阅读说明：本技术 一种甲维盐类似物粗品以及合成方法 (Emamectin benzoate analogue crude product and synthetic method thereof ) 是由 任勇 徐淑芬 于 2019-09-20 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种甲维盐类似物粗品以及合成方法,该甲维盐类似物粗品以阿维菌素B2a为初始原料,经氧化反应、氨化反应、还原反应和成盐反应后得到甲维盐类似物粗品,其中上述反应均是在以二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃为反应溶剂的反应体系中进行。本发明采用四步法代替六步法合成甲维盐类似物,简化了合成工艺步骤,缩短了生产周期,工艺流程易控制,合成收率和有效成分较高,生产成本较低,进一步提高了阿维菌素B2a的利用率,为甲维盐类似物产业化提供了技术保障。(The invention relates to a crude emamectin benzoate analogue product and a synthesis method thereof, wherein the crude emamectin benzoate analogue product takes avermectin B2a as an initial raw material and is subjected to oxidation reaction, ammoniation reaction, reduction reaction and salt forming reaction to obtain the crude emamectin benzoate analogue product, wherein the reactions are carried out in a reaction system taking dimethylformamide, tetrahydrofuran or tetrahydropyran as a reaction solvent. The invention adopts a four-step method to replace a six-step method to synthesize the emamectin benzoate analogue, simplifies the synthesis process steps, shortens the production period, has easily controlled process flow, higher synthesis yield and effective components and lower production cost, further improves the utilization rate of the abamectin B2a and provides technical support for the industrialization of the emamectin benzoate analogue.)

一种甲维盐类似物粗品以及合成方法

技术领域

本发明属于抗生素合成技术领域，特别是涉及一种甲维盐类似物粗品以及合成方法。

背景技术

甲维盐又称甲胺基阿维菌素苯甲酸盐，是由诺华公司开发并上市的一种高效、低毒、低残留、绿色环保型生物源杀虫剂。甲维盐是生物发酵产物阿维菌素的衍生物，与母体相比，其生物活性高于阿维菌素。甲维盐的杀虫谱较广，对棉铃虫、甜菜夜蛾、灰翅夜蛾、烟草夜蛾等都有很好的毒杀作用，特别是对鳞翅目害虫，杀虫效果极佳，但是对于地下线虫的毒杀作用并不强。

同时，现有技术对于甲维盐的合成普遍采用六步合成法，如中国专利“一种基于阿维菌素B2的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的合成方法”（专利号是201811383572.7）所公开的工艺，其存在的问题是：

1、阿维菌素B2含有两种成分，分别是阿维菌素B2a和B2b。以这两种成分为初始产物，经过羟基保护、氧化、氨化、氢化还原、脱保护反应和成盐反应等合成工艺步骤得到阿维菌素B2的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粗品，合成路线较为复杂。

2、合成过程中涉及了多种原材料，由于价格比较昂贵，且消耗多，最终导致生产成本较高，经济效益低。

3、该生产工艺中使用了较多种类的有机试剂，并且合成过程中，有副产物排放，容易对环境造成污染。

4、产品有效含量低于85%，产品收率低于60%，收率较低。具体情况见下表。

收率汇总表

序号	工艺步骤	收率
			1	C<sub>5</sub>～OH保护反应	95～97%
2	C<sub>4</sub>"～OH 氧化反应	82～85%
			3	C<sub>4</sub>"=O 胺化反应	68～70%
4	C<sub>4</sub>"=NCH3还原反应	98～99%
			5	C<sub>5</sub>～脱保护反应	97～98%
6	总收率	50～56%

5、经验证，采用该方法得到的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的有效含量低于80%。

本发明的目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种合成工艺步骤简单，环保安全，生产周期短，合成收率高，且对于地下线虫的毒杀作用更强的甲维盐类似物粗品；

本发明的另一目的是提供上述甲维盐类似物粗品的合成方法。

为实现上述目的所采取的技术方案为：

一种甲维盐类似物，其特征在于其分子结构式为：

。

上述甲维盐类似物粗品的合成方法，其特征是：以阿维菌素B2a为初始原料，经氧化反应、氨化反应、还原反应和成盐反应后得到甲维盐类似物粗品，其中上述反应均是在以二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃为反应溶剂的反应体系中进行。

所述反应溶剂二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃用量按照下述比例添加：

W_{阿维菌素B2a}:L_反应溶剂=1kg:10～12L。

所述氧化反应过程为：首先将阿维菌素B2a溶解于反应溶剂二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃中，然后加入催化剂A和稀盐酸溶液，搅拌5～10min，在溶液温度0～5℃条件下，再加入氧化剂，反应40～60min，反应结束后加入碳酸氢钠溶液和亚硫酸钠溶液，搅拌20～40min，过滤，减压浓缩和干燥得到固体化合物A。

所述稀盐酸质量浓度控制在5～10%，用量为反应溶剂二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃的6～10%，以体积比计；

所述氧化剂为戴斯－马丁高价碘，其用量为，阿维菌素B2a: 戴斯－马丁高价碘=1:1.2～1.6，以摩尔数计；

所述催化剂A为四丁基溴化铵，其用量是氧化剂的2～6%，以质量百分比计；

所述碳酸氢钠溶液质量浓度为10～20%，用量为反应溶剂二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃体积的4～8%；

所述亚硫酸钠溶液质量浓度为20～40%，其用量是氧化剂体积的3～7%。

所述固体化合物A还需用纯化水水洗，并干燥，其中纯化水用量是固体化合物A质量的10～20倍。

所述氨化反应过程为：将氧化反应所得的固体化合物A同胺化剂一起溶解于反应溶剂二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃中，控制溶液温度20～30℃，加入催化剂B，充分搅拌反应40～60min，后过滤，减压浓缩得到固体化合物B。

所述胺化剂为七甲基二硅氮烷，催化剂A为甲醇钠，它们的用量按照下述比例添加：

固体化合物A: 胺化剂七甲基二硅氮烷: 催化剂A甲醇钠=1:1.2～1.6:0.1～0.2，以摩尔数计。

在所述固体化合物B中加入稀盐酸，搅拌20～40min，过滤，用纯化水水洗并干燥。

所述稀盐酸质量浓度控制在5～10%，用量为胺化剂质量的10～20倍；纯化水用量是固体化合物B质量的10～20倍。

所述还原反应过程为：将氨化反应所得的固体化合物B溶解于反应溶剂二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃中，在氮气保护状态下，加入氢化铝锂和钛锆复合型固体催化剂进行还原反应，之后过滤得到化合物C溶液，其中还原反应温度控制在20～40℃，反应时间40～60min，反应结束后减压浓缩得到固体化合物C。

所述固体化合物B、氢化铝锂和钛锆复合型固体催化剂的用量比例为：

固体化合物B:氢化铝锂:钛锆复合型固体催化剂=1:1.1～2.5:0.2～0.3，以摩尔数计。

将所述固体化合物C用纯化水水洗并干燥，其中纯化水用量为是固体化合物C质量的10～20倍。

所述成盐反应过程为：将固体化合物C溶解于反应溶剂二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃中，再加入苯甲酸，充分搅拌反应，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品。

所述固体化合物C、反应溶剂二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃、苯甲酸的用量为：

固体化合物C: 苯甲酸=1:1.1～1.3，以摩尔数计；

L_反应溶剂:W_{固体化合物C} =6～10L:1kg。

本发明具有以下技术优势：

1、国内利用阿维菌素B2合成的阿维菌素B2的甲维盐，经过 C5～OH 保护、C4"～OH 氧化、C4"=O 胺化、C4"=NCH₃还原、C5～脱保护、C4"～NCH₃成盐六步反应合成；同时阿维菌素B2成分有两种，合成过程中产生的副产物较多，导致其有效含量较低，粗品的含量低于80%。本发明阐述的核心工艺是直接采用阿维菌素B2a为初始合成原料，成分单一，采用氧化反应、氨化反应、还原反应和成盐反应合成甲维盐类似物，其粗品的含量高于90%。且由于本发明采用四步法代替六步法合成甲维盐类似物，简化了合成工艺步骤，缩短了生产周期，生产成本优势明显。

2、本发明的甲维盐类似物合成反应过程中，使用了一种反应溶剂，便于回收再使用，副产物排放量很低，不易对环境造成污染。

3、采用本发明的合成工艺，甲维盐类似物合成收率达到85%以上，生产成本较低，经济效益好。

4、本发明的甲维盐类似物，其毒杀地下线虫的活性明显优于甲维盐，且原料毒性和成产成本较低，具有显著的市场优势。

具体实施方法

下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

下述实施例中钛锆复合型固体催化剂由莆田南丰新材料科技有限公司。

实施例1

阿维菌素B2a 1.12mol（lkg），溶解于10L二甲基甲酰胺中。

然后加入催化剂四丁基溴化铵0.0114kg，5%的稀盐酸600ml，搅拌5min。阿维菌素B2a有机溶液温度控制在0℃，加入氧化剂DMP1.344mol（0.57kg），搅拌40min，静置20min。加入10%碳酸氢钠400ml和20%亚硫酸钠溶液17ml，继续搅拌20min，过滤，得到化合物A溶液。减压浓缩和干燥得到固体化合物A0.941kg，然后加入纯化水9.4L，水洗1次，干燥后固体化合物A1.06mol（0.94kg），收率是94.5%。

在10L二甲基甲酰胺反应溶剂中加入固体化合物A 1.06mol（0.94kg）和胺化剂七甲基二硅氮烷1.27mol（0.22kg），溶解后温度控制在20℃，加入催化剂甲醇钠0.1mol（5.7g），搅拌并反映40min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B，加入5%稀盐酸2.2L，搅拌20min。过滤，用9.3L纯化水水洗1次。干燥后得到固体化合物B 1.03mol（0.928kg），收率是96.8%。

10L二甲基甲酰胺加入固体化合物B，溶解。在氮气保护状态下，溶液中分别加入氢化铝锂1.13lmol（43g）和钛锆复合型固体催化剂0.2mol（75g）进行还原反应，反应温度控制在20℃，搅拌转速控制在40r/min，反应时间控制在20min。反应结束后减压浓缩，得到化合物C溶液。反应结束，减压浓缩后得到固体化合物C 0.9122kg，用9.1L纯化水水洗1次并干燥。固体化合物C收率是98.3%。

将固体化合物C溶解于5.5L二甲基甲酰胺，加入苯甲酸1.11mol（135g），搅拌100min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐类似物粗品0.988kg，粗品有效含量90.3%，总收率是87.5%。

实施例2

阿维菌素B2a 1.12mol（lkg），溶解于11L二甲基甲酰胺中。

然后加入催化剂四丁基溴化铵0.026kg，加入8%的稀盐酸880ml，搅拌7min。阿维菌素B2a有机溶液温度控制在3℃，加入氧化剂DMP1.6mol（0.66kg），搅拌50min，静置30min。加入15%碳酸氢钠660ml和30%亚硫酸钠溶液33ml，继续搅拌30min，过滤，得到化合物A溶液。减压浓缩和干燥得到固体化合物A0.951kg，加入14.3L纯化水水洗1次，干燥后得到化合物A1.07mol（0.95kg），收率是95.3%。

11L二甲基甲酰胺反应溶剂中加入固体化合物A 1.07mol（0.95kg）和胺化剂七甲基二硅氮烷1.50mol（0.26kg），溶解后温度控制在25℃，再加入催化剂甲醇钠0.1mol（8.7g），搅拌50min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B0.948kg。加入8%的稀盐酸3.9L，搅拌30min，过滤后用14.2L纯化水水洗1次。干燥后得到固体化合物B1.03mol（0.947kg），收率是97.9%。

在11L二甲基甲酰胺加入固体化合物B，溶解。在氮气保护状态下，溶液中依次加入氢化铝锂1.13lmol（51g）和钛锆复合型固体催化剂0.256mol（93g）进行还原反应，反应温度控制在30℃，搅拌转速控制在50r/min，反应时间控制在25min。反应结束，减压浓缩后得到固体化合物C 0.938kg，14.1L纯化水水洗1次并干燥得到化合物C0.938kg，收率是99.1 %。

将固体化合物C溶解于7.5L二甲基甲酰胺，加入苯甲酸1.22mol（149g），搅拌110min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐类似物粗品1.007kg，粗品有效含量91.5%，总收率是89.2%。

实施例3

阿维菌素B2a 1.12mol（lkg），溶解于12L二甲基甲酰胺中。

加入催化剂四丁基溴化铵0.046kg，加入10%的稀盐酸1200ml，搅拌10min。阿维菌素B2a有机溶液温度控制在5℃，加入氧化剂DMP1.792mol（0.76kg），搅拌60min，静置40min。加入20%碳酸氢钠960ml和40%亚硫酸钠溶液53ml，继续搅拌40min，过滤，得到化合物A溶液。减压浓缩，过滤后干燥得到固体化合物A0.941，加入18.8L纯化水水洗1次。干燥后得到化合物A1.06mol（0.94kg），收率是94.9%。

12L二甲基甲酰胺反应溶剂中分别加入固体化合物A 1.06mol（0.94kg）和胺化剂七甲基二硅氮烷1.7mol（0.30kg），溶解后温度控制在30℃，加入催化剂甲醇钠0.1mol（11g），搅拌60min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B 0.917kg，加入10%稀盐酸6L，继续搅拌40min，过滤后用18.3L纯化水水洗1次，干燥后得到固体化合物B 1.01mol（0.916kg），收率是97.4%。

12L二甲基甲酰胺加入固体化合物B，溶解。在氮气保护状态下，溶液中加入氢化铝锂1.5mol（58g）和钛锆复合型固体催化剂0.256mol（110g），反应温度控制在40℃，搅拌转速控制在60r/min，反应时间控制在30min。反应结束后过滤，得到化合物C溶液。反应结束，减压浓缩后得到固体化合物C0.897kg，17.9L纯化水水洗1次并干燥得到固体化合物C0.896kg，收率是97.9 %。

将固体化合物C溶解于,8.9L二甲基甲酰胺，加入苯甲酸1.28mol（156g），搅拌120min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐类似物粗品0.998kg，粗品有效含量90.8%，总收率是88.4%。

实施例4

阿维菌素B2a 1.12mol（lkg），溶解于10L四氢呋喃中。

加入催化剂四丁基溴化铵0.011kg，加入5%的稀盐酸600ml，搅拌5min。阿维菌素B2a有机溶液温度控制在0℃，加入氧化剂DMP1.344mol（0.57kg），搅拌40min，静置20min。加入10%碳酸氢钠400ml和20%亚硫酸钠溶液17.1ml，继续搅拌20min，过滤，得到化合物A溶液。减压浓缩，过滤后干燥得到固体化合物A 0.940kg，加入9.4L纯化水水洗1次。过滤干燥后得到固体化合物A1.06mol（0.939kg），收率是94.4%。

10L四氢呋喃反应溶剂中加入固体化合物A 1.06mol（0.939kg）和胺化剂七甲基二硅氮烷1.272mol（0.223kg），溶解后温度控制在20℃，加入催化剂甲醇钠0.1mol（5.72g），搅拌40min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B0.912kg，加入5%稀盐酸2.23L，搅拌20min后过滤，用9.12L纯化水水洗1次。干燥后得到化合物B1.01mol（0.910kg），收率是96.7%。

10L四氢呋喃加入固体化合物B，溶解。在氮气保护状态下，溶液中加入氢化铝锂1.111lmol（42.2g）和钛锆复合型固体催化剂0.2mol（73.3g）进行还原反应，反应温度控制在20℃，搅拌转速控制在40r/min，反应时间控制在20min。反应结束，减压浓缩后得到固体化合物C0.896kg，9L纯化水水洗1次并干燥得到化合物C0.895kg，收率是98.4%。

将固体化合物C溶于5.4L四氢呋喃中，加入苯甲酸1.11mol（133.3g），搅拌100min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐类似物粗品0.987kg，粗品有效含量90.3%，总收率是87.4%。

实施例5

阿维菌素B2a 1.12mol（lkg），溶解于11L四氢呋喃中。

加入催化剂四丁基溴化铵0.026kg，加入7%的稀盐酸880ml，搅拌7min。阿维菌素B2a有机溶液温度控制在3℃，加入氧化剂DMP1.6mol（0.66kg），搅拌50min，静置30min。加入15%碳酸氢钠660ml和30%亚硫酸钠溶液33ml，继续搅拌30min，过滤，得到化合物A溶液。减压浓缩，过滤后干燥得到固体化合物A 0.953kg，加入14.3L纯化水水洗1次。过滤后干燥得到固体化合物A1.072mol（0.952kg），收率是95.7%。

11L四氢呋喃反应溶剂中加入固体化合物A 1.072mol（0.952kg）和胺化剂七甲基二硅氮烷1.50mol（0.263kg），溶解后温度控制在25℃，加入催化剂甲醇钠0.1mol（8.68g），搅拌50min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B0.950kg，加入7%稀盐酸3.9L，搅拌30min，过滤后用14.25L纯化水水洗1次，过滤干燥后得到固体化合物B1.05mol（0.948kg），收率是97.8%。

11L四氢呋喃加入固体化合物B，溶解。在氮气保护状态下，溶液中分别加入氢化铝锂1.365mol（52g）和钛锆复合型固体催化剂0.26mol（95.3g）进行还原反应，反应温度控制在30℃，搅拌转速控制在50r/min，反应时间控制在25min。反应结束，减压浓缩后得到固体化合物C0.941kg，14.1L纯化水水洗1次并干燥得到固体化合物C0.940kg，收率是99.2 %。

将固体化合物C溶解于7.5L四氢呋喃，加入苯甲酸1.16mol（152.5g），搅拌110min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐类似物粗品1.010kg，粗品有效含量90.1%，总收率是89.5%。

实施例6

阿维菌素B2a 1.12mol（lkg），溶解于12L四氢呋喃中。

加入催化剂四丁基溴化铵0.046kg，加入10%的稀盐酸1200ml，搅拌10min。阿维菌素B2a有机溶液温度控制在5℃，加入氧化剂DMP1.792mol（0.76kg），搅拌60min，静置40min。加入20%碳酸氢钠960ml和40%亚硫酸钠溶液53ml，过滤，得到化合物A溶液。减压浓缩，过滤后干燥得到固体化合物A0.948kg，加入19L纯化水水洗1次，过滤干燥后得到固体化合物A1.065mol（0.946kg），收率是95.1%。

12L四氢呋喃反应溶剂中加入固体化合物A 1.065mol（0.946kg）和胺化剂七甲基二硅氮烷1.7mol（0.30kg），溶解后温度控制在30℃，加入催化剂甲醇钠0.213mol（11.5g），搅拌100min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B0.983kg，加入10%稀盐酸3L，搅拌40min，过滤后用20L纯化水水洗1次，干燥后得到固体化合物B1.086mol（0.982kg）， 粗品有效含量90.2%，收率是97.0%。

12L四氢呋喃加入固体化合物B，溶解。在氮气保护状态下，溶液中加入氢化铝锂1.5mol（62g）和钛锆复合型固体催化剂0.256mol（118g），反应温度控制在40℃，搅拌转速控制在60r/min，反应时间控制在30min。反应结束后过滤，减压浓缩后得到固体化合物C0.961kg,19L纯化水水洗1次，干燥后得到化合物C0.959kg，收率是97.7%。

将固体化合物C溶解于9.6L四氢呋喃，加入苯甲酸1.38mol（168g），搅拌120min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐类似物粗品0.994kg，粗品有效含量90.1%，总收率是88.1%。

实施例7

阿维菌素B2a 1.12mol（lkg），溶解于10L四氢吡喃中。

加入催化剂四丁基溴化铵0.011kg，加入5%的稀盐酸600ml，搅拌5min。阿维菌素B2a有机溶液温度控制在0℃，加入氧化剂DMP1.344mol（0.57kg），搅拌40min，静置20min。加入10%碳酸氢钠400ml和20%亚硫酸钠溶液17ml，继续搅拌20min，过滤，得到化合物A溶液。减压浓缩，过滤后干燥得到固体化合物A 0.941kg，加入9.4L纯化水，水洗1次，过滤干燥后得到化合物A1.066mol（0.940kg），收率是94.5%。

10L四氢吡喃反应溶剂中加入固体化合物A 1.066mol（0.940kg）和胺化剂七甲基二硅氮烷1.279mol（0.224kg），溶解后温度控制在20℃，加入催化剂甲醇钠0.107mol（5.78g），搅拌40min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B，加入5%稀盐酸2.24L，搅拌20min，过滤得到固体化合物B0.98kg，用9.8L纯化水水洗1次，干燥后得到化合物B1.08mol（0.978kg），收率是96.6%。

10L四氢吡喃加入固体化合物B，进行还原反应。氮气保护状态下，溶液中加入氢化铝锂1.188lmol（45.1g）和钛锆复合型固体催化剂0.216mol（78.4g），反应温度控制在20℃，搅拌转速控制在40r/min，反应时间控制在20min。反应结束后过滤，减压浓缩后得到固体化合物C0.961kg，9.6L纯化水水洗1次。过滤干燥后化合物C0.96kg，收率是98.2%。

固体化合物C溶解于5.76L中加入苯甲酸1.17mol（142.3g），搅拌100min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐类似物粗品0.984kg，粗品有效含量90.0%，总收率是87.2%。

实施例8

阿维菌素B2a 1.12mol（lkg），溶解于11L四氢呋喃中。

加入催化剂四丁基溴化铵0.027kg，加入7%的稀盐酸880ml，搅拌7min。阿维菌素B2a有机溶液温度控制在3℃，加入氧化剂DMP1.6mol（0.665kg），搅拌50min，静置30min。加入15%碳酸氢钠660ml和30%亚硫酸钠溶液33ml，继续搅拌30min，过滤，得到化合物A溶液。减压浓缩，过滤后干燥得到固体化合物A0.955kg，加入纯化水9.6L，水洗1次，过滤干燥收得到化合物A1.074mol（0.954kg），收率是95.9%。

11L四氢呋喃反应溶剂中加入固体化合物A 1.074mol（0.954kg）和胺化剂七甲基二硅氮烷1.50mol（0.263kg），溶解后温度控制在25℃，加入催化剂甲醇钠0.16mol（8.70g），搅拌50min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B，加入8%稀盐酸3.9L，搅拌30min，过滤得到固体化合物B0.951kg，用14.2L纯化水水洗1次，过滤干燥收得到固体化合物B1.05mol（0.950kg），收率是97.9%。

11L四氢呋喃加入固体化合物B，溶解。在氮气保护状态下，溶液中加入氢化铝锂1.365mol（52g）和钛锆复合型固体催化剂0.26mol（95.3g）进行还原反应，反应温度控制在30℃，搅拌转速控制在50r/min，反应时间控制在25min。反应结束后减压浓缩，得到固体化合物C0.944kg。加入纯化水14L，水洗1次，得到化合物C0.943kg，收率是99.3 %。

将固体化合物C溶解于7.5四氢呋喃，加入苯甲酸1.25mol（152.6g），搅拌110min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐类似物粗品1.011kg，粗品有效含量90.4%，总收率是89.6%。

实施例9

阿维菌素B2a 1.12mol（lkg），溶解于12L四氢呋喃中。

加入催化剂四丁基溴化铵0.046kg，加入10%的稀盐酸1200ml，搅拌10min。阿维菌素B2a有机溶液温度控制在5℃，加入氧化剂DMP1.792mol（0.76kg），搅拌60min，静置40min。加入20%碳酸氢钠960ml和40%亚硫酸钠溶液53ml，继续搅拌40min，过滤，得到化合物A溶液。减压浓缩，过滤后干燥得到固体化合物A0.946kg，加入纯化水19L，水洗1次，过滤干燥后得到化合物A1.063（0.944kg），收率是94.9%。

12L四氢呋喃反应溶剂中加入固体化合物A 1.063mol（0.944kg）和胺化剂七甲基二硅氮烷1.7mol（0.30kg），溶解后温度控制在30℃，加入催化剂甲醇钠0.213mol（11.5g），搅拌60min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B0.984kg，加入10%稀盐酸6L，搅拌40min，过滤，用20L纯化水水洗1次，过滤干燥后得到化合物B 1.086mol（0.982kg），收率是96.8%。

12L四氢呋喃加入固体化合物B，溶解。在氮气保护状态下，溶液中加入氢化铝锂1.63mol（62g）和钛锆复合型固体催化剂0.256mol（118g），反应温度控制在40℃，搅拌转速控制在60r/min，反应时间控制在30min。反应结束后减压浓缩，得到固体化合物C0.956kg。加入纯化水19L，水洗1次，过滤干燥后得到化合物C0.955kg，收率是97.3 %。

将固体化合物C溶解于9.5L四氢呋喃，加入苯甲酸1.38mol（173g），搅拌120min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐粗品0.991kg，粗品有效含量90.2%，总收率是87.8%。

对比实施例1

阿维菌素 lkg，溶解于12L二氯甲烷中。降温后加入保护剂甲酸烯丙酯和脱酸剤四甲基乙二胺反应。用二氯甲烷萃取，减压浓缩后得到5位保护的阿维菌素。

5位保护的阿维菌素溶于乙酸异丙酯，加入二甲基亚砜、三乙胺降温至～20℃加入二氯化磷酸苯酯，得到4位氧化的阿维菌素。

4位氧化的阿维菌素溶于乙酸异丙酯，加入氯化锌和胺化剂七甲基二硅氮烷进行氨化反应。

反应结束后加入乙醇和还原剂硼氢化钠，进行还原反应。

反应结束后加入苯甲酸，生成甲维盐。

经检测，粗品有效含量73.4%，其合成总收率在65.4%。

对比实施例2

阿维菌素B2 lkg，溶解于15L二氯甲烷中。降温后加入保护剂甲酸烯丙酯和脱酸剤四甲基乙二胺反应。用二氯甲烷萃取，减压浓缩后得到5位保护的阿维菌素。

5位保护的阿维菌素溶于乙酸异丙酯，加入二甲基亚砜、三乙胺降温至～20℃加入二氯化磷酸苯酯，得到4位氧化的阿维菌素。

4位氧化的阿维菌素溶于乙酸异丙酯，加入氯化锌和胺化剂七甲基二硅氮烷进行氨化反应。

反应结束后加入乙醇和还原剂硼氢化钠，进行还原反应。

反应结束后加入苯甲酸，生成甲维盐类似物。

经检测，粗品有效含量80.3%，其合成总收率在55.3%。