阅读说明：本技术 消化道粘膜下注射***剂及其应用 (Digestive tract submucosal injection swelling agent and application thereof ) 是由 戴建英 于 2019-10-15 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种消化道粘膜下注射隆起剂,包括胶体物质和生物粘合剂；其中胶体物质的有效成分为成胶物质,水溶性钙盐和钙离子络合剂,成胶物质为果胶、海藻酸盐、去乙酰结冷胶中的一种或几种生物粘合剂为多聚赖氨酸；生物粘合剂为多聚赖氨酸；所述注射隆起剂的pH值不小于7。本发明的注射隆起剂可便捷的注射至粘膜下方,使得粘膜层与肌肉层分离,方便粘膜剥离；且在粘膜剥离后有效保护手术创口,止血并促进伤口愈合。(The invention provides a digestive tract submucosal injection swelling agent, which comprises a colloidal substance and a biological adhesive; wherein the effective components of the colloid substance are colloid substance, water-soluble calcium salt and calcium ion complexing agent, the colloid substance is one or more of pectin, alginate and deacetylated gellan gum, and polylysine is used as biological adhesive; the biological adhesive is polylysine; the pH of the injected swelling agent is not less than 7. The injection swelling agent can be conveniently injected below mucosa, so that a mucosa layer is separated from a muscle layer, and the mucosa is conveniently stripped; and after the mucosa is stripped, the surgical wound is effectively protected, the bleeding is stopped, and the wound healing is promoted.)

消化道粘膜下注射***剂及其应用

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种适用于消化道粘膜下注射***剂及其应用。

背景技术

内窥镜下胃黏膜切除手术和胃黏膜剥离术是早期胃癌和胃良性肿瘤切除的微创手术，不仅可达到根治早期胃癌的目的，且具有创伤小、对患者生存质量影响小等优点，已逐渐取代部分传统外科手术。食道和结肠的早期癌变和良性肿瘤切除的微创手术也取代部分的传统外科手术。内窥镜下黏膜剥离术需要较好的内镜操作技术，但术中、术后还是可能出现出血、穿孔等严重的并发症。因此，如何避免或减少内窥镜下黏膜剥离术术中并发症的发生是亟需解决的一个重要问题。为了避免术中出血，在内窥镜下黏膜剥离术中提供一个良好的手术视野十分关键；为了避免穿孔，黏膜下层有足够的操作空间也十分重要；这都可以通过注射合适、足够的黏膜下注射液来达到。在切除过程中，黏膜下注射液可维持一定时间的***，将病变黏膜托起，形成一层保护性黏膜下液垫，使黏膜层与肌层分离，可起到避免破坏肌层及以下的组织，防止穿孔等并发症的发生。

目前使用的黏膜下注射液有生理盐水、高渗盐水、葡萄糖、甘油果糖、不同浓度的透明质酸钠、羟甲基纤维素和海藻酸钠等。生理盐水是通常使用的黏膜下注射液，是一种等渗溶液，其缺点是很快被周围组织吸收，导致其很难创造合适的黏膜***时间和在切除期间保持理想的***高度。总的来说，高渗溶液比生理盐水能使病变组织***更高。甘油果糖是一种由10％甘油和5％果糖组成的高渗溶液，当在人的结肠上使用时比生理盐水有着更高的黏膜***高度和更长的持续时间，但是由于其高渗透压，对组织粘膜有一定的损伤。透明质酸是一种黏弹性生物多聚糖被发现于***，是细胞生长和形成组织结构的基质组成部分，它有着很高的黏稠度和保水能力，不属于人体的抗原而且对人体完全无毒。基于目前的文献报道，透明质酸提供了最长的黏膜下水垫持续时间。另外，使用透明质酸作为黏膜下材料行ESD时无穿孔率发生，然而透明质酸不易获取且价格昂贵，并且它具有刺激肿瘤生长因子，刺激创面部位肿瘤细胞增殖的缺点。

发明内容

本发明的目的是针对上述问题，提供一种采用多种材料的复合制剂，具有良好的***效果和良好的止血作用，还可以和消化道粘膜保护胶产品良好结合融为一体，具有对创面的保护作用。

本发明的另一目的是提供一种消化道***注射剂在治疗和保护损伤消化道粘膜中的应用。

为达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：

一种消化道粘膜下注射***剂，包括胶体物质和生物粘合剂；其中胶体物质的有效成分为成胶物质，水溶性钙盐和钙离子络合剂，成胶物质为果胶、海藻酸盐、去乙酰结冷胶中的一种或几种生物粘合剂为多聚赖氨酸；生物粘合剂为多聚赖氨酸；所述注射***剂的pH值不小于7。

进一步，钙离子络合剂为柠檬酸、柠檬酸盐、EDTA或EDTA钠盐中的一种或几种。

进一步，所述水溶性钙为氯化钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙中的一种或多种。

进一步，所述海藻酸盐为海藻酸钠或海藻酸钾中的一种或两种。

进一步，所述果胶为低甲氧基果胶和酰胺化低甲氧基果胶中的一种或两种。低甲氧基果胶和海藻酸盐溶液在钙离子存在的情况下，分子交联形成凝胶。

进一步，钙盐溶液中钙盐的质量浓度为0.25％-5％。

进一步，成胶物质与多聚赖氨酸的重量比为3：1-3。

进一步，成胶物质与钙离子络合剂重量比为3-6:1。

进一步，多聚赖氨酸在钙盐溶液中的重量百分比为0.8-3％。

多聚赖氨酸一般常见的分子量有70，000-150，000，150，000-300，000和>300，000，分子量越大，黏附力越强，***效果更好，但相对粘稠不易注射。本发明可根据溶解剂等综合选择所需多聚赖氨酸。

进一步，所述注射***剂还可包括溶解剂和酸碱调节剂，溶解剂用于溶解凝胶和生物粘合剂；酸碱调节剂用于调节***剂的pH值不小于7。优选的，所述注射***剂的pH值为7-10。

在上述的消化道***注射剂中，钙盐溶液中的钙盐的质量浓度为0.25％-5％，钙盐溶液中的成胶物质与多聚赖氨酸的重量比为3：1-3，钙盐溶液中的成胶物质与钙离子络合剂重量比为3-6:1，多聚赖氨酸在钙盐溶液中的重量百分比为0.8-3％。

本发明还提供上述消化道粘膜下注射***剂在胃黏膜剥离离术、食道粘膜剥离术和肠道粘膜剥离术中的应用，以及在制备应用于黏膜剥离离术、食道粘膜剥离术和肠道粘膜剥离术时消化道粘膜下注射用药物中的应用。

进一步，将所述消化道粘膜下注射***剂注射至粘膜下方，使粘膜层和肌肉层分离。

本发明的优点在于：

在偏碱性环境条件下，钙盐溶解形成钙盐溶液，钙离子被钙离子络合剂络合，因此不能与成胶物质交联，本发明的注射***剂可便捷的注射至粘膜下方，使得粘膜层与肌肉层分离，方便粘膜剥离。而粘膜剥离后，本发明的注射***剂与胃酸等消化道液体接触作用后，钙离子在酸性环境和钙离子络合剂不能处于络合状态，钙离子释放出来，与成胶物质发生交联而形成凝胶膜，从而在创面处形成保护垫，阻断胃酸和胃蛋白酶等对粘膜的消化作用，有效保护手术创口，止血并促进伤口愈合。

本发明的注射***剂也可以配合其他消化道保护胶，进而在手术后更有效的保护创口。

具体实施方式

本发明实施例中如果没有特殊说明，采用的均为一般化学品，市场上购买即可得到。其中实施例中综合考虑溶解度和注射的难易程度选择的多聚赖氨酸的分子量70，000-150，000的多聚赖氨酸。其他分子量的多聚赖氨酸也可以，只要实现溶解即可。

实施例1

1.海藻酸钾12克

2.氯化钙1克

3.柠檬酸钠2克

4.多聚赖氨酸10g

以上成份溶解在采用1mol氢氧化钠调pH8.0生理盐溶液1500ml中溶解，每瓶15ml包装，高温蒸汽灭菌，得到注射***剂。

实施例2

1.酰胺化低甲氧基果胶15克

2.氯化钙1克

3.柠檬酸钠2.5克

4.多聚赖氨酸12g

以上成份溶解在采用1mol氢氧化钠调pH8.0生理盐溶液1500ml中溶解，每瓶5ml包装,高温蒸汽灭菌。

实施例3

1.海藻酸钠11克

2.柠檬酸钠4克

3.氯化钙1.5克

4.多聚赖氨酸10g

以上成份溶解在采用1mol氢氧化钠调pH8.0生理盐溶液1500ml中溶解，每瓶15ml包装,高温蒸汽灭菌。

实施例4

1.海藻酸钠11克

2.柠檬酸钠4克

3.葡萄糖酸钙6克

4.多聚赖氨酸10g

以上成份溶解在采用1mol氢氧化钠调pH8.0生理盐溶液1500ml中溶解，每瓶15ml包装,高温蒸汽灭菌。

实施例5

1.海藻酸钾10克

2.柠檬酸钠4克

3.乳酸钙2.8克

4多聚赖氨酸10g

以上成份溶解在采用1mol氢氧化钠调pH8.0磷酸盐溶液1500ml中溶解，每瓶15ml包装,高温蒸汽灭菌。

实验例效果评价

以上实施例的产品的直接用于试验。

1安全性研究试验

将实施例1-5制备的注射***剂进行以下生物学试验

1)口腔粘膜刺激：按照0.2g/ml比例加入生理盐水制备试验液。将样品的实验液制成直径不大于5mm棉球浸透置于3只金黄地鼠一侧颊囊中。接触时间每次最少5min，每天一次，共4次，末次接触后24h肉眼观察颊囊,无痛处死地鼠,取颊囊有代表性部位的组织样品放入4％甲醛溶液中固定后并制作组织切片后进行组织学评价。结果刺激指数均为0，被试样品无口腔粘膜刺激性。

2)细胞毒性：按照0.2g/ml比例加入培养基制备试验液。然后按GB/T16886.5中规定的细胞毒性试验采用MTT法测定，细胞毒性均在0-1级范围内。

3)致敏试验：按照0.2g/ml比例加入生理盐水制备试验液。然后按GB/T16886.10中规定的方法进行皮肤致敏试验，均未观察到致敏作用。

2黏膜***效果试验

1)试验材料：

(1)新鲜离体猪胃3个，购自超市，待用时于4℃冰箱保存，实验时间距离猪屠宰时间不超过12h。

(2)实验台、注射器，计时器，大头针，丝线，照相机，直尺，白色泡沫板。23G、25G(Gauge，简称G)注射针。

2)试验方法

用大头针将猪胃固定在方形泡沫板上，黏膜下注射1-5号实施例的注射***剂及生理盐水(对照)溶液6组液体各1ml，猪胃黏膜下立即形成***，用直尺联合丝线测量各组***的高度(0min)，并用数码相机垂直于胃所在平面拍照，准确记录各组黏膜***的高度；5、15、30和60min后分别再在同一位置测量***高度，同时用数码相机拍照进行记录。独立重复猪胃黏膜下注射实验各3次。结果表明本发明具有良好的粘膜***效果。试验结果见表1.

表1：试验结果

本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神。