阅读说明：本技术 吸液膨胀自适应及抗菌舒张的***棒及其制备方法 (Liquid-absorbing expansion self-adaptive and antibacterial dilating cervical dilator and preparation method thereof ) 是由 罗滔 于 2019-09-17 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种吸液膨胀自适应及抗菌舒张的宫颈扩张棒及其制备方法,涉及医疗器械、材料科学技术领域,具有高吸液、快膨胀、抑菌、生物相容性好的特点,能够提供稳定持续支撑力,具有组织自适应能力；该宫颈扩张棒包括棒体、抗菌剂和宫颈舒张药物；所述棒体的材料为多孔自膨胀复合材料；所述抗菌剂设置在所述棒体的表面；所述舒张宫颈药物设置在所述棒体的内部；所述多孔自膨胀复合材料在吸液自膨胀时产生大小为2N-100N的膨胀支撑力,在液体充足条件下达到其最大体积的膨胀时间为100s-1200s。本发明提供的技术方案适用于因手术或其他情况进行的宫颈扩张的过程中。(The invention provides a liquid-absorbing expansion self-adaptive and antibacterial diastole cervical dilating rod and a preparation method thereof, relates to the technical field of medical instruments and material science, has the characteristics of high liquid absorption, quick expansion, bacteriostasis and good biocompatibility, can provide stable continuous supporting force and has tissue self-adaptive capacity; the cervical dilating rod comprises a rod body, an antibacterial agent and a cervical dilating drug; the rod body is made of a porous self-expanding composite material; the antibacterial agent is arranged on the surface of the rod body; the cervical-relaxing drug is arranged inside the rod body; the porous self-expanding composite material generates an expansion supporting force with the size of 2N-100N when absorbing liquid and self-expanding, and the expansion time for reaching the maximum volume of the porous self-expanding composite material under the condition of sufficient liquid is 100s-1200 s. The technical scheme provided by the invention is suitable for the cervical dilatation process caused by operation or other conditions.)

吸液膨胀自适应及抗菌舒张的***棒及其制备方法

【技术领域】

本发明涉及医疗器械、材料科学技术领域，尤其涉及一种吸液自膨胀自适应及抗菌舒张性能的***棒及其制备方法。

【背景技术】

子宫具有丰富的神经支配，主要是交感神经和副交感神经及向心传导的感觉神经，以宫颈神经末梢最丰富。在取出和放置宫内节育器、人工流产等各种经宫颈的宫腔内手术操作中，常伴发的不良反应是疼痛和人流综合征。疼痛是扩张宫颈、负压吸引时刺激引起组织释放某些疼痛物质作用于神经末稍所至；人工流产综合征的发生主要是由于扩宫、吸宫时，宫颈和子宫受到机械性刺激引起迷走神经兴奋，释放大量乙酰胆碱所致。由于宫颈和子宫受机械性刺激引起迷走神经兴奋，加之受术者精神紧张，不能耐受***、牵拉和过高的负压吸引而引起恶心、呕吐、面色苍白、出冷汗、血压下降等不良反应。

***器是一种妇产科、计划生育科用于妇科手术常用的医疗手术器械。一方面，人工流产手术或为了减少某些高危妊娠引起的并发症及降低产儿死亡率而实施的引产手术，需要宫颈***能有效的软化和扩张；宫腔镜技术的迅猛发展，为妇科疾病的检查与诊治带来了极大的方便。宫腔镜操作顺利进行的要素之一取决于***的程度。临床观察发现，使用一次性***棒能缓慢扩张宫颈，降低手术难度和减少并发症的发生。

临床上传统用的***器是由金属或硬质塑料制成的不同直径的扩张棒，用物理硬性扩张的方式扩张宫颈，主要是根据金属扩宫器型号不同，依次递增放入子宫颈口来达到扩宫的目的。医务人员操作繁琐，受术者忍受着身心的痛苦，同时因反复更换器械容易导致宫腔感染引起子宫损伤、胚胎损伤和出血等不良反应。

为了实现宫颈的缓慢扩张、减轻病人痛苦、减少手术难度和并发症的发生，人们利用生物相容性良好的医用高分子材料的吸水膨胀特性制成了具有自膨胀性能的缓慢扩张型一次性***棒。医用膨胀高分子扩张棒包括海藻棒、人造聚乙烯乙醇整合海绵棒、明胶等，置入后其吸收宫颈分泌物的水分而膨胀，与金属扩张器相比，因其在一个较长时间内逐步扩张和软化宫颈，减少了强行机械扩张可能带来的宫颈裂伤和手术时出血等并发症，同时也给宫腔手术创造了条件，且不增加子宫穿孔、感染和过敏等不良反应。但这些医用膨胀高分子材料在实际使用过程中存在不足，例如海藻酸盐扩张棒或明胶扩张棒在宫颈处吸收体液膨胀后强度下降，并且在取出时可能发生断裂和破碎现象。同时，由于妇女子宫颈管内常有某些致病菌存在，而现有的医用膨胀高分子类吸液膨胀材料缺乏抗菌消炎作用，易造成宫颈内膜发生感染或引起某些并发症。最重要的是，目前市售的医用膨胀高分子扩张棒大都强度偏低，使用时难以提供缓慢扩张子宫，持续支撑子宫壁的支撑力，并且扩张过程缓慢，不利于产科手术及宫颈检查门诊手术使用。

因此，有必要研究一种吸液膨胀自适应及抗菌舒张的***棒及其制备方法来应对现有技术的不足，以解决或减轻上述一个或多个问题。

【

发明内容

】

有鉴于此，本发明提供了一种吸液膨胀自适应及抗菌舒张的***棒及其制备方法，具有高吸液、快膨胀、抑菌、生物相容性好的特点，能够提供稳定持续支撑力，具有组织自适应能力。

一方面，本发明提供一种吸液膨胀自适应及抗菌舒张的***棒，其特征在于，所述***棒包括棒体、抗菌剂和宫颈舒张药物；所述棒体为多孔网络结构；材质为自膨胀复合材料；所述抗菌剂以原位接枝的方式复合在所述棒体上；所述舒张宫颈药物设置在所述棒体的多孔网络结构中。

如上所述的方面和任一可能的实现方式，进一步提供一种实现方式，所述自膨胀复合材料在吸液自膨胀时产生大小为2N-100N的膨胀支撑力，在液体充足条件下达到其最大体积的膨胀时间为100s-1200s。

如上所述的方面和任一可能的实现方式，进一步提供一种实现方式，所述棒体的孔隙率为60％-90％，膨胀时产生压强为500KPa-2MPa，吸水率为500％-1500％，膨胀倍率为1500％-3000％，延伸度为100％-500％。

如上所述的方面和任一可能的实现方式，进一步提供一种实现方式，所述棒体的材质包括多羟基聚合物、多糖和纳米纤维晶。

另一方面，本发明提供一种如上任一所述的***棒的制备方法，其特征在于，所述制备方法的步骤包括：

S1、将多羟基聚合物、多糖和纳米纤维晶置于容器中加热至完全混合均匀，制得混合液；

S2、将所述混合液置于密闭反应容器中，加入超临界气体并搅拌，直至产生大小均匀的气泡；

S3、加入交联剂并搅拌，使混合液与交联剂发生动态交联反应；

S4、将交联后的溶液置于模具中预成型，制得多孔自膨胀复合材料的棒体；

S5、对所述棒体进行灭菌处理，再使所述棒体与抗菌剂复合；

S6、将宫颈舒张药物注入所述棒体内部制得所述***棒。

如上所述的方面和任一可能的实现方式，进一步提供一种实现方式，所述多糖为壳聚糖、海藻酸盐、氨基多糖、葡聚糖和透明质酸中的一种或多种。

如上所述的方面和任一可能的实现方式，进一步提供一种实现方式，所述多羟基聚合物为同时具有碳碳双键和醇羟基的单体通过聚合得到的多羟基聚合物。

如上所述的方面和任一可能的实现方式，进一步提供一种实现方式，所述超临界气体为超临界CO₂或超临界氮气。

如上所述的方面和任一可能的实现方式，进一步提供一种实现方式，所述交联剂为醛溶液、京尼平或复合交联剂；所述复合交联剂具体为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的复合物。

如上所述的方面和任一可能的实现方式，进一步提供一种实现方式，所述抗菌剂为季铵盐类抗菌剂、有机抗菌剂、银系抗菌剂中的一种或多种。

如上所述的方面和任一可能的实现方式，进一步提供一种实现方式，所述宫颈舒张药物为米索前列醇或卡前列甲酯。

与现有技术相比，本发明可以获得包括以下技术效果：本发明除了具有良好的弹性及吸水膨胀性外，还具有生物相容性好、干态润湿速率快、具有抑菌性以及良好的组织自适应性等优点，可用作一次性***棒使用，可缓慢舒张宫颈，降低手术难度和手术过程中病人的痛苦，减少并发症，具有广泛的应用前景和显著的社会效益及经济效益。

当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。

【附图说明】

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。

图1是本发明一个实施例提供的五种样品的***棒自膨胀产生的膨胀力与时间的关系图；

图2是本发明一个实施例提供的***棒制备方法流程图。

【

具体实施方式

】

为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合附图对本发明实施例进行详细描述。

应当明确，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

在本发明实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。在本发明实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。

本发明提供一种原料种类少、制备工艺简单、生产成本低廉的吸液自膨胀、抑菌、具有良好生物相容性和组织自适应性的自膨胀多孔复合材料。其中，较高的孔隙率和开孔结构赋予材料高吸收液体和快膨胀能力；通过改变纳米纤维晶在复合材料中的比例，可以调控材料的膨胀支撑力及吸液膨胀时间；所用天然多糖碳水化合物能够增加材料表面平滑性，清理渗出液。

***棒由多羟基聚合物、多糖及纳米结晶纤维素通过超临界成孔和动态交联反应获得。通过调控多羟基聚合物、多糖、纳米纤维晶的含量比和交联状态可以获得不同膨胀支撑力、不同吸液膨胀时间、不同吸液自膨胀倍率的一次性***棒。同时，***棒采用超临界成孔工艺，孔隙率高，孔径分布均匀。

具有吸液自膨胀自适应及抗菌舒张性能的***棒的制备方法如图2所示，步骤包括：

步骤一、混合液的制备：

将多羟基聚合物、多糖和纳米纤维晶置于高温高压锅中加热至完全混合均匀，制得混合液；多羟基聚合物、多糖和纳米纤维晶的质量比为1:(0.1-1):(0.1-1.5)，比例调整时会影响***棒的扩张速度和扩张力度，可根据实际需要对原料的比例进行调整；

高温高压锅的参数为110-130℃(优选120℃)，101kPa，此温度范围和压力在制备过程中控制不变，较高的温度或压力会对原料结构及其化学性质产生破坏；

其中，多糖可以为季铵化壳聚糖、海藻酸盐、氨基多糖、透明质酸中的一种或多种，也可以是其他能够实现本发明内容的多糖；

多羟基聚合物为同时具有碳碳双键和醇羟基的单体通过共聚或均聚等方法聚合得到的多羟基聚合物；

步骤二、超临界成孔反应：

将制得的混合液置于密闭反应容器中，向其中缓慢通入超临界气体，并缓慢搅拌液体，搅拌速度低于300r/min，搅拌直至溶液中气泡密集且上下各部分气泡均一稳定，获得发泡溶液；超临界气体可以是超临界CO₂或氮气；超临界具体参数为：超临界CO₂发泡条件，临界温度31.1℃，临界压力7.37MPa；超临界N₂发泡条件，临界温度-147℃，临界压力3.39MPa；发泡是靠均相超临界气体/聚合物体系的热力学不稳定来诱导的；发泡数远远大于一般的化学发泡；

步骤三、动态交联反应：

待溶液中有大小均匀的气泡形成后采用高速搅拌机搅拌，并提高搅拌速率至1500r/min-2000r/min，同时加入交联剂，采用移液器或滴管将交联剂加入搅拌的溶液中，搅拌6-10分钟，在搅拌过程中混合液与交联剂发生动态交联反应；采用粘度计不断对混合液粘度进行测定，待混合液粘度大于1000cP时停止搅拌；

交联剂为醛溶液或京尼平或复合交联剂，复合交联剂具体为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)的复合物；

步骤四、复合材料预成型：

将交联后的溶液(也叫预聚液)置于模具中，将模具置于60℃真空干燥箱中，使材料在模具中脱水干燥预成型，材料在模具中的预成型时间为4-6小时；对预成型后的样品进行清洗，具体为：将预成型后的材料置于充满去离子水的旋转压缩清洗器中清洗五次，将其中交联剂或残余化学试剂清洗干净；

扩张棒为表面光滑的细圆柱状，样品本身可弯曲，便于宫颈手术使用；样品内部无空腔，为三维多孔网络结构；

步骤五、灭菌及抗菌剂复合：

将清洗后的材料进行干燥、灭菌、深度清洗；

干燥：采用超低温冷冻干燥，不改变材料的结构和性能；再进行灭菌处理；

灭菌：采用两步灭菌法，首先是用紫外照射灭菌，主要作用于样品表面和内部的细菌；第二步是钴60辐照灭菌，主要作用于材料内部和表面残存的细菌，钴60辐照灭菌共有两次，第一次辐照强度为15k，第二次辐照强度为25k；

深度清洗：在无菌环境中，先将材料置于充满去离子水的旋转压缩清洗器中，将材料不断压缩旋转清洗，共三次；之后将材料取出后置于装有去离子水的超声清洗机中，超声清洗一次，持续1小时；最后将材料置于装有去离子水的容器中置于恒温振荡器中振荡24小时，实现对材料的深度清洗；

将经过深度清洗的样品与抗菌剂复合；采用原位接枝的方法将材料与抗菌剂复合，材料中的多羟基聚合物、多糖及纤维素中的化学基团会在不同实验条件及不同催化剂(通常选用酸)的作用下与不同种类的抗菌剂的相应基团进行反应，实现抗菌剂在材料上的原位接枝；相较于普通的浸泡或涂抹等复合抗菌剂的方法，这种原位接枝的方法使抗菌剂能够更加稳定的存在于材料中，同时在抗菌过程中能够实现持续长久抗菌的效力；

抗菌剂为季铵盐类抗菌剂、有机抗菌剂、银系抗菌剂中的一种或多种；

步骤六、舒张宫颈药物的复合：

采用注射器将宫颈舒张药物注入样品内部的三维多孔网络结构中；宫颈舒张药物为米索前列醇或卡前列甲酯；

样品在吸收体液膨胀过程中会将三维网络结构中的药物释放到外界环境中；

步骤七、***棒的定型：

将材料进行定型加工，用切机将材料裁切成相同尺寸，随后在抛光机上对材料表面进行打磨抛光，将抛光后的材料通过压缩挤出成型，最终得到具有吸液自膨胀自适应及抗菌舒张性能的***棒。

实施例1：

聚乙烯醇，透明质酸和纳米纤维晶置于高温高压锅中加热至完全混合均匀，制得混合液。将混合液体置于密闭反应容器中，向其中缓慢通入超临界二氧化碳气体，并缓慢搅拌液体。待溶液中有大小均匀的气泡形成后提高搅拌速率，同时加入醛溶液(醛溶液具体为甲醛和戊二醛的混合水溶液，三者比例为1：1：1)，在搅拌过程中混合液与醛溶液发生动态交联反应。将交联后的溶液置于模具中成型，对成型后的样品进行清洗。将材料清洗后干燥，采用钴60辐照法进行灭菌处理。将经过清洗灭菌的样品浸泡在100ml质量分数为0.1mol/L的纳米银溶液中，使样品全部浸没于溶液中12h后取出样品，加工成型得到具有吸液自膨胀自适应及抗菌舒张性能的***棒成品。

实施例2：

聚乙二醇、壳聚糖和纳米纤维晶置于高温高压锅中加热至完全混合均匀，制得混合液。将混合液体置于密闭反应容器中，向其中缓慢通入超临界氮气，并缓慢搅拌液体。待溶液中有大小均匀的气泡形成后提高搅拌速率，同时加入复合的交联剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)，在搅拌过程中混合液与复合交联剂发生动态交联反应。将交联后的溶液置于模具中成型，对成型后的样品进行清洗。将材料清洗后干燥，采用环氧乙烷蒸汽进行灭菌处理。将经过清洗灭菌的样品加工成型得到具有吸液自膨胀自适应及抗菌舒张性能的***棒成品。

实施例3：

聚乳酸、葡聚糖和纳米纤维晶置于高温高压锅中加热至完全混合均匀，制得混合液。将混合液体置于密闭反应容器中，向其中缓慢通入超临界气体二氧化碳，并缓慢搅拌液体。待溶液中有大小均匀的气泡形成后提高搅拌速率，同时加入京尼平，在搅拌过程中混合液与京尼平发生动态交联反应。将交联后的溶液置于模具中成型，对成型后的样品进行清洗。将材料清洗后干燥，采用电子辐照法进行灭菌处理。将经过清洗灭菌的样品与季铵盐抗菌剂复合，干燥并加工成型得到具有吸液自膨胀自适应及抗菌舒张性能的***棒成品。

实施例4：

聚脂、海藻酸钠和纳米纤维晶置于高温高压锅中加热至完全混合均匀，制得混合液。将混合液体置于密闭反应容器中，向其中缓慢通入超临界气体二氧化碳，并缓慢搅拌液体。待溶液中有大小均匀的气泡形成后提高搅拌速率，同时加入京尼平，在搅拌过程中混合液与京尼平发生动态交联反应。将交联后的溶液置于模具中成型，对成型后的样品进行清洗。将材料清洗后干燥，采用紫外照射法进行灭菌处理。将经过清洗灭菌的样品与有机抗菌溶胶复合，干燥并加工成型得到具有吸液自膨胀自适应及抗菌舒张性能的***棒成品。

本发明的***棒使用时根据实际应用，对于妇科、产科手术及子宫镜检查，选择具有合适吸液膨胀时间及膨胀支撑力的扩张棒进行使用。

***棒的使用方法：

(1)***时常规消毒外阴、***；

(2)放置***窥器，露出子宫颈；

(3)进行子宫颈部及***穹窿部的消毒；

(4)手动或使用镊子等***本发明；

(5)1-10小时后缓慢拔出。

用于妇科、产科手术及子宫镜检查中扩张宫颈的材料，需要具备一个重要特征是能够通过吸收体液自膨胀，即在接触液体时可以自体吸液膨胀。本申请的***棒膨胀达到最大体积所需时间为100s-1200s，在自膨胀的过程中能够对周围环境产生持续稳定的膨胀支撑力作用，从而达到缓慢扩宫的效果，同时防止扩张棒在吸液膨胀后强度下降发生断裂。在制备***棒的过程中，通过改变纳米纤维晶在扩张棒材料基体中的比例，可以调控该膨胀支撑力的大小，产生的膨胀力范围为2N-100N。***棒吸液膨胀后能够承受15N-30N的静拉力，并能够持续15s-60s。

本发明***棒的材料具有三维网状开孔结构，孔隙率在60％～90％之间，膨胀时可产生的压强在500KPa～2MPa之间，吸水率为500％～1500％，膨胀倍率为1500％～3000％，延伸度为100％-500％。

图1为本申请提供的五种样品的膨胀力与时间关系图。五种样品的成分比例及制备参数如表1所示。根据不同的手术需求，可以选择使用具有不同扩张速度和力度的扩张棒。

表1样品成分比例及制备过程参数

本发明的***棒所具有的的优点包括：

1、本发明***棒吸液后自膨胀产生持续可控的膨胀支撑力，同时，膨胀达到最大体积所需时间可控，可根据具体应用选择具有合适膨胀支撑力及膨胀时间的材料；

2、本发明所获得的***棒，回弹性接近100％，强度及模量高，不会有碎屑脱落，克服了现有藻酸类和明胶类材料在手术过程中发生的脆断脱落、吸收组织液或血液效果差、强度低的问题，可以在手术过程中迅速吸收伤口流出的组织液并快速膨胀，达到扩张宫颈的目的；

3、本发明所获得的***棒，手术操作简便：可一次性将***到手术所需要大小，而无需由小到大地多次更换扩宫棒扩张宫颈；表面光滑、吸液后迅速膨胀为具有高弹性的海绵体，依填塞部位形状充满所需部位，提供均匀的支撑和压迫；吸液后质地柔软，对宫颈管黏膜和宫颈壁损伤小，易于放置和取出，不发生子宫穿孔；

4、本发明所获得的***棒有优异的生物相容性、表面顺滑性及组织贴合性，能够有效降低手术难度和手术过程中病人的痛苦，扩张宫颈是渐进性的，扩宫时疼痛较轻，特别适合初孕、子宫位置异常、疤痕子宫、恐惧紧张的妇女；

5、本发明所获得的***棒在使用时可以快速吸收体液自膨胀，膨胀过程中从内部释放出舒张宫颈的药物，加快***；

6、本发明所获得的***棒，采用抗菌剂复合，具有较好的抑菌能力，对多种细菌均有良好的抑菌效果，在***手术中具有抗菌消炎作用，并能减少并发症的发生；同时，本发明作为一次性材料使用，能够做到一人一棒，避免了交叉感染；

7、本发明的制备过程简单，工艺成熟，生产效率高，产品生产周期短；所采用原料成本低，易合成；降低了生产能耗，减少了生产排放；降低了手术成本，减轻了病人的经济负担；操作简单、安全、价格便宜，易为病人接受，可取代现有***器，有良好的社会效益和经济效益，具有推广价值。

以上对本申请实施例所提供的一种吸液膨胀自适应及抗菌舒张的***棒及其制备方法，进行了详细介绍。以上实施例的说明只是用于帮助理解本申请的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本申请的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本申请的限制。

如在说明书及权利要求书当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可理解，硬件制造商可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求书并不以名称的差异来作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异来作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求书当中所提及的“包含”、“包括”为一开放式用语，故应解释成“包含/包括但不限定于”。“大致”是指在可接收的误差范围内，本领域技术人员能够在一定误差范围内解决所述技术问题，基本达到所述技术效果。说明书后续描述为实施本申请的较佳实施方式，然所述描述乃以说明本申请的一般原则为目的，并非用以限定本申请的范围。本申请的保护范围当视所附权利要求书所界定者为准。

还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的商品或者系统不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种商品或者系统所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的商品或者系统中还存在另外的相同要素。

应当理解，本文中使用的术语“和/或”仅仅是一种描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。另外，本文中字符“/”，一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

上述说明示出并描述了本申请的若干优选实施例，但如前所述，应当理解本申请并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述申请构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本申请的精神和范围，则都应在本申请所附权利要求书的保护范围内。