件温和、制备工艺简单、成本低廉、安全环保,适合工业化生产。(The invention discloses a preparation method of ropivacaine hydrochloride, which comprises the following specific steps: 1) in the presence of a reducing agent and an aprotic solvent, (S) -piperidine-2-formic acid and propionaldehyde undergo a reductive amination reaction to obtain an intermediate 1; 2) in that N , N -subjecting the intermediate 1 obtained in step 1) to an acylation reaction with an acylating agent in the presence of dimethylformamide and an aprotic solvent to obtain an intermediate 2; 3) in that N , N Carrying out a condensation reaction on the intermediate 2 obtained in the step 2) and 2, 6-dimethylaniline in the presence of dimethylformamide under an alkaline condition to obtain an intermediate 3; 4) salifying the intermediate 3 obtained in the step 3) with hydrochloric acid to obtain a crude ropivacaine hydrochloride product; 5) the crude product of the ropivacaine hydrochloride is purified to obtain a refined product of the ropivacaine hydrochloride. The purity of the product prepared by the method is more than 99.99%, and the synthesis process has the advantages of mild reaction conditions, simple preparation process, low cost, safety, environmental protection and suitability for industrial production.)
技术领域
本发明属于化学技术领域，具体地涉及一种新型长效酰胺类局麻药的合成技术领域，且特别涉及一种盐酸罗哌卡因的制备方法。
背景技术
罗哌卡因(Ropivacaine)的化学名称为盐酸罗哌卡因，是一种纯左旋体长效酰胺镇痛药和局麻药，它适用于外科手术麻醉，同其它局麻药一样，通过抑制神经细胞钠离子通道，阻断神经兴奋与传导，有麻醉和镇痛双重效应，大剂量可产生外科麻醉，小剂量时则产生感觉阻滞(镇痛)仅伴有局限的非进行性运动神经阻滞；罗哌卡因1996年由阿斯利康(AstraZeneca plc)开发并广泛推广，是世界上第一种新型纯左旋体长效酰胺类局部麻醉药，于1996年10月在美国获得批准，之后依次在英国、法国、等国相继获得批准，到2005年3月，罗哌卡因已在中国获得批准。
罗哌卡因属于一种长效酰胺类局部麻醉药，在外科手术麻醉方面疗效甚好，因此其化学合成方法备受重视，目前关于罗哌卡因的合成方法归纳起来主要有以下几条路线：
路线一：
该路线一被中文专利CN201410263792.1公布，该专利以2-哌啶甲酸为起始物料，依次经过酰化反应、缩合、烷基化、拆分、成盐等反应，最终制备获得目标产物盐酸罗哌卡因，该方法在进行烷基化时易产生新的杂质季铵盐，且后续中间体需进行拆分，步骤较为繁琐，造成产品的总收率低下，制备成本过高，因此不利于工业生产。
路线二：
路线二，2006年被《合成化学》杂志第14卷第4期中“三光气法合成罗哌卡因”所报道，该方法使用三光气制备酰氯，但三光气在储存和后处理时存在危险性，不适合工业化生产。
路线三：
路线三，以L-哌啶-2-甲酸为起始物料与酰化试剂反应得到L-哌啶-2-甲酰氯再与2,6-二甲基苯胺反应制备(S)-N-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺，之后与溴丙烷反应得到罗哌卡因，该方法看似工艺简单，但是在后续的反应过程中溴丙烷与(S)-N-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺反应，可能引入新的杂质季铵盐，从而影响产品分离难度，进而影响产品的纯度与药效，如专利CN103086954A公布了使用该方法制备罗哌卡因。
路线四：
美国专利US4695576也公开了一种制备罗哌卡因的合成方法，如路线四所述，其以哌啶-2-甲酸为起始物料，先经过拆分，得到L-哌啶-2-甲酸，然后经过酰化、缩合、烷基化得到目标产物罗哌卡因，此方法各步反应中间体都需分离纯化，操作步骤繁琐，不利于产业化生产。
路线五：
中国专利CN201710470848.4公开了一种制备盐酸罗哌卡因的方法，如路线五所述，其以2-哌啶甲酸为起始物料，在甲苯与氯仿溶液中通入盐酸气成盐，反应非均相，成盐效果差，存在自身缩合副产物，后经酰化、缩合、烷基化得到目标产物罗哌卡因，此方法使用致癌溶剂氯仿，且采用超声反应，不利于工业化生产。
路线六：
中国专利201910029895.4公开了一种盐酸罗哌卡因中间体的制备及纯化方法，如路线六所示，其以L-哌啶-2-甲酸盐酸盐为起始物料，在甲苯中经酰化、缩合得到纯度低至94％的中间体，采用低沸点溶剂乙醚、异丙醚等精制，不适合工业化生产。
综上所述，目前现有技术所列的生产盐酸罗哌卡因的制备工艺在工业生产上存在一定的缺陷，因此找到一条绿色环保合成罗哌卡因的新方案迫在眉睫。
发明内容
为了解决现有技术所存在的上述问题，本发明针对现有技术的不足，目的在于提供一种更易于操作、所得产物纯度较高、收率较高的盐酸罗哌卡因的制备方法，该方法不仅反应路线简便，而且可以同时兼顾高纯度和高收率，更适合工业化生产。
本发明技术构思如下：
本发明制备方法以单一手性(S)-哌啶-2-甲酸为起始物料，直接与丙醛进行还原胺化反应，由于胺基是活性集团，这样不仅可避免胺基的保护与脱保护，而且可以减免后续的拆分，同时可抑制季铵盐杂质的产生，再经酰胺化、成盐、纯化得到终产品。
本发明的技术方案如下：
一种盐酸罗哌卡因的制备方法，合成路线如下：
所述的制备方法，具体步骤如下：
1)在还原剂和非质子溶剂存在下，将(S)-哌啶-2-甲酸与丙醛经过还原胺化反应，得到中间体1，即(S)-1-正丙基哌啶-2-甲酸；
2)在N,N-二甲基甲酰胺和非质子溶剂存在下，将步骤1)得到的中间体1与酰化试剂经过酰化反应，得到中间体2，即(S)-1-正丙基哌啶-2-甲酰氯；
3)在N,N-二甲基甲酰胺存在和碱性条件下，将步骤2)得到的中间体2与2,6-二甲基苯胺经过缩合反应，得到中间体3，即(-)-(S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺；
4)将步骤3)得到的中间体3与盐酸成盐，得到盐酸罗哌卡因粗品；
5)盐酸罗哌卡因粗品经提纯得到盐酸罗哌卡因精品。
优选地，
所述步骤1)中，(S)-哌啶-2-甲酸与丙醛的摩尔比为1:2.0～3.0，反应时间为6～12小时，反应温度为25～55℃；
所述步骤2)中，中间体1与酰化试剂反应的摩尔比为1：1.0～1.2，反应时间为2～8小时，反应方式为40℃下回流反应；
所述步骤3)中，中间体2与2,6-二甲基苯胺反应的摩尔比为1:1.0～1.3，反应时间为0.5～5小时，反应温度为20～55℃；
所述步骤4)中，中间体3与盐酸反应的摩尔比为1:1.2～2.0，反应时间为1～5小时，反应温度为40～70℃。
所述步骤1)中，所述还原剂为醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠中的任意一种。
所述步骤1)和步骤2)中，所述非质子溶剂选自二氯甲烷、丙酮、氯仿、四氢呋喃、乙腈、DMF和DMSO中的一种或多种。
所述步骤2)中，所述的酰化试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷其中的一种。
所述步骤3)中，所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾中的一种。
所述步骤4)中所述的盐酸为浓盐酸。
所述步骤5)中所述提纯方式选用混合溶剂异丙醇v:乙醇v＝2：3重结晶。
更优选地，
所述步骤1)中，(S)-哌啶-2-甲酸与丙醛的摩尔比为1：3，反应时间优选10小时，反应温度优选35℃，还原剂为氰基硼氢化钠或醋酸硼氢化钠，非质子溶剂优选二氯甲烷；
所述步骤2)中，中间体1与酰化试剂反应的摩尔比为1：1.1，反应条件为40℃下回流反应4小时，酰化试剂优选氯化亚砜，非质子溶剂优选二氯甲烷；
所述步骤3)中，中间体2与2,6-二甲基苯胺反应的摩尔比为1:1.2；反应时间优选2小时，反应温度优选45℃，碱优选氢氧化钾或碳酸钾；
所述步骤4)中，中间体3与盐酸反应的摩尔比为1:1.3，反应时间优选2小时，反应温度优选50℃。
与现有技术相比，本发明的方法以单一手性(S)-哌啶-2-甲酸为起始物料，可以避免后续的拆分，另外由于胺基是活性集团，因此采用单一手性的起始物料(S)-哌啶-2-甲酸，与丙醛进行还原胺化反应，不仅可避免胺基的保护与脱保护，而且同时可抑制新的季铵盐杂质的产生；另外本合成工艺条件温和，步骤简短、易于控制、且无强毒性、强刺激性化学溶试剂，更不涉及高温、强酸碱等反应条件，因此本发明为盐酸罗哌卡因的制备找到了一条绿色环保的新的合成方法。最终得到的罗哌卡因纯度高达99.99％以上，收率高达78％以上。
附图说明
图1是实施例1盐酸罗哌卡因的核磁共振氢谱。
图2是实施例1盐酸罗哌卡因的核磁共振碳谱。
图3是实施例1盐酸罗哌卡因的质谱图。
图4是实施例1盐酸罗哌卡因的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式对本发明做进一步的描述。
为了具体的描述本发明，有助于本领域技术人员进一步理解本发明，选择以下实施例描述本发明。应当指出的是，对本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
实施例1制备盐酸罗哌卡因
步骤1：中间体1的制备
在2000mL反应瓶中加入(S)-哌啶-2-甲酸(100.00g,0.77mol)，丙醛(104.32g,2.32mol)和二氯甲烷(800mL)，氮气置换反应瓶中的空气，然后加入氰基硼氢化钠(111.90g,2.30mol)，于35℃温度下，反应10小时，反应结束后用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)淬灭，分出有机相，水相用二氯甲烷(500mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，40℃～45℃减压浓缩得125g中间体1，收率94.3％。
步骤2：中间体2的制备
在2000mL反应瓶中加入中间体1(100.00g,0.58mol)，二氯甲烷(600mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，冰水浴降温至内温5℃，缓慢滴加氯化亚砜(76.42g,0.64mol)，控制内温≤10℃，加毕，撤去冰水浴，自然恢复至室温，然后加热至内温40℃回流反应4小时，反应结束后减压浓缩除去二氯甲烷和过量的氯化亚砜得中间体2，直接用于下一步反应。
步骤3：中间体3的制备
在上一步得到的中间体2(111.77g,0.58mol)的反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(500mL)和氢氧化钾(81.92g,1.46mol)，室温搅拌1小时，滴加2,6-二甲基苯胺(84.92g,0.70mol)，加毕，升温至45℃反应2小时，反应结束后降至室温，将反应液倒入1200mL冰水中，析出大量白色固体，搅拌1小时后过滤，滤饼用800mL水浆洗1小时，过滤，60℃鼓风干燥10小时，得白色固体148g，收率92.4％。
步骤4：盐酸罗哌卡因粗品的制备
在2000mL反应瓶中加入中间体3(100g,0.36mol)和异丙醇(600mL)，升温至50℃，滴加浓盐酸(47.98g，0.47mol)，加毕，保温反应2小时，反应结束后降温至0℃～10℃析晶3小时，过滤，滤饼用异丙醇(50mL)淋洗，50℃真空干燥8小时，得盐酸罗哌卡因114g，收率95.1％。
步骤5：盐酸罗哌卡因精品的制备
将粗品盐酸罗哌卡因(80g，0.24mol)和160mL异丙醇与240mL乙醇先后分别加入1000mL反应瓶中，于60℃下加热溶解，之后继续保温一小时，自然冷至室温，析晶，过滤，滤饼用少量的混合液洗涤，抽滤，干燥，得到76g盐酸罗哌卡因精品，收率95.0％。
产品检测结果如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.67-10.97(m,1H),10.49-9.92(m,1H),7.10(s,3H),4.64-4.37(m,1H),3.85-3.46(m,1H),3.37(s,2H),3.15-3.02(m,2H),3.02-2.94(m,1H),2.31(t,J＝12.2Hz,1H),2.17(s,6H),1.97-1.61(m,6H),1.61-1.48(m,1H),0.89(t,J＝7.15Hz,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝166.4,134.9,133.7,127.8,126.9,64.8,56.1,51.3,28.5,22.0,21.1,18.0,16.1,10.8；MS:m/z 275.2[M+H]+。
实施例2制备盐酸罗哌卡因
步骤1：中间体1的制备
在2000mL反应瓶中加入(S)-哌啶-2-甲酸(100.00g,0.77mol)，丙醛(104.32g,2.32mol)和二氯甲烷(800mL)，氮气置换反应瓶中的空气，然后加入醋酸硼氢化钠(380.69g,2.32mol)在35℃条件下，反应10小时，反应结束后用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)淬灭，分出有机相，水相用二氯甲烷(500mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，40℃～45℃减压浓缩得110g中间体1，收率83.0％。
步骤2：中间体2的制备
在2000mL反应瓶中加入中间体1(100.00g,0.58mol)，二氯甲烷(600mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，冰水浴降温至内温10℃，缓慢滴加氯化亚砜(76.42g,0.64mol)，控制内温≤15℃，加毕，撤去冰水浴，自然恢复至室温，然后加热至内温40℃回流反应4小时，反应结束后减压浓缩除去二氯甲烷和过量的氯化亚砜得中间体2，直接用于下一步反应。
步骤3：中间体3的制备
在上一步得到的中间体2(110.77g,0.58mol)的反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(500mL)和碳酸钾(201.78g,1.46mol)，室温搅拌0.5小时，滴加2,6-二甲基苯胺(84.92g,0.70mol)，加毕，升温至45℃反应2小时，反应结束后降至室温，将反应液倒入1200mL冰水中，析出大量白色固体，搅拌1小时后过滤，滤饼用(800mL)水浆洗1小时，过滤，60℃鼓风干燥10小时，得白色固体136g，收率84.9％。
盐酸罗哌卡因粗品和精品制备工艺和实施例1相同。
实施例2与实施例1不同之处在于：
1)中间体1的制备中所用还原剂不同，实施例1为氰基硼氢化钠，实施例2为醋酸硼氢化钠。
2)中间体2的制备中加样时的温度不同，实施例1为5℃，实施例2为10℃；
3)中间体3的制备中所用碱不同。实施例1为氢氧化钾，实施例2为碳酸钾。
通过点板对照确证，实施例2的产物与实施例1一样。
以上所述仅仅是本发明的部分实施例方式，并不限制本发明的范围，其中实施例1为优选实施例。