手性有机硼化合物的制备方法
阅读说明：本技术 手性有机硼化合物的制备方法 (Process for preparing chiral organoboron compounds ) 是由 朱磊 文蔚 李博解 魏鹏任 李伟 汪连生 于 2019-08-28 设计创作，主要内容包括：本发明涉及化合物合成领域,具体涉及一种功能化壳聚糖固载铜催化制备手性有机硼化合物的方法,同时还涉及一种功能化壳聚糖固载铜催化制备手性有机硼化合物的方法在合成δ-羟基化合物和治疗糖尿病药物分子中的应用。本发明以功能化壳聚糖固载铜为催化剂,联硼酸频那醇酯(为反应试剂,水为溶剂,过硼酸钠四水合物为氧化剂,分别针对含有不同取代基的底物,选择性的发生硼加成反应,进而通过连续的氧化反应制备出δ-羟基化合物。(The invention relates to the field of compound synthesis, in particular to a method for preparing a chiral organic boron compound by catalysis of functionalized chitosan supported copper, and also relates to application of the method for preparing the chiral organic boron compound by catalysis of functionalized chitosan supported copper in synthesizing a delta-hydroxy compound and drug molecules for treating diabetes. The invention takes functionalized chitosan solid-supported copper as a catalyst, uses diboronic acid pinacol ester (as a reaction reagent, water as a solvent and sodium perborate tetrahydrate as an oxidant), selectively generates boron addition reaction aiming at substrates containing different substituents respectively, and further prepares the delta-hydroxy compound through continuous oxidation reaction.)
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种功能化壳聚糖固载铜催化制 备手性有机硼化合物的方法，同时还涉及一种功能化壳聚糖固载铜催化制备 手性有机硼化合物的方法在合成δ-羟基化合物和治疗糖尿病药物分子中的 应用。
背景技术
目前为止，各种有机和无机材料，如氧化铝、沸石，聚合物以及磁性材 料都已经被作为非均相载体研究。由于它们在常温条件下不稳定，高能耗和 在制备过程中的时间要求，其应用仍然有很大的限制。因此，探索新的绿色、 可再生、环保、低成本的非均相催化材料已成为一个迫切和备受关注的问题。 多糖因其生物可降解性，可再生和环境友好等特点，近年来已经成为最受欢 迎的生物质资源。此外，多糖具有多种功能基团，从而拥有改性和优化的潜 力。而其中壳聚糖更是有抗菌性、高“金属亲和力”和水溶性等优异特性。因此，利用功能化壳聚糖负载不同的过渡金属离子，应用于催化领域并探索其 它功能领域的应用。其意义在于既能克服当前非均相催化材料所存在的问题， 又满足了21世纪人们对材料绿色、环保的要求。
手性有机硼化合物是一类重要的中间体，广泛应用于天然产物与药物分 子的合成中，因为C-B键可以简便的转化为C-O,C-N和C-C键。手性有机 硼化合物向δ-羟基化合物的转化，是十分重要应用领域。其中偕二芳基硼酸 酯更是一种具有特殊结构的缺电子烯烃类化合物，在药物中广泛存在。在该 类化合物的合成方法中，以前多用两种苯的取代物经过硼化后再键合的多步 反应，实际生产潜力不大。近年来有少数几例文献(ACSCatal.2016,6, 442-446)报道通过一种对苯醌甲基化合物(p-QMs)的一步加成反应可以直接得到偕二芳基硼酸酯，简化了实验步骤。但是以上方法中也存在着不足， 比如都使用了对水和空气敏感且价格较高的一价铜均相催化剂，且用量大， 容易造成在药物合成中有金属残留，严重危害人体健康；必须在反应体系中 加入强碱并且使用有机溶剂，对环境污染较大。
因此若能使用一种更稳定廉价高效的非均相催化剂实现这一转化，之后 不需分离连续转化为δ-羟基化合物，将简化天然产物的合成步骤和分离条件， 并且降低了成本，将能推进此类反应在实际生产中的应用。本发明利用稳定 廉价低毒的二价铜负载与壳聚糖上，减少了催化剂的用量并能回收重复利用， 避免了药物合成中的金属残留；同时使用水作溶剂，绿色环保；并能以高产 率实现克级反应。
此外，有机硼化物自身也有广泛的实际用途，例如聚合反应的引发剂、 抗氧化剂、杀菌剂、中子俘获剂、治疗脑肿瘤、抗癌药和治疗糖尿病药物等。 因此若能将发展出的新方法应用于治疗糖尿病药物分子的合成中，将具有十 分重要的实际意义。
发明内容
本发明的目的是在于提供了一种功能化壳聚糖固载铜催化制备手性有 机硼化合物的方法，以温和的条件实现底物的硼加成，制备出含有不同取代 基的手性有机硼化合物。方法易行，操作简便，该制备方法以功能化壳聚糖 固载铜为催化剂，联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)为反应试剂，在纯水中反应即 可达到很高的反应活性。催化剂用量低且可回收使用，反应结束后易于分离， 无金属残留，反应条件温和，后处理简单，适合大规模生产。
本发明的另一个目的是在于提供了一种功能化壳聚糖固载铜催化制备 手性有机硼化合物在合成δ-羟基化合物和治疗糖尿病药物分子中的应用。在 利用硼加成制备出手性有机硼化合物后，直接实现其官能团转化，“一锅法” 制备得到功能性分子δ-羟基化合物，更具实际应用价值。同时，将该方法应 用于治疗糖尿病药物分子度格列汀(Dutogliptin)的衍生物合成中，以简单的三 步转化合成出目标分子，度格列汀(Dutogliptin)及其衍生物是一类非常重要的 含硼药物，目前它被用于研究治疗2型糖尿病。为了实现上述的目的，本发 明采用以下技术措施：
其技术构思是：一种功能化壳聚糖固载铜催化制备手性有机硼化合物的 方法，以功能化壳聚糖固载铜(Chitosan Support Copper,[email protected])为催 化剂，其中制备的催化剂包括功能化壳聚糖固载氢氧化铜([email protected](OH)2)、 功能化壳聚糖固载氧化铜([email protected])，功能化壳聚糖固载氰化铜 ([email protected])，功能化壳聚糖固载硫酸铜([email protected]4)，功能化壳 聚糖固载氯化铜([email protected]2)，功能化壳聚糖固载氟化铜([email protected]2) 和功能化壳聚糖固载溴化铜([email protected]2)。联硼酸频那醇酯(B2(pin)2) (国药化学试剂公司)为反应试剂，水为溶剂，过硼酸钠四水合物(Aldrich 公司)为氧化剂，分别针对含有不同取代基的底物，选择性的发生硼加成反 应，进而通过连续的氧化反应制备出δ-羟基化合物。
手性有机硼化合物II，结构通式如下：
其中，R基团为苯基、卤代苯基、苄氧基苯基、甲基苯基、单或多甲氧 基苯基或苄基。
具体的，R基团为苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-苄氧基苯基、3-甲基苯 基、3-甲氧基苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3,4- 二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、1-苄基或2-苄基。
本发明还提供了一种手性有机硼化合物II的制备方法，包括如下步骤： 将化合物I在催化剂、溶剂水、配体和室温的条件下与联硼酸频那醇酯反应， 得到有机硼化合物II；
其中：
化合物I的结构式为R基团为苯基、卤代苯基、苄氧基 苯基、甲基苯基、单或多甲氧基苯基或苄基；
所述催化剂为功能化壳聚糖固载铜催化剂；
所述配体为L1、L2、L3或L4，各结构式如下：
具体的：
R基团为苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-苄氧基苯基、3-甲基苯基、3- 甲氧基苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3,4-二甲氧 基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、1-苄基或2-苄基；
所述功能化壳聚糖固载铜催化剂为功能化壳聚糖固载氢氧化铜、功能化 壳聚糖固载氧化铜，功能化壳聚糖固载氰化铜，功能化壳聚糖固载硫酸铜， 功能化壳聚糖固载氯化铜，功能化壳聚糖固载氟化铜或功能化壳聚糖固载溴 化铜。
在功能化壳聚糖固载铜([email protected])催化下，底物和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2，结构如化学反应方程式所示)吸附于催化剂表面而彼此相互靠近。 铜与配体、联硼酸频那醇酯与形成复合金属络合物，对底物进行加成。与铜 相连的硼基团以六元环过渡态的形式转移至底物，1,6-选择性的完成直接硼 加成的过程，制备得到手性有机硼化合物。反应结束后，通过简单的过滤操 作回收功能化壳聚糖固载铜([email protected])催化剂，向残留反应体系中加入过硼酸钠，将手性有机硼化合物直接氧化为δ-羟基化合物。当起始原料为不 饱和羰基化合物I时，制备得到手性有机硼化合物II，化学反应方程式为：
手性有机硼化合物II的结构式如下：
所述的化合物I、II和III中R基团的定义相同，R基团为苯基、4-氯苯 基、4-溴苯基、4-苄氧基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-溴苯基、2- 甲基苯基、2-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、1-苄基、 2-苄基；
具体的，功能化壳聚糖固载铜催化制备手性有机硼化合物II的方法，其 步骤是：
A、在3mL反应瓶中加入功能化壳聚糖固载铜催化剂([email protected])和 配体,加入2.5mL水，在室温(20－25℃，以下相同)下搅拌1小时； 所述功能化壳聚糖固载铜催化剂([email protected])为功能化壳聚糖固载氢氧 化铜([email protected](OH)2)、功能化壳聚糖固载氧化铜([email protected])、功 能化壳聚糖固载氰化铜([email protected])、功能化壳聚糖固载硫酸铜 ([email protected]4)、功能化壳聚糖固载氯化铜([email protected]2)、功能化 壳聚糖固载氟化铜([email protected]2)和功能化壳聚糖固载溴化铜 ([email protected]2)中至少一种，更优选为功能化壳聚糖固载氯化铜 ([email protected])；所述的功能化壳聚糖固载铜催化剂([email protected])的用 量为5mg、15mg、25mg，更优选为5mg；所述的配体为反应方程式中 L1、L2、L3、L4中至少一种，更优选为L3；所述的配体与起始原料I 的物质的量之比为0.06，所述的起始原料I的物质的量与溶剂水的毫升 数与之比为0.1；
B、向步骤A所得体系中分别连续依次加入起始原料I和联硼酸频那醇酯 (B2(pin)2)；所述的联硼酸频那醇酯B2(pin)2与起始原料I的物质的量之 比为1.2-2.0，更优选为1.2；
C、整个反应体系在室温下搅拌进行反应；所述的反应时间为10-14小时；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤。将滤液旋 转蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分 离纯化。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为10:1-3:1，柱层析采 用硅胶为固定相。最后用高效液相色谱通过Chiralcel OD-H手性柱分离 得到目标产物II，其中流动相正己烷/异丙醇的比例为99:1-90:10，流量 为1mL/min
本发明还提供了一种手性δ-羟基化合物III，结构通式如下：
其中，R基团为苯基、卤代苯基、苄氧基苯基、甲基苯基、单或多甲氧 基苯基或苄基。
具体的：R基团为苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-苄氧基苯基、3-甲基苯 基、3-甲氧基苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3,4- 二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、1-苄基或2-苄基。
本发明还提供了一种手性δ-羟基化合物III的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物I在催化剂、溶剂水、配体和室温的条件下与联硼酸频那醇 酯反应，得到有机硼化合物II；
2)将步骤1)得到的有机硼化合物II与过硼酸钠四水合物反应，得到 手性δ-羟基化合物III；
其中：
化合物I的结构式为R基团为苯基、卤代苯基、苄氧基 苯基、甲基苯基、单或多甲氧基苯基或苄基；
所述催化剂为功能化壳聚糖固载铜催化剂；
所述配体为
具体的：
R基团为苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-苄氧基苯基、3-甲基苯基、3- 甲氧基苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3,4-二甲氧 基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、1-苄基或2-苄基；
所述功能化壳聚糖固载铜催化剂为功能化壳聚糖固载氢氧化铜、功能化 壳聚糖固载氧化铜，功能化壳聚糖固载氰化铜，功能化壳聚糖固载硫酸铜， 功能化壳聚糖固载氯化铜，功能化壳聚糖固载氟化铜或功能化壳聚糖固载溴 化铜
具体的，功上述功能化壳聚糖固载铜催化制备手性有机硼化合物II在合 成手性δ-羟基化合物III中的应用，化学反应方程式为：
所述的化合物I、II和III中R基团的定义相同，R基团为苯基、4-氯苯 基、4-溴苯基、4-苄氧基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-溴苯基、2- 甲基苯基、2-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、1-苄基、 2-苄基；
其步骤是：
A、在3mL反应管中加入功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料 ([email protected]2)和配体L3,加入2.5mL水，在室温下搅拌1小时；所述 功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料([email protected]2)的用量为5mg；所述 配体与起始原料I的物质的量之比为0.06，所述起始原料I的物质的量与溶 剂水的毫升数与之比为0.1；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I和联硼酸频那醇酯 (B2(pin)2)；所述的联硼酸频那醇酯与起始原料I的物质的量之比为1.2；
C、整个反应体系在室温下搅拌进行反应；所述的反应时间为11-13小时；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤。向残留物中 直接加入过硼酸钠四水合物244mg，整个体系在室温下搅拌3-5小时。
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取， 分离出有机相后，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤，旋转蒸发除去溶 剂。残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂比例为10:1-3:1柱层析 纯化，柱层析采用硅胶为固定相。最后用高效液相色谱通过Chiralcel OD-H 手性柱分离得到目标产物III，其中流动相正己烷/异丙醇的比例为 98:2-90:10，流量为1mL/min。
本发明还提供了一种度格列汀的制备方法，包括如下步骤：
1)化合物IV在催化剂、溶剂水、配体和室温的条件下与联硼酸频那醇 酯反应，得到中间体化合物；
2)将步骤1)得到的中间体化合物在加氢还原，得到度格列汀；
其中：
所述化合物IV的结构式为：
所述催化剂为功能化壳聚糖固载铜催化剂；
所述中间体化合物的结构式为：
所述配体为
具体的，上述功能化壳聚糖固载铜催化制备手性有机硼化合物在合成治 疗糖尿病药物分子DutogliptinV中的应用，化学反应方程式为：
其步骤是：
A、在3mL反应管中加入功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料 ([email protected]2)和配体L3,加入2.5mL水，在室温下搅拌1小时；所述 功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料([email protected]2)的用量为5mg；所述 配体与起始原料IV的物质的量之比为0.06，所述起始原料IV的物质的量 与溶剂水的毫升数与之比为0.1；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料IV和联硼酸频那醇酯 (B2(pin)2)；所述联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)与起始原料IV的的物质的 量之比为1.2；
C、整个反应体系在室温下搅拌进行反应；所述的反应时间为11-13小时；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物 中直接加入稀盐酸2mL，整个体系在室温下搅拌4-6小时；
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取， 分离出有机相后，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤，旋转蒸发除去溶 剂。向残留物中加入甲醇3mL，活性炭负载钯催化剂(Pd/C)5mg，在1 大气压氢气下室温搅拌11-13小时；
F、过滤除去活性炭负载钯催化剂，滤液经旋转浓缩除去溶剂后，残留物 经乙酸乙酯/石油醚＝2:1混合溶剂柱层析纯化，柱层析采用硅胶为固定相。 最后用高效液相色谱通过手性柱分离得到目标产物V，其中流动相为正己 烷/异丙醇。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：
1.方法易行，操作简便，原料来源丰富，成本较低，如功能化壳聚糖，氯化 铜等，利于该方法在实际生产中的应用；
2.该方法仅需要使用较低的催化剂用量，即可实现反应物较高的转化数；
3.该方法反应条件温和，在室温下进行反应，简便易操作；
4.该方法应用性广，可适用于各种不同类型的底物，成功制备出相应的目标 化合物；
5.该方法中整个反应体系为非均相，催化剂在反应结束后可以很方便的借由 过滤除去；
6.该方法在克级反应中仍能保证高产率，具有实际应用的前景。
该功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料在回收后可以再次利用，催化反应 进行且无活性损失。回收利用实验数据如下所示：以I-1为原料生成产物III-1 为例，在反应结束后，通过过滤回收功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料 ([email protected]2)，直接用于下一轮反应，重复该步骤五次得到目标产物的 产率分别为>90％,>90％,90％,90％,>90％，证明催化剂活性几乎没有任何损 失，可循环利用。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实施例只用于解释本发明， 并非用于限定本发明的范围。
下面通过实施例，进一步阐明本发明的突出特点，仅在于说明本发明 而决不限制本发明。当起始原料为不饱和羰基化合物I时，制备得到手性有 机硼化合物II，进而转化为δ-羟基化合物III；当起始原料为吡咯酰胺类化 合物IV时，制备得到手性有机硼化合物，进而转化为DutogliptinV。
实施例1：
化合物III-1的制备方法，其步骤是：
A、在3mL反应瓶中加入功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料 ([email protected]2)5mg和配体L3(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5 mL水，在室温(20或22或24或25℃，以下相同)下搅拌1小时；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-1(58.9mg,0.2mmol) 和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)；
C、整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物 中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅 拌4小时；
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃 取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。 残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10:1柱层析纯化，再经过手性柱分 离，得到III-1 57.6mg,产率>90％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46–7.42(m,2H),7.40–7.35(m,2H), 7.31–7.26(m,1H),7.20(s,2H),5.81(d,J＝3.3Hz,1H),5.22(s,1H),2.19(d, J＝3.4Hz,1H),1.44(s,18H).
13C NMR(400MHz,Chloroform-d)δ153.34,144.13,135.86,134.55,128.35,127.26,126.41,123.67,76.77,34.41,30.27.
实施例2：
化合物III-2的制备方法，其步骤是：
A、在3mL反应瓶中加入功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料([email protected]2) 5mg和配体L3(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL水，在室温(20 或22或24或25℃，以下相同)下搅拌1小时；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-2(65.8mg,0.2mmol)和 联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)；
C、整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中 直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅 拌4小时；
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取， 分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留 物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10:1柱层析纯化，再经过手性柱分离， 得到III-2 65.2mg,产率>90％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36–7.27(m,4H),7.12(s,2H),5.72(d,J ＝2.7Hz,1H),5.21(s,1H),2.21(d,J＝3.1Hz,1H),1.40(s,18H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ153.47,142.54,135.99,134.16,132.80,128.36,127.70,123.56,76.06,34.35,30.19.
其它实施步骤与实施例1相同。
实施例3：
化合物III-3的制备：
A、在3mL反应瓶中加入功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料([email protected]2) 5mg和配体L3(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL水，在室温(20 或22或24或25℃，以下相同)下搅拌1小时；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-3(74.7mg,0.2mmol)和 联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)；
C、整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中 直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅 拌4小时；
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取， 分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留 物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10:1柱层析纯化，再经过手性柱分离， 得到III-3 72.6mg,产率>90％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(d,J＝8.4 Hz,2H),7.12(s,2H),5.71(d,J＝3.1Hz,1H),5.21(s,1H),2.17(d,J＝3.3Hz, 1H),1.40(s,18H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ153.50,143.07,136.02,134.09,131.32,128.06,123.56,120.97,76.13,34.37,30.20.
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例4：
化合物III-4的制备
A、在3mL反应瓶中加入功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料([email protected]2)
5mg和配体L3(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL水，在室温(20 或22或24或25℃，以下相同)下搅拌1小时；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-4(80.1mg,0.2mmol)和 联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)；
C、整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中 直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅 拌4小时；
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取， 分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留 物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝5:1柱层析纯化，再经过手性柱分离， 得到III-4 80.5mg,产率>90％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45–7.40(m,2H),7.40–7.34(m,2H), 7.33-7.29(m,5.8Hz,3H),7.15(s,2H),6.97–6.92(m,2H),5.73(d,J＝2.6Hz, 1H),5.17(s,1H),5.06(s,2H),2.12(d,J＝3.2Hz,1H),1.41(s,18H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ157.91,153.15,136.96,136.69,135.72,134.62,128.50,127.86,127.66,127.40,123.44,114.61,76.21,69.94,34.32, 30.21.
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例5：
化合物III-5的制备：
A、在3mL反应瓶中加入功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料([email protected]2) 5mg和配体L3(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL水，在室温(20 或22或24或25℃，以下相同)下搅拌1小时；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-5(61.7mg,0.2mmol)和 联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)；
C、整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中 直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅 拌4小时；
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取， 分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留 物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10：1柱层析纯化，再经过手性柱分离， 得到III-5 61.7mg,产率>90％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.25–7.21(m,2H),7.21–7.19(m,1H), 7.17(s,2H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),5.73(d,J＝2.9Hz,1H),5.18(s,1H),2.34 (s,3H),2.17(d,J＝3.3Hz,1H),1.41(s,18H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ153.25,144.02,137.90,135.76,134.54,128.20,127.97,127.03,123.57,123.37,76.76,34.35,30.22,21.49.
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例6：
化合物III-6的制备：
在3mL反应瓶中加入功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料 ([email protected]2)5mg和配体L3(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL 水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-6 (64.6mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)。整 个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系， 以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg, 0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL 稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥， 过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10:1柱层 析纯化得到III-6 63.0mg,产率92％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(s,2H),7.00 –6.95(m,2H),6.82–6.76(m,1H),5.73(d,J＝2.9Hz,1H),5.18(s,1H),3.79 (s,3H),2.23(d,J＝3.3Hz,1H),1.41(s,18H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ159.63,153.37,145.84,135.86,134.40,129.37,123.63,118.83,112.76,111.90,76.68,55.25,34.40,30.28.
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例7：
化合物III-7的制备：
在3mL反应瓶中加入功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料 ([email protected]2)5mg和配体L3(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL 水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-7 (62.5mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)。整 个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系， 以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg, 0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL 稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥， 过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10:1柱层 析纯化得到III-7 63.1mg,产率95％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33–7.25(m,1H),7.19–7.10(m,4H), 6.96-6.91(m,1H),5.75(d,J＝2.9Hz,1H),5.22(s,1H),2.20(d,J＝3.3Hz,1H), 1.41(s,18H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ153.53,146.75,146.69,136.01,134.06,129.77,129.69,123.62,121.91,121.89,114.08,113.86,113.34,113.12,76.15, 76.13,34.37,30.19.
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例8：
化合物III-8的制备：
在3mL反应瓶中加入功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料 ([email protected]2)5mg和配体L3(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL 水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-8 (74.7mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)。整 个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系， 以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg, 0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL 稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥， 过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10:1柱层 析纯化，再经过手性柱分离，得到III-8 75.0mg,产率96％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58(t,J＝1.9Hz,1H),7.39-7.36(m,1H), 7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(s,2H),5.71(d,J＝2.4Hz, 1H),5.22(s,1H),2.23(d,J＝3.1Hz,1H),1.41(s,18H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ153.61,146.39,136.08,133.98,130.25,129.89,129.44,124.97,123.70,122.49,76.13,34.42,30.25.
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例9：
化合物III-9的制备：
在3mL反应瓶中加入功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料 ([email protected]2)5mg和配体L3(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL 水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-9 (61.7mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)。整 个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系， 以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg, 0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL 稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥， 过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10:1柱层 析纯化，再经过手性柱分离，得到III-9 60.5mg,产率93％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58(d,J＝6.3Hz,1H),7.27–7.22(m, 1H),7.19-7.17(m,1H),7.12(s,3H),5.91(d,J＝1.7Hz,1H),5.17(s,1H),2.25 (s,3H),2.12(s,1H),1.39(s,18H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ153.21,141.91,135.71,135.02,133.39,130.27,127.10,125.99,125.65,124.02,73.59,34.31,30.20,19.46.
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例10：
化合物III-10的制备：
在3mL反应瓶中加入功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料 ([email protected]2)5mg和配体L3(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL 水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-10 (64.9mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)。整 个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系， 以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg, 0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL 稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥， 过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10:1柱层 析纯化，再经过手性柱分离，得到III-10 65.8mg,产率95％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.27–7.20(m,4H),6.97–6.91(m,1H), 6.89(m,1H),5.99(d,J＝4.7Hz,1H),5.15(s,1H),3.84(s,3H),3.02(d,J＝5.0 Hz,1H),1.41(s,18H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ156.65,152.96,135.41,133.54,132.35,128.35,127.59,123.58,120.74,110.53,72.64,55.33,34.33,30.26.
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例11：
化合物III-11的制备：
在3mL反应瓶中加入功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料 ([email protected]2)5mg和配体L3(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL 水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-11 (70.9mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)。整 个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系， 以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg, 0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL 稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥， 过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝5:1柱层析 纯化，再经过手性柱分离，得到III-11 70.2mg,产率94％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.17(s,2H),7.00(d,J＝1.9Hz,1H), 6.91-6.88(m,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),5.73(d,J＝2.4Hz,1H),5.19(s,1H), 3.87(s,6H),2.19(d,J＝3.2Hz,1H),1.41(s,18H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ153.30,148.85,148.18,136.78,135.82,134.51,123.57,118.81,110.83,109.67,76.49,55.91,55.85,34.40,30.27.
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例12：
化合物III-12的制备：
在3mL反应瓶中加入功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料 ([email protected]2)5mg和配体L3(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL 水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-12 (76.9mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)。整 个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系， 以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg, 0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL 稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥， 过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝4:1柱层析 纯化，再经过手性柱分离，得到III-12 78.2mg,产率97％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.19(s,2H),6.65(s,2H),5.70(d,J＝2.6 Hz,1H),5.21(s,1H),3.83(d,J＝3.4Hz,9H),2.28(s,1H),1.42(s,18H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ153.44,153.12,139.76,137.01,135.89,134.19,123.63,103.47,76.79,60.87,56.10,34.42,30.27.
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例13：
化合物III-13的制备：
在3mL反应瓶中加入功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料 ([email protected]2)5mg和配体L3(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL 水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-13 (76.9mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(68.9mg,2.4mmol)。整 个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg, 0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL 稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥， 过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10:1柱层 析纯化，再经过手性柱分离，得到III-13 70.1mg,产率97％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.12–8.06(m,1H),7.86-7.84(m,1H), 7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.52–7.41(m,3H),7.22(s, 2H),6.49(s,1H),5.18(s,1H),2.31(d,J＝3.2Hz,1H),1.37(s,18H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ154.03,140.01,136.47,134.47,134.30,131.49,129.36,128.77,126.61,126.12,126.05,124.76,124.72,124.69,74.39, 35.05,30.92.
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例14：
化合物III-14的制备：
在3mL反应瓶中加入功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料 ([email protected]2)5mg和配体L3(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL 水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-14 (76.9mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(68.9mg,2.4mmol)。整 个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg, 0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL 稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥， 过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10:1柱层 析纯化，再经过手性柱分离，得到III-14 68.2mg,产率94％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.91(s,1H),7.87–7.77(m,3H),7.50– 7.42(m,3H),7.21(s,2H),5.93(d,J＝2.9Hz,1H),5.19(s,1H),2.27(d,J＝3.3 Hz,1H),1.40(s,18H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ153.39,141.46,135.90,134.38,133.26,132.73,128.06,128.01,127.61,125.99,125.71,124.84,124.65,123.75,76.85, 34.36,30.22.
其它实施步骤与实施例1或与实施例2相同。
实施例15：
化合物III-1的克级制备方法，其步骤是：
F、在100mL反应瓶中加入功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料 ([email protected]2)100mg和配体L3(60.0mg,0.24mmol,6mol％),加入 20mL水，在室温(20或22或24或25℃，以下相同)下搅拌2小时；
G、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-1(1.178g,4.0mmol) 和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(1.218g,4.8mmol)；
H、整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应；
I、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃50mL洗涤，向残留物中 直接加入过硼酸钠四水合物(4.88g,16mmol)，整个体系在室温下搅拌4 小时；
J、向上述体系中加入乙酸乙酯50mL稀释，以乙酸乙酯(3×100mL)萃取， 分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留 物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10:1柱层析纯化，再经过手性柱分离， 得到III-1 1.147g,产率>90％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46–7.42(m,2H),7.40–7.35(m,2H), 7.31–7.26(m,1H),7.20(s,2H),5.81(d,J＝3.3Hz,1H),5.22(s,1H),2.19(d, J＝3.4Hz,1H),1.44(s,18H).
13C NMR(400MHz,Chloroform-d)δ153.34,144.13,135.86,134.55,128.35,127.26,126.41,123.67,76.77,34.41,30.27.
实施例16：
Dutogliptin衍生物V的制备：
在3mL反应瓶中加入功能化壳聚糖固载氯化铜催化材料 ([email protected]2)55mg和配体L3(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL 水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料IV (39.1mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)。整 个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系， 以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入稀盐酸2mL，整个体系在室温 下搅拌5小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶 剂。向残留物中加入甲醇3mL，活性炭负载钯催化剂(Pd/C)5mg，在1大 气压氢气下室温搅拌12小时。过滤除去活性炭负载钯催化剂，滤液经旋转浓 缩除去溶剂后，残留物经乙酸乙酯/石油醚＝2:1混合溶剂柱层析纯化，再经 过手性柱分离，得到V 30.1mg，产率62％。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)；δ＝0.99(d,J＝6.9Hz,3H),1.05(d,J＝6.9Hz, 3H),1.72-2.32(m,5H),3.04-3.09(m,1H),3.41-3.53(m,1H),3.57-3.71(m,1H), 4.20-4.24(m,1H)。
HRMS(ESI)calcd for C10H20BN3O3[M+H]+:242.20,found 242.16。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明 的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发 明的保护范围之内。