阅读说明：本技术 用于减少来自胰岛素和相关输注和注射装置的酚类化合物的过滤器 (filter for reducing phenolic compounds from insulin and related infusion and injection devices ) 是由 M·诺瓦克 A·J·哈维 D·B·谢尔曼 R·J·拉德福德 J.阿拉肯 R·J·佩蒂斯 于 2018-05-01 设计创作，主要内容包括：本文提供了用于从药物制备物/药剂中除去防腐剂/赋形剂/稳定剂的装置、系统和方法。所述装置和系统包括用于从药物制备物中过滤防腐剂的树脂。所述方法允许将药物制备物在树脂中温育一定时间期限,所述树脂有效地除去防腐剂,同时在制备物中维持所需量或浓度的活性化合物。本文还提供了用于控释胰岛素输注器具中的抗炎药的装置、系统和方法。(Provided herein are devices, systems, and methods for removing preservatives/excipients/stabilizers from pharmaceutical preparations/agents. The devices and systems include a resin for filtering preservatives from a pharmaceutical preparation. The method allows for incubating the pharmaceutical preparation in a resin that effectively removes the preservative while maintaining a desired amount or concentration of the active compound in the preparation for a period of time. Also provided herein are devices, systems, and methods for controlled release of an anti-inflammatory agent in an insulin infusion device.)

用于减少来自胰岛素和相关输注和注射装置的酚类化合物的 过滤器

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年5月1日提交的发明名称为“用于减少来自胰岛素和相关输注和注射装置的酚类化合物的过滤器”的美国临时申请号62/492,443和2018年2月28日提交的发明名称为“用于减少来自胰岛素和相关输注和注射装置的酚类化合物的过滤器”的美国临时申请号62/636,405的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。

发明背景

发明领域

本公开内容一般涉及用于在施用前过滤药物组合物的装置、系统和方法。更具体地，本公开内容涉及通过在施用前药物与一种或多种树脂的相互作用从药物(pharmaceutical)如胰岛素中除去防腐剂、稳定剂和其他赋形剂的装置、系统和方法。本申请还涉及用于在胰岛素输注或注射器具(injection set)中的抗炎药的控释的装置、系统和方法。

相关领域的描述

大量制备具有长的贮存期限的多种药物或药剂(medicament)。通过使用防腐剂(例如稳定剂)和药物/药剂制备物中包含的其他赋形剂，可以实现此益处。作为实例，商购胰岛素制备物可包含苯酚和酚类衍生物，例如间甲酚，以稳定通常以单体形式存在于药物溶液中的胰岛素的六聚化形式，从而延长产品的贮存期限。

然而，包括在药物/药剂中的防腐剂通常对细胞有毒，并且可以诱导促炎性细胞因子和/或趋化因子的释放，从而导致个体的炎症应答，特别是在诸如胰岛素的情况下，其中反复施用填充防腐剂的药剂。当前的商购可得的胰岛素输注器具(infusion set)受到三天使用寿命的限制，此后患者开始经历改变的药代动力学和药效学特性、不良的组织反应以及血糖控制的丧失。例如，经常在商购胰岛素制备物中使用的酚类和间甲酚防腐剂可以诱导白介素6水平增加。这些增加的促炎细胞因子水平可导致不良事件。另外，这些有害反应是剂量依赖性的，因此，当递送更多的赋形剂时(如在现实生活的输注情景中发现的一样)，药代动力学相对于初始值的变化日益增大。与胰岛素制备物中的酚类赋形剂有关的问题详述在“Phenolic excipients of insulin formulations induce cell death,pro-inflammatory signaling and MCP-1release”,C.Weber,D.Kammerer,B.Streit,A.Licht,Toxicology Reports 2,(2015)194-202中，其可在www.elsevier.com/locate/toxrep上获得，该文献以引用方式并入本文。

先前除去防腐剂的努力牵涉使用沸石，例如通过直接在组合物中提供沸石，或通过使药物溶液通过例如在柱中的沸石上。然而，沸石的应用与明显的缺点相关。由于沸石是按尺寸排阻原理工作的，因此并非所有的防腐剂都能可靠地从药物/药剂中除去。另外，需要很大的力才能使药物/药剂溶液通过沸石。因此，在本领域中需要提供从药物/药剂中全面和简单地过滤防腐剂的装置、系统和方法。

除了赋形剂引起的组织反应外，常规的长期佩戴装置(extended wear device)，例如胰岛素输注器具，也因装置生物相容性而是不利的。长期时间期限(例如超过三天)植入的任何装置都倾向于在施用部位引起与装置相关的单独炎症。这种与装置相关的炎症机制改变了皮下胰岛素的药代动力学。装置引起的和赋形剂引起的炎症方式的组合对装置的性能产生负面影响，从而将装置的佩戴时间限制在典型地为三天的期限。

本公开内容提供了用于从药物组合物中除去防腐剂的过滤装置。所述过滤装置包括主体(body)，所述主体具有至少一个入口和至少一个出口，并且限定了在至少一个入口与至少一个出口之间提供的流体流动通道，所述流体流动通道与至少一个腔室流体连通。所述装置还包括设置(disposed)在至少一个腔室中的至少一种树脂和设置在流体流动通道中的至少一个过滤器。

根据本发明的一个实施方案，过滤装置用于过滤来自胰岛素的防腐剂。在某些配置(configuration)中，防腐剂为酚类化合物(phenolic compound)或其衍生物。

根据本发明的一个实施方案，树脂包括非极性化合物。在某些配置中，树脂包括聚苯乙烯。在某些配置中，树脂为聚苯乙烯。在某些配置中，树脂包括多个多孔聚苯乙烯-二乙烯基-苯珠。在某些配置中，多孔聚苯乙烯-二乙烯基-苯珠具有小于约的孔径(pore diameter)。在某些另外的配置中，树脂为含碳物质(carbonaceous material)。

根据本发明的一个实施方案，过滤装置包括第二过滤器，第一过滤器与第二过滤器提供在腔室相对侧面上的流体流动通道中。在某些配置中，至少第一过滤器具有约15μm-约45μm的孔径大小(pore size)。

根据本发明的一个实施方案，过滤装置还包括设置在出口处的针头，针头与流体流动通道流体连通。在某些配置中，过滤器至少部分地除去来自药物组合物的金属离子赋形剂。

本公开内容还提供一种系统，其包括用于递送药物/药剂的输注或注射装置以及过滤装置。过滤装置包括主体，所述主体具有至少一个入口和至少一个出口，并且限定了在至少一个入口与至少一个出口之间提供的流体流动通道，所述流体流动通道与至少一个腔室流体连通。所述装置还包括设置在至少一个腔室中的至少一种树脂和设置在流体流动通道中的至少一个过滤器。

根据本发明的一个实施方案，过滤装置还包括设置在出口处的针头，所述针头与流体流动通道流体连通。在某些配置中，过滤器至少部分地从药物组合物中除去金属离子赋形剂。本公开内容还提供一种系统，所述系统包括用于递送药物/药剂的输注或注射装置以及过滤装置。过滤装置包括主体，所述主体具有至少一个入口和至少一个出口，并且限定了在至少一个入口与至少一个出口之间提供的流体流动通道，所述流体流动通道与至少一个腔室流体连通。所述装置还包括设置在至少一个腔室中的至少一种树脂和设置在流体流动通道中的至少一个过滤器。

根据本发明的一个实施方案，输液或注射装置为注射器、自动注射器、笔型注射器或输液泵(infusion pump)。在某些配置中，过滤装置的至少一个过滤器位于腔室与出口之间。在某些配置中，输注或注射装置连接(attached)过滤装置的入口。根据本发明的一个实施方案，所述系统包括连接过滤装置的出口的针头。在某些配置中，针头可拆卸地连接过滤装置的出口。在某些其他配置中，针头持久地固定至过滤装置的出口。

根据本发明的一个实施方案，输液或注射装置为注射器、自动注射器或笔型注射器，并且过滤装置包括至少两个过滤器，一个过滤器设置在腔室与入口之间的流体流动通道中，且一个过滤器设置在腔室与出口之间的流体流动通道中，并且过滤装置包括连接出口的针头。

根据本发明的一个实施方案，所述树脂包括非极性化合物。在某些配置中，树脂包括聚苯乙烯。在某些配置中，树脂包括聚苯乙烯。在某些配置中，树脂包括多个多孔聚苯乙烯-二乙烯基-苯珠。在某些配置中，多孔聚苯乙烯-二乙烯基-苯珠具有小于约的孔径。在某些另外的配置中，树脂为含碳物质。

本公开内容还提供了从药物组合物中过滤防腐剂的方法。所述方法包括使组合物通过过滤装置，所述过滤装置包括主题，其具有至少一个入口和至少一个出口的主体，并限定了设置在至少一个入口与至少一个出口之间的流体流动通道，所述流体流动通道与至少一个腔室流体连通。过滤装置还包括设置在至少一个腔室中的至少一种树脂和设置在流体流动通道中的至少一个过滤器。

根据本发明的一个实施方案，所述方法过滤来自胰岛素的防腐剂。在某些配置中，防腐剂为酚类化合物或其衍生物。

根据本发明的一个实施方案，树脂包括非极性化合物。在某些配置中，树脂包括聚苯乙烯。在某些配置中，树脂为聚苯乙烯。在某些配置中，树脂包括多个多孔聚苯乙烯-二乙烯基-苯珠。在某些配置中，多孔聚苯乙烯-二乙烯基-苯珠具有小于约的孔径。在某些另外的配置中，树脂为含碳物质。

根据本发明的一个实施方案，用于所述方法的过滤装置与输注或注射装置例如注射器、自动注射器、笔型注射器或输注泵流体连通。在某些配置中，输注或注射装置连接远离(off)过滤装置的入口。

根据本发明的一个实施方案，过滤装置的至少一个过滤器位于腔室与出口之间。

根据本发明的一个实施方案，过滤装置包括连接出口的针头。在某些配置中，针头可拆卸地连接过滤装置的出口。在某些其他配置中，针头持久地固定至过滤装置的出口。

根据本发明的一个实施方案，输注或注射装置为注射器、自动注射器或笔型注射器，并且过滤装置包括至少两个过滤器，一个过滤器设置在腔室与入口之间的流体流动通道中，且一个过滤器设置在腔室与出口之间的流体流动通道中，并且过滤装置包括连接出口的针头。

本发明还提供一种系统，所述系统包括注射装置，所述注射装置包括：外壳，所述外壳限定了配置成(configurated)容纳(hold)药物的腔室；可换置的(displaceable)柱塞杆，其至少部分地设置在所述外壳内；以及与所述腔室流体连通的出口。所述系统还包括用于从药物组合物中除去防腐剂的过滤装置。过滤装置包括主体，所述主体具有至少一个入口和至少一个出口，并且限定了设置在至少一个入口与至少一个出口之间的流体流动通道，所述流体流动通道与至少一个腔室流体连通。所述装置还包括设置在至少一个腔室中的至少一种树脂和设置在流体流动通道中的至少一个过滤器。在本发明的系统中，注射装置的出口连接过滤装置的入口，使得注射装置的腔室与过滤装置的流体流动通道流体连通。

根据本发明的一个实施方案，过滤装置可移动地连接注射装置。

根据本发明的一个实施方案，注射装置还包括启动器和弹簧，其被设置以便在启动启动器时推进柱塞杆，并且过滤装置还包括连接出口的针头。

根据本发明的一个实施方案，注射装置的柱塞杆手动启动，并且过滤装置还包括连接出口的针头。

根据本发明的一个实施方案，输注或注射装置为输注泵，且过滤装置还包括连接出口的针头。

根据本发明的一个实施方案，注射装置的腔室内的药剂为胰岛素。

根据本发明的一个实施方案，过滤装置的树脂包括非极性化合物。在某些配置中，树脂包括聚苯乙烯。在某些配置中，树脂为聚苯乙烯。在某些配置中，树脂包括多个多孔聚苯乙烯-二乙烯基-苯珠。在某些配置中，多孔聚苯乙烯-二乙烯基-苯珠具有小于约的孔径。在某些另外的配置中，树脂为含碳物质。

根据本发明的一个实施方案，用于递送药物组合物的输注器具可以具有带有近端和远端的管、与所述管的远端流体连通的针头以及具有粘合剂的皮肤垫。针头或皮肤垫中的至少一个可以具有抗炎药。针头的内表面和/或外表面的至少一部分可以具有包含抗炎药的涂层(coating)。皮肤垫的底表面可以具有含有抗炎药的粘合剂。输注器具还可在管的近端具有连接器(connector)，用于连接输注装置。连接器可以为螺纹连接器。抗炎药可以为类固醇或非类固醇抗炎药。输注器具可以进一步具有输液装置，例如输注泵。

根据本发明的一个实施方案，输注器具还可具有用于从药物组合物中除去防腐剂的过滤装置。过滤装置可具有主体，所述主体具有至少一个入口和至少一个出口，并限定了设置在至少一个入口与至少一个出口之间的流体流动通道，所述流体流动通道与至少一个腔室流体连通。可以在至少一个腔室中设置至少一种树脂，并且可以在流体流动通道中设置至少一个过滤器。药物组合物可以是胰岛素。防腐剂可以是酚类化合物或其衍生物。树脂可以具有非极性化合物、聚苯乙烯、二乙烯基苯或多个多孔聚苯乙烯-二乙烯基苯珠。多孔聚苯乙烯-二乙烯基苯珠可以具有小于约的孔径。树脂可以具有含碳物质。至少一个过滤器可以具有约15μm-约45μm的孔径大小。

附图说明

通过结合附图参考本公开内容的实施方案的以下描述，本公开内容的上述和其他特征和益处以及实现它们的方式将变得更加显而易见，并且可以更好地理解本公开内容本身，其中：

图1为本发明一个实施方案的过滤装置的图示和截面图(沿A-A线截取)；

图2为本发明一个实施方案的过滤装置的图示和截面图(沿A-A线截取)；

图3为本发明一个实施方案的过滤装置的图示和截面图(沿B-B线截取)；

图4为本发明一个实施方案的过滤装置的图示和截面图(沿B-B线截取)；

图5为本发明一个实施方案的过滤装置的图示；

图6为沿图5的C-C线截取的本发明一个实施方案的过滤装置的截面图；

图7为沿图5的C-C线截取的本发明一个实施方案的过滤装置的截面图；

图8为本发明一个实施方案的包括注射装置和过滤装置的系统的图示；且

图9为本发明一个实施方案的包括注射装置和过滤装置的系统的图示；且

图10显示本发明一个实施方案的用于从商购稀释剂中除去防腐剂/赋形剂的众多树脂的效力；

图11显示本发明一个实施方案的用树脂除去防腐剂/赋形剂的时程；

图12A-12B显示本发明一个实施方案的树脂在反复暴露于商购胰岛素制备物期间除去防腐剂/赋形剂和维持胰岛素水平的效力；

图13显示本发明一个实施方案的树脂在反复暴露于商购胰岛素制备物期间除去防腐剂/赋形剂和维持胰岛素水平的效力；

图14为本发明一个实施方案的输注器具的图示；

图15为用于图14的输注器具的针头的截面图；

图16为用于图14的输注器具的皮肤垫的截面图；

图17为显示第1天时甲酚暴露对皮下胰岛素吸收的时间影响(temporal effect)的示意图；

图18为显示第3天时甲酚暴露对皮下胰岛素吸收的时间影响的示意图；且

图19为显示第5天时甲酚暴露对皮下胰岛素吸收的时间影响的示意图。

发明详述

提供以下描述以使本领域技术人员能够制成和使用预期用于实施本发明的所描述的实施例。然而，对于本领域技术人员而言，各种变型、等效方案、变化形式和替代方案将保持显而易见。预期任何和所有这样的变型、变化形式、等效方案和替代方案落入本发明的精神和范围内。

如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式的“一个”，“一种”和“所述”包括复数指示物。

空间或方向性术语，例如“左”，“右”，“内部”，“外部”，“上方”，“下方”等，与附图所示的本发明有关并且是不应认为是限制性的，因为本发明可以采取各种替代的取向。

在所有情况下，说明书和权利要求书中使用的所有数值和范围应理解为被术语“约”修饰。所谓“约”是指所述值的正负百分之二十五，例如所述值的正负百分之十。但是，不应将其视为对等同原则下的值进行任何分析的限制。

除非另外指示，否则本文公开的所有范围或比率应理解为涵盖开始值和结束值以及其中包含的任何和所有子范围或子比率。例如，规定的范围或比率“1-10”应被视为包括最小值(最小值1)和最大值(最大值10)之间(包括该值)的任何和所有子范围或子比率；也就是说，所有子范围或子比率均以最小值1或更大的值开始，并以最大值10或更小的值结束。本文公开的范围和/或比率表示指定范围和/或比率内的平均值。

术语“第一”、“第二”等不旨在指任何特定顺序或时序，而是指不同的条件、特性或要素。

术语“至少”与“大于或等于”同义。

如本文所用，“至少一个”与“一个或多个”同义。例如，短语“A、B和C中的至少一个”是指A、B或C中的任何一个，或者A、B或C中的任何两个或更多个的任意组合。例如，“A、B和C中的至少一个”包含单独的A；或单独的B；或单独的C；或A和B；或A和C；或B和C；或A、B和C的全部。

术语“邻近”是指接近、但并不直接接触。

术语“包括”与“包含”同义。

如本文所用，术语“平行”或“基本上平行”是指两个物体之间的相对角度(如果延伸至理论交点)，即0°至5°，或0°至3°，或0°至2°，或0°至1°，或0°至0.5°，或0°至0.25°，或0°至0.1°，包括所列举的值。

如本文所用，术语“垂直”或“基本上垂直”是指两个物体之间在其实际或理论相交处的相对角度为85°至90°，或87°至90°或88°至90°，或89°至90°，或89.5°至90°，或89.75°至90°，或89.9°至90°，包括所列举的值。

图1和2示例了本公开内容的过滤装置100的示例性实施方案，包括沿线A-A的截面图。过滤装置100包括入口110和出口120，以及在入口110与出口120之间延伸的流体流动通道125。流体流动通道125与设置在过滤装置100主体内的至少一个腔室130流体连通。腔室130在其中包括树脂135，提供树脂135用于过滤或除去药物或药剂中包含的防腐剂、赋形剂或稳定剂。过滤装置100还包括至少一个过滤器140，其设置在容纳树脂135的腔室130与出口120之间的流体流动通道125中。所述装置可以配置有连接器(connection)112以允许连接医疗装置，例如注射器或笔型物。在一个实施方案中，所述连接器为鲁尔连接器(公或母)。在另一个实施方案中，所述装置可以包括有助于药物或药剂122的递送的特征，例如组织移位区。

本文所述的装置可包括针头150。针头150可设置在过滤装置上的任何有用位置，无论是在流体流动通道125中还是在出口120处或其附近，以使药物/药剂能够穿过腔室130，并且其中的树脂135可以被施用于个体。本领域技术人员将理解，与本公开内容的过滤装置100一起使用的针头150可以具有任何适合的规格和构造(construction)。过滤装置100的针头150可以在出口120处或其附近持久地固定至过滤装置100，或者可以在相同的位置可移动地(removably)连接装置。

过滤装置100的入口110适于在其中接收药物或药剂。常规药物和药剂通常包含防腐剂、赋形剂和/或稳定剂，当它们导入接受所述药物或药剂的患者体内时可能具有有害作用。

在某些配置中，防腐剂可以是苯酚或其衍生物，例如间甲酚。如本文所用，苯酚或酚类化合物是指包含至少一个酚基的组成。酚基是具有键合在其上的羟基的芳族烃(C₆H₅O)。如本文所用，苯酚或酚类化合物的衍生物是指具有被取代的酚基的化合物。例如但不限于，酚衍生物可以是间甲酚，其为具有甲基取代的酚类化合物(C₇H₈O)。苯酚/酚类化合物及其衍生物经常用于商购胰岛素制备物中，并且本发明适用于从商购胰岛素制备物，例如(赖脯胰岛素(insulin lispro))(Eli Lilly and Company,Indianapolis,IN)、(谷赖胰岛素(insulin glulisine))(Sanofi S.A.,Paris,France)和(门冬胰岛素(insulin aspart))(Novo Nordisk A/S,Bagsvaerd,Denmark)中除去此类防腐剂/赋形剂/稳定剂。这些商业制备物仅为示例性的，并且本领域技术人员将理解，本装置、系统和方法可以与任何包含防腐剂、赋形剂、表面活性剂(离子性和非离子性)和/或稳定剂的胰岛素的商购或其他形式的胰岛素制备物一起使用。在实施方案中，防腐剂、赋形剂、表面活性剂和稳定剂包括苄醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧乙醇和硫柳汞。

设置在腔室130中的树脂135可以是用于从药物或药剂中除去防腐剂、赋形剂和稳定剂的任何适合的树脂，条件是所述树脂不是基于沸石的树脂。由于使溶液流过/通过基于沸石或基于尺寸排阻的其他物质(material)的过滤器所需要的力增大，因此包括此类物质的树脂不是优选的，并且不认为在本公开内容的范围内。在实施方案中，树脂基于极性或离子相互作用选择性地除去或过滤防腐剂、赋形剂和/或稳定剂。

在某些配置中，本公开内容的过滤装置100中使用的树脂135可以包括非极性化合物。如本文所用，术语非极性是指树脂的成分不包括任何永久性偶极分子(permanentlydipolar molecules)。在某些配置中，树脂135包括或为聚苯乙烯。如本文所用，术语聚苯乙烯是指苯乙烯单体的芳族聚合物。如本文所用，术语苯乙烯是指具有通式C₆H₅CH＝CH₂的芳族烃苯衍生物。适合的聚苯乙烯树脂可商购获自例如但不限于Dow Chemical Co.(AMBERSORB^TM560、DOWEX^TM OPTIPORE^TM L493、DOWEX^TM OPTIPORE^TM SD-2、DOWEX^TM XUS43578和DOWEX^TM XUS 43600)、Thermo Fisher Scientific(HiPPR)和Bio-Rad Laboratories,Inc.(Bio-SM2)。在特别优选的配置中，树脂为聚苯乙烯-二乙烯基-苯珠，例如由Bio-Rad Laboratories,Inc.(Hercules,CA)制造的Bio-SM2。这样的珠可优选具有例如小于约100埃的孔径，但不限于，小于约100、95、90、85、80、75、70、65、60、55、50、45或本领域技术人员将理解，根据所使用的药物/药剂以及所包括的防腐剂/赋形剂/稳定剂的不同，孔径大小的微小变化落入本发明的范围和精神内。不希望受其束缚，关于这些产品效力的理论在于含聚苯乙烯的树脂、例如Bio-SM2通过与这类添加剂的疏水相互作用，从药物制备物中除去防腐剂、赋形剂和/或稳定剂的功能。为此，需要考虑树脂物质的疏水性。但是，也要考虑孔径大小、表面积和与内部相比表面的疏水性差异。

然而，例如在胰岛素的情况下，使用通过疏水性相互作用除去防腐剂、赋形剂和/或稳定剂的非极性树脂，药物/药剂本身也需要经历从最终施用于患者的组合物中除去。虽然可以认为制备物中胰岛素浓度的某些变化是可以接受的，但制备物必须具有标签上规定的95.0％–105.0％的效能，以符合美国药典(USP)中表达的适用要求，例如USP胰岛素专论(USP Monograph for Insulins)(2013年2月1日，修订版)。因此，如下所述，含药物/药剂的溶液暴露于树脂的时间长度是一个因素。

在另一种配置中，本公开内容的过滤装置、系统和方法的树脂135包括含碳物质或为含碳物质。如本文所用，术语含碳是指富含碳，并且可以包括活性炭物质。在某些配置中，含碳物质是由Dow Chemical Co.(Midland,MI)制造的AMBERSORB^TM560，其为适于从水溶液中除去小的有机分子的聚合物物质(polymeric material)。

除了上述树脂之外，在腔室中还包括其他潜在有用的添加剂以进一步过滤或改变药物/药剂也在本公开内容的范围内。例如但不限于，可以在腔室中包括添加剂，例如螯合物(chelator)/螯合剂(chelating agent)，和/或可以使用还包括螯合能力的树脂，和/或可以对树脂进行官能化以在其上包括螯合剂。如本文所用，术语螯合物/螯合剂是指能够与金属离子形成一个或多个键的化合物或组合物。这样的试剂可以有利地包括在本公开内容的腔室和/或树脂中，以便例如在胰岛素的情况下驱动胰岛素的六聚化形式的解离，从而提供更大百分比的胰岛素单体。适合的螯合物是本领域技术人员已知的，并且将基于药物制备物/药剂而有所不同，其中它们各自可具有随其包括的不同金属离子。例如但不限于，在胰岛素的情况下，有效的螯合物/螯合剂将是螯合锌离子(Zn²⁺)的试剂，通常包括在商购胰岛素制备物中。例如但不限于，适合的螯合物可以是乙二胺四乙酸(EDTA)。包括螯合官能团的适合树脂包括DOWEX^TM XUS 43578(Dow Chemical Co.,Midland,MI)和树脂(Bio-Rad Laboratories,Inc.,Hercules,CA)。可以包括本领域技术人员已知提供从药物制备物/药剂中适当除去金属离子的任何水平的适合的螯合剂，并且包括但不限于例如吡啶二羧酸衍生物，吡啶衍生物，例如二吡啶胺衍生物(例如，二吡啶甲基胺(dipicolylamine))，二亚乙基三胺，乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸)，磷酸盐/酯(phosphates)，二磷酸盐/酯(diphosphates)和硫醇。

关于图2，在实施方案中，本文所述的装置可包括第二过滤器145。在某些配置中，过滤器140、145可被布置或配置成使得它们位于腔室130任一侧上的流体流动通道125中。即，可以布置过滤器140、145，使得树脂被限制在腔室130中，并且流体流动通道125的一部分与之紧密邻近。在其中过滤装置被提供为具有输注或注射装置的整体结构的配置中，这种布置对于防止树脂135从腔室130抽出并进入较大的药物贮库(reservoir)是有用的。当过滤装置100提供有任何注射/输注装置，所述注射/输注装置允许药物/药剂(通过柱塞杆，泵流的反向或真空)抽出回到贮库或药筒中，则存在腔室130中的物质同样将被抽出进入贮库或药筒中的可能性。考虑到树脂和药物/药剂例如胰岛素的疏水相互作用，例如图4中的过滤器的布置是重要的，因为树脂135从过滤装置100到例如输注/注射装置的贮库或药筒的任何转移都可能降低所述组合物的效力。在某些配置中，过滤器140、145中的至少一个具有约15μm-约45μm的平均孔径大小，不过，本领域技术人员将理解，可以基于待施用的药物/药剂和过滤装置100中采用的特定树脂135来选择包括孔径大小在内的过滤器。

关于图1和2，尽管附图显示过滤装置100和腔室130的特定形状，但是本领域技术人员将理解，过滤装置100的主体可以设想任何有用的形状或配置，只要药物/药剂可与腔室130内的树脂135接触即可。此外，虽然显示腔室130位于流体流动通道125中，但本领域技术人员将理解，腔室130可围绕一部分流体流动通道125，其中可具有孔以允许药物/药剂从流体流动通道125流到容纳树脂135的腔室，并从腔室130流回到流体流动通道125，以继续流过过滤器140和到达出口120。本领域技术人员将理解，只要药物/药剂与树脂135接触，则可以采用各种配置。

关于图3-4，显示了过滤装置的另一个实施方案，包括沿线B-B的截面图。类似于图1和2中所示的装置，其他实施方案的装置包括针头350、入口310和出口320，以及在入口310与出口320之间延伸的流体流动通道325。流体流动通道325与出口320、至少一个设置在过滤装置300主体内的腔室330和入口310流体连通。腔室330在其中包括树脂335，提供所述树脂用于过滤或除去药物或药剂中包含的防腐剂、赋形剂或稳定剂。过滤装置300还包括至少一个过滤器340，其设置在容纳树脂335的腔室330与出口320之间的流体流动通道325中。如图3所示，连接器312是螺纹连接器，用于连接例如自动注射器或笔型注射器。

关于图4，显示了具有螺纹连接器322的另一实施方案。可以由本领域技术人员已知的任何适合的物质形成图1-4所示例的过滤装置100、300。在某些配置中，过滤装置100具有由例如聚丙烯、聚苯乙烯或聚碳酸酯制成的主体。但是，本领域普通技术人员将理解，这些物质仅是示例性的，并且可以利用任何适合的聚合物。过滤装置100可以被制造为单个模制装置，或者被制造为两个或更多个部分(segment)，以允许改变腔室130的大小。

示例在图1-4中的过滤装置100、300适合于与注射器、自动注射器和笔型注射器一起使用，无论是可重复利用的还是一次性的，如下所述。

除了注射器、自动注射器和笔型注射器，本公开内容的过滤装置还可以适于与输注系统，诸如泵和贴片输注系统一起使用。本领域技术人员将理解，本公开内容的过滤器装置可用于各种商购泵/贴片输注系统中，例如但不限于，由Becton,Dickinson and Company(Franklin Lakes,NJ)制造的LIBERTAS^TM可佩戴式注射器和同样由Becton,Dickinson andCompany制造的FlowSmart^TM输注器具。本公开内容的过滤装置可以通过在线提供(in-lineprovision)(图5-8)或通过连接至现有的泵/贴片输注系统上(图9)而被包括在这样的系统中。关于图5和6，示例了过滤装置500的配置。过滤装置500包括入口510和出口520，其中主体被配置成限定入口510与出口520之间的流体流动通道525(在图5中流动方向指示为F)。流体流动通道525与设置在过滤装置500的主体内的至少一个腔室530流体连通。腔室530在其中包括树脂(未显示)，提供所述树脂用于过滤或除去药物或药剂中包含的防腐剂、赋形剂或稳定剂。过滤装置500还包括设置在流体流动通道525中的至少一个过滤器540。尽管图5显示过滤装置500和腔室530两者的特定布置，但是本领域技术人员将理解，可以设想过滤装置500的主体采取任何有用的形状或配置，只要药物/药剂可以与腔室530内的树脂接触即可，且只要过滤装置可以与泵/贴片输注系统在线使用即可。如上所述，本公开内容还预期腔室530可以围绕流体流动通道525的一部分，并且药物/药剂可以从通道525通过通道525中的孔流到腔室530中的树脂，然后返回至通道525流过过滤器540和出口520。本领域技术人员将理解，可以使用不同配置，只要药物/药剂与树脂535接触即可。

根据本公开内容的又一实施方案，并且参照图6和7，它们显示了沿图5的C-C线的图5的过滤装置的示例性实施方案的截面图，在某些配置中，用于泵/贴片输注系统的过滤装置500可以包括第二过滤器545(图7)。在某些配置中，例如如图7所示，过滤器540、545可以被布置或配置成使得它们位于腔室530的任一侧上的流体流动通道525中。也就是说，过滤器540、545可以被布置成使得树脂被限制在腔室530和与之紧密邻近的流体流动通道525的部分中。在其中过滤装置被提供为具有输注或注射装置的整体结构的配置中，这种布置对于防止树脂535从腔室530中抽出并进入较大的药物贮库是有用的。考虑到树脂和药物/药剂例如胰岛素的疏水相互作用，这种布置是重要的，因为树脂535从过滤装置500到例如输注/注射装置的贮库的任何转移都可能降低所述组合物的效力。在某些配置中，过滤器540、545中的至少一个具有约15μm-约45μm之间的平均孔径大小，不过，本领域技术人员将理解，可以基于待施用的药物/药剂和在过滤装置500中使用的特定树脂来选择包括孔径大小在内的过滤器。

图8示例了示例性的泵/贴片输注系统800，其包括管道(tubing)810和包括针头830的皮肤附件(skin attachment)820。虽然未示出，但是本领域技术人员将理解，所示的泵/贴片输注系统将包括包含待施用的药物/药剂的药筒或贮库。在图8所示的配置中，过滤器装置840在线提供在管道810中。所述过滤器可以持久地提供在管道810内，并且包括过滤器装置840的这种管道810可以是一次性的或可重复使用的，以便1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次药物/药剂施用。可替代地，在某些配置中，过滤器装置840可以被提供为管道810中的可移动***物。也就是说，过滤器装置840可以是一次性的，而管道810可以是可重复使用的。

如先前的示例所示，过滤器装置840包括入口850和出口860，其中主体被配置成在入口850和出口860之间限定流体流动通道865。流体流动通道865与至少一个设置在过滤装置840的主体内的腔室870流体连通。腔室870在其中包括树脂875，提供所述树脂用于过滤或除去药物或药剂中包含的防腐剂、赋形剂或稳定剂。过滤装置840还包括至少一个设置在流体流动通道865中的过滤器880。尽管图8显示过滤装置840和腔室870的特定布置，但是本领域技术人员将理解，过滤装置840的主体可以设想任何有用的形状或配置，只要药物/药剂可以与腔室870内的树脂875接触即可，且只要过滤装置可与泵/贴片输注系统在线使用即可。

在某些另外的实施方案中，本公开内容的过滤装置可以被提供为在正常皮肤附件/泵/贴片输液系统的递送接口与患者之间的附加组件(add-on)，而不是被在线提供在泵/贴片输注系统的管道中。即，过滤器可被配置成通过与此类系统上的针头相互作用而连接泵/贴片输注系统的正常皮肤附件/递送接口。关于图9，示例了示例性的泵/贴片输注系统900，其包括管道910和包括针头930的皮肤附件920。虽然未示出，但是本领域技术人员将理解，所示的泵/贴片输注系统将包括包含待施用的药物/药剂的药筒或贮库。

在图9所示的配置中，过滤装置940包括入口950和出口，其中主体配置成在入口950和出口960之间限定流体流动通道。流体流动通道与设置在过滤装置940主体内的至少一个腔室970流体连通。腔室970在其中包括树脂975，提供所述树脂975用于过滤或除去药物或药剂中包含的防腐剂、赋形剂或稳定剂。过滤装置940还包括至少一个设置在流体流动通道965中的过滤器980。尽管图9显示了过滤装置940和腔室970两者的特定布置，但是本领域技术人员将理解，过滤装置940的主体可以设想任何有用的形状或配置，只要药物/药剂可以与腔室970内的树脂975接触即可，并且只要可以将过滤装置用作典型泵/贴片输液系统的附件即可。在某些配置中，过滤装置940可以包括针头990，其可以持久地固定至或可移动地连接在出口处或其附近。

如上所述，图1-4中所示例的过滤装置适合与注射器、自动注射器和笔型注射器一起使用。也包括在本公开内容的范围内的是包括注射装置的系统，所述装置可以为注射器、自动注射器或笔型注射器。注射装置包括：外壳或主体，其限定配置成或能够容纳药物或药剂的腔室；可换置的(displaceable)柱塞杆，其至少部分地设置在外壳内；以及出口，其与腔室流体连通。注射器、自动注射器或笔型注射器可以是任何可商购的装置，例如但不限于，BD NEOPAK^TM预装注射器，BD^TM可重复使用的笔(Reusable Pen)，VYSTRA^TM一次性笔型注射器或PHYSIOJECT^TM一次性自动注射器，它们分别由Becton,Dickinson and Company(Franklin Lakes,NJ)制造。

过滤装置包括入口和出口，主体被配置成在入口与出口之间的流体流动通道。流体流动通道与设置在过滤装置的主体内的至少一个腔室流体连通。上述腔室在其中包括树脂，提供所述树脂用于过滤或除去药物或药剂中包含的防腐剂、赋形剂或稳定剂。过滤装置还包括设置在流体流动通道中的至少一个过滤器。本领域技术人员将理解，过滤装置的主体可以设想为任何有用的形状或配置，只要药物/药剂可以与腔室内的树脂接触并且只要可以将过滤装置用作注射器、自动注射器或笔型注射器的附件即可。

在一些配置中，过滤装置包括针头。针头可以持久地固定至过滤装置，例如起源于流体流动通道内。在另外的配置中，针头可以外部设置在出口处或出口附近，从而可以将穿过腔室以及其中的树脂的药物/药剂施用个体。本领域技术人员将理解，与本公开内容的过滤装置一起使用的针头可以具有任何适合的规格和构造。过滤装置的针头可以在出口处或出口附近持久性地固定至过滤装置，或者可以在同一位置可移动地连接装置。

过滤装置可以持久地连接一次性装置(无论是否是)，例如自动注射器，或可重复使用的装置，例如笔型注射器。在某些配置中，过滤装置可以可移动地连接一次性装置或可重复使用的装置。

在本公开内容中还提供了一种从药物/药剂中除去防腐剂、赋形剂或稳定剂的方法。所述方法适合与本文公开的装置和系统一起使用，并且包括使药物通过过滤装置，例如但不限于图1-7所示例的，以及在图8-10中示例的系统。过滤装置包括入口和出口，其中主体被配置成在入口与出口之间限定流体流动通道。流体流动通道与设置在过滤装置的主体内的至少一个腔室流体连通。所述腔室在其中包括树脂，提供所述树脂用于过滤或除去药物或药剂中包含的防腐剂、赋形剂或稳定剂。过滤装置还包括设置在流体流动通道中的至少一个过滤器。

如前所述，在某些配置中，在本公开内容的过滤装置中使用的树脂可以包括非极性化合物，并且在某些配置中，所述树脂包括聚苯乙烯或为聚苯乙烯，其可以通过与此类添加剂的疏水相互作用起到除去药物制备物中的防腐剂、赋形剂和/或稳定剂的作用。但是，也如上所述，例如在胰岛素的情况下，使用通过疏水性相互作用除去防腐剂、赋形剂和/或稳定剂的非极性树脂，药物/药剂本身也要经历从最终施用患者的组合物中除去。因此，药物/药剂暴露于树脂的时间是一个因素。为此，在某些配置中，将药物/药剂在过滤装置中暴露于树脂少于300分钟，优选少于200分钟，更优选少于100分钟，且最优选少于50分钟。在优选的配置中，将药物/药剂暴露于树脂5分钟或更短时间。

关于图14，根据一个实例显示了抗炎、控释输注器具300(以下称为“输注器具300”)。输注器具300可以被配置用于与输注系统(例如泵和贴片输注系统)一起使用，其被配置成连接至患者时被长期使用(三天或更长时间)。本领域技术人员将理解，本公开内容的输注器具300可用于多种商购泵/贴片输注系统中，例如但不限于，由Becton,Dickinsonand Company(Franklin Lakes,NJ)制造的LIBERTAS^TM可佩戴的注射器。尽管图14显示了输注器具300的特定形状，但是本领域技术人员将理解，只要输注器具300被配置用于递送一定剂量的抗炎药，则所述输注器具300可以设想采取任何有用的形状或配置。

本公开内容的输注器具300可以包括过滤器装置，例如关于图8的本文讨论的过滤器装置840。组合的过滤/控释输注器具被配置成解决装置和赋形剂引起的生物相容性问题，以延长输注器具300的佩戴时间。在一些实例中，输注器具300的佩戴时间可以是七(7)到十(10)天。

关于图14，输注器具300具有配置成用于联接(connecting)输液泵的连接器310。尽管未示出，但是本领域技术人员将理解，输液泵通常包括包含待施用的药物/药剂的药筒或贮库。在一些实例中，连接器310可以是配置成用于联接输液泵的螺纹连接器，例如鲁尔锁。管道320在其近端330处联接连接器310。管道320可以在其远端330处可移动地或不可移动地联接连接器310。管道320被配置成允许药物/药剂从输液泵通过管道320的内部腔室流至患者。管道320的近端340联接皮肤垫350，所述皮肤垫350被配置成用于连接患者的皮肤。在一些实例中，皮肤垫350具有有利于皮肤垫350与患者皮肤的可移动联接的粘合剂。

如图14所示例的，输注器具300可以由本领域技术人员已知的任何适合的物质形成。在某些配置中，输注器具300的至少一部分可以由例如聚丙烯、聚苯乙烯或聚碳酸酯制成。但是，本领域普通技术人员将理解，这些物质仅是示例性的，并且可以利用任何适合的聚合物。输注器具300可以被制造为单个模制装置、共模制装置或具有多个可移动或不可移动地联接在一起的单独部件的装置。

管道320的近端340与针头360流体连通。本领域技术人员将认识到，与本公开内容的输注器具300一起使用的针头360可以由任何适合的规格和构造形成。输注器具300的针头360可以持久地固定至管道320的近端340，或者可以在相同位置可移动地联接输注器具300。在其他配置中，针头360可以布置在管道320的外部并且例如通过歧管370与管道320流体连通。可以由本领域技术人员已知的任何适合的物质形成图14-15所示例的针头360。在某些配置中，针头360可以由例如金属例如不锈钢制成。但是，本领域普通技术人员将理解，所述物质仅是示例性的，并且可以利用任何适合的物质。针头360具有在沿着针头360的纵轴的方向上延伸的中央腔室380。任选地，一个或多个侧孔(未显示)可以在相对于中央腔室380的方向垂直或成角度的方向延伸穿过针头360的侧壁。

继续参照图14，输注器具300具有与之相关联的用于控释进入患者体内的抗炎药。输注器具300可以被配置成以预定的递送速率递送治疗有效量的抗炎药。例如，抗炎药可以是任何类型的药物、化学物质、生物物质或生化物质，当以治疗有效量递送时，其可以在长期使用输注器具300的过程中达到期望的抗炎作用。在一些实例中，抗炎药可以为类固醇或非类固醇抗炎药。在不同的实例中，抗炎药可以被配置成通过减少的促炎细胞因子释放来改善赋形剂输注的炎性作用。

可以通过用抗炎药涂覆针头360的至少一部分、用抗炎药装载皮肤垫350的粘合剂或它们的组合，实现抗炎药的控释。

关于图15-16，显示了配置与输注器具300一起使用的针头360的放大部分。可以在针头360的中央通道380的内表面400上形成具有抗炎药的涂层390。可以在针头360的近端与远端之间沿着针头360的内表面400的至少一部分形成涂层390。在一些实例中，涂层390可以形成在针头360的外表面的至少一部分上。在其他实例中，涂层390可以形成在针头360的内表面400的至少一部分上和外表面的至少一部分上。涂层390可以例如通过冷冻干燥包含抗炎药的组合物而形成在针头360上。本领域技术人员将理解，可以使用各种其他方法来在针头360的至少一部分上形成涂层390。涂层390被配置成被通过针头360输注的药物/药剂洗脱。在一些实例中，涂层可以被配置成当针头360***患者体内时通过患者的血液洗脱。在其他实例中，涂层390可以被配置成在将针头360***患者体内时通过针头360和患者血液输注的药物/药剂洗脱。在一些实例中，抗炎药的释放速率在输注器具300的佩戴时间内可以是恒定的。在其他实例中，抗炎药300的释放速率可以在输注器具的佩戴时间内变化，以使所述速率在输注器具300的佩戴时间内增加或减少。

关于图16，显示了皮肤垫350的侧视截面图。可以在皮肤垫350的底表面上形成具有抗炎药的粘合剂。可以沿着皮肤垫350的底表面的至少一部分形成粘合剂。本领域技术人员将理解，可以使用不同的另外的方法形成具有抗炎药的粘合剂。粘合剂被配置成通过与患者皮肤的物理接触释放到患者体内。在一些实例中，抗炎药释放速率在输注器具300的佩戴时间内可以是恒定的。在其他实例中，抗炎药的释放率在输注器具300的佩戴时间内可以是可变的，使得所述速率在输注器具300的佩戴时间内增加或减少。

实施例

树脂在从商购稀释剂中除去酚类防腐剂中的效力评估

鉴定了六种商购可得的树脂，用于测试从Eli Lilly and Company在其商购胰岛素制备物中使用的稀释剂中除去酚类防腐剂/赋形剂的效力。具体地，使用的树脂如下：

对于这种初始的概念验证研究，将1mL稀释剂(1.6mg间甲酚，0.65mg苯酚)与200mg的上述鉴定的各树脂以及阴性对照(无树脂)一起温育30分钟。使用高效液相色谱法测定温育后残留的赋形剂水平。使用Zorbax 300SB-C18色谱柱以2ml/min的流动在254nm处进行检测。液体是含5％乙腈(CAN)的梯度水，并且达到95％CAN。运行时间为12min，平衡时间为3min。图10显示了温育的结果。在不使用树脂的情况下，30分钟后100％的赋形剂保留在稀释剂中。树脂至少除去了20％的赋形剂(–20％的苯酚和40％的间甲酚)，其余的树脂除去了至少80％的赋形剂。DOWEX^TM OPTIPORE^TM SD-2、DOWEX^TM OPTIPORE^TM L493和AMBERSORB^TM560(Dow Chemical Co.,Midland,MI)除去了最大百分比的赋形剂。Bio-SM2(Bio-Rad Laboratories,Inc.,Hercules,CA)和XUS 43578(Dow ChemicalCo.,Midland,MI)除去了较少百分比的赋形剂，但仍除去了至少80％的赋形剂。Bio-RadBio-SM2除去了80％的苯酚和>90％的间甲酚，而XUS 43578除去了两种赋形剂的>90％。因此，结果支持使用不同树脂从药物制备物中除去防腐剂/赋形剂。

使用树脂从商购稀释剂中除去赋形剂的时程

在上述结果之后，下一步是确定赋形剂除去的时程。选择了两种树脂Bio-SM2和Ambersorb 560进行进一步研究。如上所述，将1mL稀释剂(Eli-Lilly andCompany)在200mg每种树脂中温育。在t＝0、5、10、15、20、25和30分钟时，取出10μl稀释液等分试样，并如上所述分析赋形剂水平。

图11显示每种树脂除去赋形剂的时程(上图-Bio-SM2；下图-Ambersorb560)。如图所示，每种树脂在5分钟后除去了80％的赋形剂，而Ambersorb在20分钟后有效除去100％的赋形剂。结果的差异可能与AMBERSORB^TM560(较高)与Bio-SM2(较低)之间的疏水性水平不同有关。这些结果支持使用不同树脂从药物制备物/药剂中快速除去防腐剂/赋形剂。

树脂在从商购胰岛素制备物中除去酚类防腐剂中的效力评估

为了进一步研究用于除去防腐剂/赋形剂的树脂的效力，选择两种树脂来评估从下述商购胰岛素制备物中的除去效力：(赖脯胰岛素)(Eli Lilly andCompany,Indianapolis,IN)和(谷赖胰岛素)(Sanofi S.A.,Paris,France)。对于本实验，将0.5mL的赖脯胰岛素(lipro)或谷赖胰岛素(glulisine)与100mg的树脂(Bio-SM2或AMBERSORB^TM560)一起温育。与上述时程实验一样，在某些时间点(t＝5、10、30、60、120和360分钟)从温育液中取出10μL溶液等分试样，并按上述方法分析赋形剂水平。

HPLC方案

使用254nm波长的UV检测的HPLC用于检测胰岛素和赋形剂水平。缓冲液A＝含0.1％(v/v)TFA的5％(v/v)乙腈的水溶液；缓冲液B＝含0.1％(v/v)TFA的5％(v/v)的乙腈水溶液。HPLC的时间表如下：

时间(min)	％缓冲液B	流速(mL/min)	温度(℃)
				0	20	2	50
6.2	35	2	50
				6.7	90	2	50
8.4	90	2	50
				9	20	2	50
12	20	2	50

图12A-12B显示从制备物中除去赋形剂和胰岛素的时程。从图中可以看出，Bio-SM2(下图)在更有效地除去赋形剂(间甲酚)的同时维持胰岛素水平。在赖脯胰岛素实验中，与Bio-SM2温育120分钟后，溶液中仍剩余几乎90％的胰岛素，而少于10％的赋形剂仍存在(图12A)。与之相对，在Ambersorb温育中(上图)，在120分钟后，溶液中仅60％的胰岛素仍剩余(图12A)。在谷赖胰岛素实验中，在120分钟后，与Bio-SM2温育后，超过60％的胰岛素剩余(上图)，而再次仍少于10％的赋形剂存在(图12B)。再次与之相对，在120分钟后的Ambersorb温育中(下图)，溶液中仍剩余少于40％的胰岛素，而少于10％的赋形剂仍存在(图12B)。这些结果表明，与某些树脂一起温育可以有效地从药物制备物中除去防腐剂/赋形剂，同时在制备物中保留充足量的药物本身。

树脂随时间变化的从商购胰岛素制备物中除去防腐剂中的效力

基于以上结果，通过反复暴露于商购胰岛素制备物来评估单个树脂的效力，以观察是否存在超过树脂不能继续除去防腐剂/赋形剂的饱和水平。

在本研究中，将重复的商购胰岛素制备物(赖脯胰岛素)(EliLilly and Company,Indianapolis,IN)等分试样与100mg AMBERSORB^TM560树脂的单个等分试样一起温育。每隔五分钟从温育液中取出等分试样并进行分析(如上所述)。

过滤可通过使药物通过过滤装置来实现，例如但不限于图1-7中示例的以及图8-10中所示例的系统。如图13所示，随着更多的防腐剂通过树脂过滤，Ambersorb树脂随着时间变化在除去间甲酚方面变得有效性较低。与之相对，胰岛素水平始终保持较高水平。这些结果表明，用于过滤药物制备物的方案/方法将取决于接触时间和树脂的使用。

关于图17-19，进行了一项研究以确定甲酚暴露对皮下胰岛素吸收的时间影响。在本研究中，通过Roche Rapid D输注器具对雌性Sinclair猪(n≥4)皮下输注盐水或胰岛素制备物强度(strength)间甲酚(3.15mg/mL)，持续5天。在输注处理的第1、3和5天，通过4U皮下推注Humalog(赖脯胰岛素)在患处进行胰岛素PK研究，以评估局部吸收。注射后6小时定期采血样，分离血浆并分析Hamalog含量。将数据以体重和剂量归一化(normalized)，其中将各个点表示为组群(cohort)平均值±平均值的标准误差。图17表示在第1天甲酚暴露对皮下胰岛素吸收的影响。图18表示在第3天甲酚暴露对皮下胰岛素吸收的影响。图19表示在第5天甲酚暴露对皮下胰岛素吸收的影响。

如图17-19中所示，将总胰岛素吸收被定义为血浆胰岛素与时间曲线(profile)下的面积，显示了间甲酚处理产生影响的总体趋势(p<0.1)。如图19所示，第5天的结果表明，在大于3天的时间时，甲酚暴露可能影响胰岛素吸收。因此，胰岛素制备物酚类赋形剂降低了胰岛素吸收，从而将胰岛素输注导管的有效佩戴时间限制为3天期限。通过使药物通过过滤装置来完成过滤，例如但不限于图1-7中所示例的过那些，且如本文所述，图8-10中所示例的系统可以改善所述结果。

尽管出于基于当前被视为最切实可行和优选的实施方案的示例的目的详细描述了本发明，但是应当理解，这种细节仅用于所述目的，而本发明并非限于所公开的实施方案，而相反地，旨在覆盖所附权利要求书的精神和范围内的变型和等同布置。例如，应当理解，本发明考虑了在可能的范围内，任何实施方案的一个或多个特征可以与任何其他实施方案的一个或多个特征组合。