一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法
阅读说明：本技术 一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法 (Preparation method of 23-ketone avermectin B2a/B2B derivative ) 是由 田学芳 杨泽宇 王博 张明珠 侯红欣 贾成国 于 2021-09-01 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法,在惰性溶剂中一定温度下,5位和4”位至少有一个羟基的阿维菌素B2a/B2b衍生物与烷基氯硅烷进行反应,得到保护的阿维菌素B2a/B2b衍生物,再加入氧化剂将23-羟基氧化为羰基,最后在酸性条件下脱去保护基,得到目标产物式Ⅰ,本发明制备方法简单易操作,避免了传统脱保护方法将23-羰基还原为羟基的情况。(The invention discloses a preparation method of a 23-keto abamectin B2a/B2B derivative, which comprises the steps of reacting an abamectin B2a/B2B derivative with at least one hydroxyl at the 5-position and the 4' -position with alkyl chlorosilane in an inert solvent at a certain temperature to obtain a protected abamectin B2a/B2B derivative, adding an oxidant to oxidize 23-hydroxyl into carbonyl, and removing a protecting group under an acidic condition to obtain a target product, namely a formula I.)
技术领域
本发明涉及一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法，属于有机合成反应领域。
背景技术
随着对阿维菌素系列化合物研究的深入，目前可以分离出含量很高的阿维菌素B2系列化合物。研究发现阿维菌素B2系列化合物与阿维菌素B1系列化合物有着不同的杀虫谱和杀虫效果，因此具有很高的研究意义。
如阿维菌素B2a对地下线虫有良好的杀虫活性，用药后，阿维菌素B2a被代谢为23-酮阿维菌素B2a，对23-酮阿维菌素B2a进一步研究，得到23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物，发现23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物如化合物式Ⅰ对害虫也有一定的杀虫活性，因此有很大的研究价值。
其中：
其中：
R1为氢或甲基；
R2为羟基或其他基团；
R3为羟基或其他基团；
R2或R3至少有一个为羟基。
阿维菌素B1类化合物中也涉及到对羟基的保护氧化以及还原脱保护，其是使用氯甲酸烯丙酯对阿维菌素B2a进行羟基保护，固光、二甲亚砜进行氧化，用硼氢化钠还原脱保护，但是在脱保护反应时，23位的羰基也会被还原为羟基，无法得到目标产物式Ⅰ。
另外，有文献提到在吡啶作用下，阿维菌素B2a与苯氧乙酰氯进行保护反应，在二甲亚砜、草酰氯、三乙胺作用下进行氧化反应，能够得到目标产物式Ⅰ。但按此方法进行反应，只能得到极少的目标产物。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法，得到的23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物式Ⅰ的收率达到80％以上。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法，所述23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物为式Ⅰ所示化合物：
其中：
R1为氢或甲基；
R2为羟基或其他基团；
R3为羟基或其他基团；
R2或R3至少有一个为羟基；
制备方法包括如下步骤：
S1、以式II所示化合物为原料，将其溶于惰性溶剂中，一定温度下加入保护剂和有机碱，将5位和/或4”位的羟基进行保护；
其中：
R1为氢或甲基；
R2为羟基或其他基团；
R3为羟基或其他基团；
R2或R3至少有一个为羟基；
S2、向S1中加入有机碱和一定量的氧化剂和助氧化剂，将23位的羟基氧化成羰基，加碱除去过量的氧化剂，水洗除去反应生成的盐，分层，得有机相；
S3、向有机相中加入一定量的酸，将保护剂脱掉，水洗分层，有机相蒸出溶剂即得到如式I所示的目标产物。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S1中的保护剂为烷氧基氯硅烷，保护剂与原料式II的摩尔比为1.0～3.0:1.0，反应温度为-20℃～10℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S1中的保护剂为三甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S1中的惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、醋酸仲丁酯或乙酸异丙酯，惰性溶剂溶剂与原料式II的重量比为2～5:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S1和S2中有机碱为三乙胺、四甲基乙撑二胺或二异丙胺，有机碱与保护剂的摩尔比为1～1.5:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤S2中所述的氧化剂为二甲亚砜；助氧化剂为固体光气或磷酸苯酯二酰氯，氧化剂、助氧化剂与原料式II的摩尔比为1.0～5.0:0.5～4.0:1.0，反应温度为：-20℃～30℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述助氧化剂为磷酸苯酯二酰氯。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤S3中所述的酸为有机强酸和无机强酸，酸与原料式II的摩尔比为0.1～2.0：1.0，反应温度为：0℃～30℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述酸为三氟乙酸。
本发明适用于含有多个活性不同的羟基，需要将活性较低位置的羟基氧化为羰基的化合物制备。
原料式II中的R2和R3同时为羟基时即为阿维菌素B2a/B2b，反应方程式如下：
原料式II中的R2和R3只有一个为羟基时，以阿维菌素B2a/B2b为原料，非羟基取代基经一系列反应制得。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
1、保护剂烷基氯硅烷的使用，很好的保护了23位以外的羟基，使23位的羟基得以完全被氧化；
2、烷基氯硅烷在三氟乙酸的作用下很容易脱掉，原位变成羟基，大环结构和23位的羰基则不会受到影响，可以得到含量及收率都较高的目标产物。
3、传统的烯丙基保护方法，氧化后可以得到被保护的23-羰基阿维菌素B2a/B2b衍生物，但在脱保护时，使用催化剂和硼氢化钠，会将23位羰基还原回羟基，无法得到目标产物23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
本发明适用于含有多个活性不同的羟基，需要将活性较低位置的羟基氧化为羰基的化合物制备。
R2和R3同时为羟基的制备过程：
实施例1 23-酮阿维菌素B2a/B2b的合成
10g(0.01mol)95％的阿维菌素B2a/B2b，加入50g二氯甲烷中，降温至-20℃，加入2.4g(0.022mol)三甲基氯硅烷，慢慢滴加四甲基乙撑二胺2.6g(0.022mol)，滴加完毕，-10～0℃保温0.5h，再加入四甲基乙撑二胺2.4g(0.02mol)，二甲亚砜1.6g(0.02mol)，滴加磷酸苯酯二酰氯4.2g(0.02mol)，滴完，温度缓慢升至0～10℃，保温2h，加入1％的氢氧化钠水溶液调pH值为7-8，分层，有机相中加入三氟乙酸1.2g(0.01mol)，室温下搅拌2h，水洗，分出水相，有机相蒸出二氯甲烷，得到类白色固体9.0g，23-酮阿维菌素B2a/B2b含量95.6％，收率90.7％。
核磁共振氢谱：
lH NMR(400.13MHz):5.55(m,3H),5.42(t,J＝5.0,1H),5.28(t,J＝5.0,1H),5.00(m,lH),4.87(brd,lH),4.70(m,2H),4.40(br d,J＝6.0,lH),4.20(br q,J＝7.7,lH),4.00(d,J＝6.6,lH),3.90(br s,lH),3.86(m,2H),3.80(dq,J＝8.8,6.8,lH),3.84(ddd,J＝12.5,5.8,4.6,lH),3.70(s,lH),3.68(m,lH),3.55(dd,J＝10.8,2.0,lH),3.40(s,3H),3.35(m,lH),3.30(q,J＝2.2,lH),3.23(dd,J＝9.1,8.7,lH),2.80(s,1H),2.67(s,3H),2.52(m,lH),2.41-2.17(m,3H),2.10-1.90(m,2H),1.80(br s,3H),1.76(m,lH),1.70(d,J＝4.5,2H),1.65-1.50(m,6H),1.44(brs,3H),1.34(d,J＝6.7,3H),1.20(d,J＝6.2,3H),1.19(d,J＝7.0,3H),1.13(d,J＝7.6,3H),0.93-0.88(m,9H),0.80(m,1H).
液质分析LC-MS[M+Na]+:911.48,23-酮阿维菌素B2a的[M+Na]+计算值：911.48。
核磁共振及液质结果显示所得类白色固体即为式Ⅰ所示化合物。
实施例2 23-酮阿维菌素B2a/B2b的合成
10g(0.01mol)95％阿维菌素B2a/B2b，加入50g二氯甲烷中，降温至-10℃，加入4.5g(0.03mol)三乙基氯硅烷，滴加四甲基乙撑二胺3.5g(0.03mol)，滴加完毕，0～10℃保温2h，再加入四甲基乙撑二胺2.4g(0.02mol)，二甲亚砜2.4g(0.03mol)，滴加磷酸苯酯二酰氯4.2g(0.02mol)，滴完，温度缓慢升至20℃，保温1h，加入1％的氢氧化钠水溶液调pH值为7-8，分层，有机相中加入三氟乙酸0.6g(0.005mol)，室温下搅拌2h，水洗，分出水相，有机相蒸出二氯甲烷，得到类白色固体8.7g，23-酮阿维菌素B2a/B2b含量93.9％，收率86.2％。
核磁共振氢谱和质谱分析结果同实施例1。
核磁共振及液质分析结果显示所得类白色固体即为式Ⅰ所示化合物。
R2为羟基、R3为乙酰胺基的制备过程：
实施例3 4”-乙酰胺基-23-酮阿维菌素B2a/B2b的合成
10g(0.01mol)96.0％4”-乙酰胺基阿维菌素B2a/B2b，加入50g二氯乙烷中，降温至-20℃，加入1.1g(0.01mol)三甲基氯硅烷，慢慢滴加四甲基乙撑二胺1.2g(0.01mol)，滴加完毕，-10～0℃保温2h，再加入四甲基乙撑二胺2.4g(0.02mol)，二甲亚砜1.6g(0.02mol)，滴加磷酸苯酯二酰氯3.2g(0.015mol)，滴完，温度缓慢升至10℃，保温2h，加入1％的氢氧化钠水溶液调pH值为7-8，分层，有机相中加入三氟乙酸0.6g(0.005mol)，室温下搅拌2h，水洗，分出水相，有机相蒸出二氯甲烷，得到浅黄色固体8.5g，4”-乙酰胺基-23-酮阿维菌素B2a/B2b含量93％，收率83.3％。
核磁共振氢谱和质谱分析结果：
lH NMR(400.0MHz):5.90(m,lH),5.75(dd,J＝9.8,2.6,lH),5.53(m,3H),5.20(m,lH),4.90(br d,J＝5.0,lH),4.75(m,2H),4.52(br d,J＝4.5,lH),4.33(br q,J＝7.7,lH),4.18(br s,lH),4.08(m,2H),3.99(dq,J＝9.9,6.5,lH),3.85(ddd,J＝12.4,5.0,6.8,lH),3.70(s,lH),3.62(s,3H),3.54(s,3H),3.48(m,lH),3.40(q,J＝3.5,lH),3.33(dd,J＝7.8,7.6,lH),2.97(s,3H),2.64(m,lH),2.50(s,3H),2.41-2.35(m,3H),2.20(s,lH),2.15-2.00(m,2H),1.90(brs,3H),1.88(m,lH),1.82(d,J＝4.4,2H),1.78-1.49(m,5H),1.42(brs,3H),1.30(d,J＝5.8,3H),1.35(d,J＝6.8,3H),1.20(d,J＝7.0,3H),1.16(d,J＝7.6,3H),0.99-0.89(m,9H),0.88(m,1H),.
液质分析LC-MS[M+Na]+:952.50,4”-乙酰胺基-23-酮阿维菌素B2a的[M+Na]+计算值：952.50。
核磁共振及液质分析结果显示所得浅黄色固体即为式Ⅰ所示化合物。
其中，4”-乙酰胺基-5-阿维菌素B2a/B2b是以阿维菌素B2a/B2b为原料，在二氯甲烷中，先将5位羟基用氯甲酸烯丙酯进行保护，再将4”位羟基氧化，经氨化、酰化得到4”-乙酰胺基-5-保护的阿维菌素B2a/B2b，再将5-保护脱掉得到。
R2为羟基、R3为甲磺酰甲胺基的制备过程：
实施例4 4”-甲磺酰甲胺基-23-酮阿维菌素B2a/B2b的合成
10g(0.01mol)96.0％4”-甲磺酰甲胺基阿维菌素B2a/B2b，加入50g醋酸仲丁酯中，降温至0℃，加入1.1g(0.01mol)三甲基氯硅烷，慢慢滴加三乙胺1.5g(0.015mol)，滴加完毕，-10～0℃保温2h，再加入三乙胺2.0g(0.02mol)，二甲亚砜2.0g(0.025mol)，滴加磷酸苯酯二酰氯3.2g(0.015mol)，滴完，温度缓慢升至10℃，保温2h，加入1％的氢氧化钠水溶液调pH值为7-8，分层，有机相中加入三氟乙酸1.1g(0.01mol)，室温下搅拌2h，水洗，分出水相，有机相蒸出醋酸仲丁酯，得到浅黄色固体9.0g，4”-甲磺酰甲胺基-23-酮阿维菌素B2a/B2b含量95.0％，收率89.2％。
核磁共振氢谱和质谱分析结果：
lH NMR(400.0MHz):5.53(m,3H),5.40(m,lH),4.76(br d,J＝2.0,lH),4.70(m,2H),4.50(br d,J＝4.8,lH),4.42(br q,J＝6.6,lH),4.30(d,J＝6.6,lH),4.00(br s,lH),3.88(m,2H),3.85(s,1H),3.82(dq,J＝11.5,6.2,lH),3.74(ddd,J＝11.5,5.0,3.8,lH),3.68(s,lH),3.42(s,3H),3.40(s,3H),3.38(m,lH),3.32(s,1H),3.30(q,J＝3.2,lH),3.23(dd,J＝10.8,8.4,lH),3.00(s,3H),2.87(br d,J＝5.8,lH),2.67(s,3H),2.52(m,lH),2.31-2.25(m,3H),2.21(dd,J＝10.8,5.0,lH),2.05-1.90(m,2H),1.87(br s,3H),1.78(m,lH),1.72(d,J＝5.7,2H),1.70(d,J＝5.6,2H),1.63-1.46(m,6H),1.49(brs,3H),1.34(d,J＝7.5,3H),1.23(d,J＝8.8,3H),1.16(d,J＝8.4,3H),1.11(d,J＝9.7,3H),0.96-0.91(m,9H),0.89(m,1H).
液质分析LC-MS[M+Na]+:1002.49,4”-甲磺酰甲胺基-23-酮阿维菌素B2a的[M+Na]+计算值：1002.49。
核磁共振及液质分析结果显示所得浅黄色固体即为式Ⅰ所示化合物。
其中，4”-甲磺酰甲胺基阿维菌素B2a/B2b是以阿维菌素B2a/B2b为原料，在二氯甲烷中，先将5位羟基用氯甲酸烯丙酯进行保护，再将4”位羟基氧化，经甲氨化、磺酰化得到4”-甲磺酰甲胺基-5-保护的阿维菌素B2a/B2b，再将5-保护脱掉得到。