阅读说明：本技术 取代苯乙腈的制备方法 (The preparation method of benzyl cyanide ) 是由 孙长亮 胡天文 海尼木·夏木西 于 2018-05-22 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物化学和化学合成领域,具体涉及一类取代苯乙腈化合物(IV)的制备方法。该制备方法反应条件温和、后处理简单、环保、生产成本低、产品纯度高、收率高,适于工业化制备取代苯乙腈化合物(IV)。<Image he="308" wi="348" file="DDA0001669216160000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention belongs to pharmaceutical chemistry and the field of chemical synthesis, and in particular to the preparation method of a kind of benzyl cyanide compound (IV).The preparation method reaction condition is mild, post-processing is simple and environmentally-friendly, production cost is low, product purity is high, high income, is suitable for preparation of industrialization benzyl cyanide compound (IV).)

取代苯乙腈的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及取代苯乙腈的制备方法。

背景技术

取代苯乙腈及其衍生物是多种药物活性成分如Tezacaftor和Lumacaftor的重要中间体。Tezacaftor(VX-661),是一种囊性纤维化跨膜电导调节因子(CFTR)调节剂。Lumacaftor(VX-809)是一种蛋白折叠时的伴侣蛋白，可以增加细胞表面的CFTR(Ther AdvRespir Dis.2015,9,313-26)。在众多的取代苯乙腈及其衍生物中，结构式为IV-1的化合物，化学名为2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙腈，由于其在制备Tezacaftor和Lumacaftor中的重要地位，已经获得了广泛的研究兴趣。

已报道了制备2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙腈的路线。例如，专利WO2009076142，WO2011050325和WO2011119984中报道了如路线1所示的制备方法，从苯甲酸衍生物出发，经过还原成苄醇，然后使用二氯亚砜将其转化为苄氯，再与***发生取代反应，得到相应的芳基乙腈。该芳基乙腈经过后续的苄位环丙基化，氰基水解成酸，酸再转化为酰氯中间体的路线，用于相应药物活性成分的合成。

路线1：

专利US201198311报道了路线1的改进方法，从苯甲酸甲酯衍生物出发的相似的合成路线。该芳基乙腈衍生物的合成路线较长，操作较繁琐，多步累计收率偏低，起始原料也并不廉价易得，而且整条工艺路线中使用到环境和安全不友好的二氯亚砜和***。另外，在路线1所示的制备方法中，部分中间体不稳定，这导致中间体的质量不容易控制，最终产品的质量也不稳定。

专利WO2011119984和其后续相关专利中报道了如路线2所示的制备方法：

路线2：

在路线2中，从芳基溴衍生物出发，通过钯催化和氰基乙酸乙酯的偶联反应得到氰基乙酸乙酯芳基化的产物，再通过酯的酸性水解脱酸反应，得到芳基乙腈衍生物。但该方法两步累计收率也只有60％左右，而且需用到价格昂贵的钯催化剂和三叔丁基膦配体，大量级的生产需考虑成本和回收再利用的问题，另外，有机溶剂DMSO的使用也在大量级生产应用时产生回收成本的问题。因此该路线并不适于应用在大规模生产中。

因此，寻找一条合成路线简洁高效、累计收率高、成本低、避免产生环保和安全问题、适于工业化生产的制备取代苯乙腈的方法就显得十分迫切。

发明内容

为了解决现有技术中的不足，本发明的一个目的是提供一种取代苯乙腈的制备方法，所述的取代苯乙腈为多种囊性纤维化跨膜电导调节因子相关药物活性成分的重要中间体。

为了实现上述目的，本发明提供了通式IV所述的取代苯乙腈的制备方法，所述方法为以下方法之一：

方法一：

其中，

R₁与R₂各自独立地选自氢、卤素、乙酰氧基、C₁-C₆直链或支链烷氧基或C₁-C₆直链或支链烷基，或R₁与R₂连同苯环上与其相连的碳原子一起形成含有1～3个选自N、O的杂原子的5-6元杂环基，所述的5-6元杂环基为无取代或被卤素、羟基或者氨基中的一种或多种取代；优选地，R₁与R₂各自独立地选自氢、卤素、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基，或，R₁和R₂连同苯环上与其相连的碳原子一起形成被卤素、羟基或者氨基取代或未取代的咪唑啉基；或，R₁和R₂连同苯环上与其相连的碳原子一起形成被卤素、羟基或者氨基取代或未取代的二氧环戊基，被卤素、羟基或者氨基取代或未取代的二氧环己基；进一步优选地，R₁和R₂连同苯环上与其相连的碳原子一起形成二氟二氧环戊基；

R₃与R₄各自独立地选自氢、芳香碳环基、芳香杂环基、乙酰氧基、C₁-C₆直链或支链烷氧基和C₁-C₆直链或支链烷基，或，R₃和R₄与它们所连接的C原子形成三元至六元环烷基或三元至六元杂环烷基，所述杂环烷基是指含有1-3个选自N原子或者O原子的杂原子的环烷基，所述的三元至六元环烷基和三元至六元杂环烷基为无取代或被卤素、羟基、氨基中的一种或多种所取代；优选地，R₃与R₄各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，或，R₃和R₄与它们所连接的C原子形成环丙基，或R₃和R₄与它们所连接的C原子形成环氧乙基；

X和Y各自独立地选自F、Cl、Br和I；

M选自Mg、Zn和Li；

方法一包括以下步骤：

1)式I所示的取代卤代苯与金属试剂发生金属化反应制得芳基金属试剂II；

2)芳基金属试剂II与式III所示的α-卤素取代乙腈发生偶联反应，制得式IV所示的取代苯乙腈；

所述的金属试剂选自能活化碳氢键并提供金属M的试剂，非限制的包括金属镁、C₁-C₆直链或支链烷基镁、C₁-C₆直链或支链烷基卤化镁(例如，异丙基卤化镁试剂)、C₁-C₆直链或支链烷基胺基镁、C₁-C₆直链或支链烷基锌、C₁-C₆直链或支链烷基卤化锌、C₁-C₆直链或支链烷基胺基锌、金属锌、C₁-C₆直链或支链烷基锂、C₁-C₆直链或支链烷基胺基锂(例如，二异丙基胺基锂)、C₁-C₆直链或支链烷基卤化锂、金属锂中的一种或几种的混合物；

方法二：

其中，

R₁与R₂各自独立地选自氢、卤素、乙酰氧基、C₁-C₆直链或支链烷氧基或C₁-C₆直链或支链烷基，或，R₁与R₂连同苯环上与其相连的碳原子一起形成含有1～3个选自N、O的杂原子的5-6元杂环基，所述的5-6元杂环基为无取代或被卤素、羟基或者氨基中的一种或多种取代；优选地，R₁与R₂各自独立地选自氢、卤素、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基，或，R₁和R₂连同苯环上与其相连的碳原子一起形成被卤、羟基或者氨基取代或未取代的咪唑啉基；或，R₁和R₂连同苯环上与其相连的碳原子一起形成被卤素、羟基或者氨基取代或未取代的二氧环戊基，被卤素、羟基或者氨基取代或未取代的二氧己环基；进一步优选地，R₁和R₂连同苯环上与其相连的碳原子一起形成二氟二氧环戊基；

R₃与R₄各自独立地选自氢、芳香碳环基、芳香杂环基、乙酰氧基、C₁-C₆直链或支链烷氧基和C₁-C₆直链或支链烷基，或，R₃和R₄与它们所连接的C原子形成三元至六元环烷基或三元至六元杂环烷基，所述杂环烷基是指含有1-3个选自N原子或者O原子的杂原子的环烷基，所述的三元至六元环烷基和三元至六元杂环烷基为无取代或被卤素、羟基、氨基中的一种或多种所取代；优选地，R₃与R₄各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，或，R₃和R₄与它们所连接的C原子形成环丙基，或R₃和R₄与它们所连接的C原子形成环氧乙基；

R₅选自氢、C₁-C₆直链或支链烷氧基或C₁-C₆直链或支链烷基；

方法二包括以下步骤：

式I所示的取代卤代苯与取代硅基乙腈V在钯催化剂、有机磷配体、碱和溶剂的存在下发生偶联反应，制得式IV所示的取代苯乙腈。

在一优选实施方式中，

方法一的步骤1)中，

当X为卤素，M为镁时，

所述的金属试剂选自金属镁，剂量视反应的量级而定；

使式I所示的取代卤代苯与金属试剂反应，或者在卤化锂存在下与金属试剂反应，或者与异丙基卤化镁试剂反应，以得到式II所示的芳基金属试剂；

或者，当X为卤素，M为锌时，

所述的金属试剂选自金属锌，剂量视反应的量级而定；

使式I所示的取代卤代苯与金属试剂反应，或者使式I所示的取代卤代苯与金属试剂反应，再与卤化锌反应，或者使式I所示的取代卤代苯在卤化锂存在下与金属试剂反应，再与卤化锌反应，或者先与异丙基卤化镁试剂反应，再与卤化锌反应，以得到式II所示的芳基金属试剂；

当M为锂时，

所述的金属试剂选自金属锂；

使式I所示的取代卤代苯与金属试剂反应，或者，使式I所示的取代卤代苯与金属试剂反应，再与卤化锂反应；或者使式I所示的取代卤代苯与金属试剂和卤化锂的化合物一起反应；或者使式I所示的取代卤代苯先与异丙基卤化镁试剂反应，再与卤化锂反应；或者使式I所示的取代卤代苯与异丙基卤化镁-卤化锂试剂反应；或者使式I所示的取代卤代苯与烷基锂试剂或二异丙基胺基锂反应；以得到式II所示的芳基金属试剂。

方法一的步骤2)中，

使式II所示的芳基金属试剂在金属钴配合物的存在下与式III所示的α-卤素取代乙腈进行交叉偶联反应，以得到式IV所示的取代苯乙腈。

优选地，

方法一的步骤1)中，

所述的异丙基卤化镁试剂选自异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液、异丙基溴化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液、异丙基氯化镁的***溶液和异丙基溴化镁的***溶液中的一种或几种的混合物，优选为异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液；

所述的卤化锌选自二氟化锌、二氯化锌、二溴化锌和二碘化锌中的一种或几种的混合物，优选为二氯化锌；

所述的卤化锂选自氟化锂、氯化锂、溴化锂和碘化锂中的一种或几种的混合物，优选为氯化锂；

所述的烷基锂试剂选自正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂和甲基锂中的一种或几种的混合物，优选为正丁基锂；

所述的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙二醇二甲醚、***、甲基叔丁基醚和一缩二乙二醇二甲醚中的一种或几种的混合物，优选为四氢呋喃；

反应物料当量优选为：式I所示的取代卤代苯/金属试剂＝1：1.1～1：1.2。反应温度可以在较大范围内变化，一般为0℃～70℃，优选为20℃～40℃；反应时间一般需要3～6小时，视反应实际金属消耗的程度观测判断。

反应产物混合物不需要额外的纯化分离处理，可以直接用于步骤2)反应中使用。

方法一的步骤2)中，

所述的金属钴配合物为钴盐和配体形成的配合物，其中钴盐选自二乙酸钴、二草酸钴、硫酸钴、碳酸钴、氢氧化钴、二氯化钴、二溴化钴和二碘化钴，优选为二氯化钴；配体选自2，2’-联吡啶、1,10-菲啰啉、N,N’-二甲基环己二胺、N,N’-四甲基环己二胺、N,N’-二甲基乙二胺、N,N’-四甲基乙二胺、N,N’-二甲基邻苯二胺和N,N’-四甲基邻苯二胺中，优选为N,N’-四甲基乙二胺；

所述的α-卤素取代乙腈选自氯乙腈，1-氯-1-腈基环丙烷，1-溴-1-腈基环丙烷，溴乙腈和碘乙腈，优选为氯乙腈；

所述的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙二醇二甲醚、***、甲基叔丁基醚和一缩二乙二醇二甲醚中的一种或几种的混合物，优选为四氢呋喃；

优选地，式II所示的芳基金属试剂和式III所示的α-卤素取代乙腈的摩尔比为1:0.8～1:1.2，最优选为约1:1。

优选地，式II所示的芳基金属试剂和钴盐的摩尔比为1:0.02～1:0.1，最优选为约1:0.05。

优选地，钴盐和配体的摩尔比为1:1.1～1:1.5，最优选为约1:1.2。

反应温度可以在较大范围内变化，一般为-78℃～25℃，优选为-30℃～0℃。

反应时间为10～16小时，优选为约12小时。

在一优选实施方式，

方法二中，

所述的钯催化剂为选自醋酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物，优选为三(二亚苄基丙酮)二钯；所述的有机磷配体包括但不限于三丁基膦、三苯基膦、9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽、三叔丁基膦四氟硼酸盐、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、叔丁基二环己基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦)二茂铁]乙基二叔丁基膦、1,2-双[(2S,5S)-2,5-二甲基-1-亚磷基]苯、1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、双(1,1-二甲基乙基)(2-甲基丙基)膦、5-五苯基_1,2,3,4,5-五苯基-1'-二茂铁、二叔丁基苯基膦、二正丁基(正丁基)膦，优选为9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽；

所述的碱为有机碱或无机碱，选自氟化锌、氯化锌、氟化钾、氟化钠、氟化镁、氟化锂、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种的混合物，优选为氟化锌；

所述的溶剂为选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙二醇二甲醚、***、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚和一缩二乙二醇二甲醚中的一种或几种的混合物，优选为N,N-二甲基甲酰胺。

优选地，式I所示的取代卤代苯和式V所示的取代硅基乙腈的摩尔比为1:1.1～1:2.0，最优选为约1:1.2。

优选地，式I所示的取代卤代苯和钯催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.1，最优选为约1:0.02。

优选地，钯催化剂和有机磷配体的摩尔比为1:0.8～1:1.5，最优选为约1:1。

优选地，式I所示的取代卤代苯和碱的摩尔比为1:0.5～1:2.0，最优选为约1:1。

反应温度可以在较大范围内变化，一般为室温～150℃，优选为90℃～100℃。反应时间为12～20小时，优选为15～16小时。

在本发明中，所述的卤素为F、Cl、Br或I。

在本发明中，“C₁-C₆直链或支链烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基等；

在本发明中，“C₁-C₆直链或支链烷基胺基”是指-N-(烷基)₂、-NH-(烷基)和-NH-(环烷基)，其中烷基的定义如上所述，非限制性地包括甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、异丙基胺基、环己胺基、二甲胺基、二乙胺基、甲乙氨基、乙胺基、二异丙基胺基等；

在本发明中，“C₁-C₆直链或支链烷氧基”是指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基等。

在本发明中，所述金属镁、金属锌、金属锂为各种固体存在形态的镁、锌、锂，包括但不限定为镁粉、镁屑、镁条、镁片、镁块、锌粉、锌条、锌块、锌粒、锌片、锂条、锂块、锂片、锂丝。

有益效果

本发明一方面，提供了通过钴催化的取代卤代苯和α-卤代取代乙腈的交叉偶联反应方法，从廉价易得的原料和催化剂出发，经过两步串联反应过程，高效构建了取代苯乙腈衍生物。本发明另一方面，提供了一种方法通过式I化合物与取代硅基乙腈的偶联反应，仅经过一步反应即可得到目标化合物IV，极大减少了原料和溶剂的耗费，降低了对环境的不利影响，提高了生产效率。因此，本方法具有化学选择性高、路线短、方法简便、总收率高、成本低、反应条件相对温和等优点，适于工业化生产。

具体实施方式

通过下列实施例说明本发明的实施方案。然而，应了解本发明的实施方案不受限于下列实施例中的特定细节，因为鉴于本发明的公开内容，其他变化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的。

柱层析硅胶(100-200目，300-400目)为青岛海洋化工厂生产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析硅胶板，薄层层析使用的层析板厚度为0.2±0.03mm，预制备使用的薄层层析预制备板厚度为0.4-0.5mm；四氢呋喃，乙酸乙酯，氯乙腈等均为分析纯，由上海泰坦科技股份有限公司或者国药集团化学试剂有限公司提供，所用试剂和溶剂除特别说明外，均未经特别处理。

化合物I-1根据专利文献WO 2017046816中方法制备。

实施例1

步骤1：将镁屑(132mg，5.5mmol)和一小粒碘(10-20mg)加入带有滴液漏斗和回流冷凝管的反应瓶中，真空脱气并通入氮气保护，加入无水四氢呋喃(5mL)并搅拌均匀。将化合物I-1(1.19g，5mmol)溶解于5mL无水四氢呋喃加入滴液漏斗中，滴入少量化合物I-1的四氢呋喃溶液(占溶液体积总量的1/10～1/8)至混合物中。30-60℃下加热引发反应。待格氏试剂成功引发后，搅拌下缓慢滴加剩余的化合物I-1的四氢呋喃溶液，滴加完成后再加热搅拌保持微沸2-3小时至反应完全。冷却至室温放置备用。

步骤2：另一个带有滴液漏斗的反应瓶中加入无水氯化钴(33mg，0.25mmol),真空脱气并通入氮气保护，然后加入无水四氢呋喃(10mmol)，搅拌均匀，然后再加入N,N’-四甲基乙二胺(35mg，0.3mmol)和氯乙腈(450mg，6mmol)，室温下搅拌均匀至透明澄清溶液。将步骤1制备好的格氏试剂溶液转移至滴液漏斗中，在0℃冰水浴搅拌下缓慢滴加格氏试剂溶液至反应混合物中，滴加完成后保持0℃反应5小时后，反应缓慢升至室温过夜搅拌(15-20℃，16小时)。反应混合物加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，分液得到有机相，经过干燥浓缩，用快速硅胶色谱柱法分离纯化得740mg无色液体油状物IV-1，收率75％。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.44(br s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),4.07(s,2H).ESI-MS m/z理论值为197.03，实测值为196.84(M+1)⁺。

实施例2

步骤1：将镁屑(132mg，5.5mmol)和一小粒碘(10-20mg)加入带有滴液漏斗和回流冷凝管的反应瓶中，真空脱气并通入氮气保护，加入无水四氢呋喃(5mL)并搅拌均匀。将化合物I-1(1.19g，5mmol)溶解于5ml无水四氢呋喃加入滴液漏斗中，滴入少量化合物I-1的四氢呋喃溶液(占溶液体积总量的1/10～1/8)至混合物中。30-60℃下加热引发反应。待格氏试剂成功引发后，搅拌下缓慢滴加剩余的化合物I-1的四氢呋喃溶液，滴加完成后再加热搅拌保持微沸2-3小时至反应完全。冷却至室温放置备用。

步骤2：另一个带有滴液漏斗的反应瓶中加入无水氯化钴(33mg，0.25mmol),真空脱气并通入氮气保护，然后加入无水四氢呋喃(10mmol)，搅拌均匀，然后再加入N,N’-四甲基乙二胺(35mg，0.3mmol)和氯乙腈(450mg，6mmol)，室温下搅拌均匀透明澄清溶液。将制备好的钴配合物和氯乙腈的四氢呋喃溶液转移至步骤1中的滴液漏斗中，在-35～-40℃搅拌下缓慢滴加到格氏试剂溶液中，滴加完成后保持-35～-30℃反应3小时后，反应缓慢升至室温过夜搅拌(15-20℃，16小时)。反应混合物加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，分液得到有机相，经过干燥浓缩，用快速硅胶色谱柱法分离纯化得492mg无色液体油状物IV-1，收率50％。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.44(br s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),4.07(s,2H).ESI-MS m/z理论值为197.03，实测值为196.84(M+1)⁺。

实施例3

步骤1：将镁屑(132mg，5.5mmol)和一小粒碘(10-20mg)加入带有滴液漏斗和回流冷凝管的反应瓶中，真空脱气并通入氮气保护，加入无水四氢呋喃(5mL)并搅拌均匀。将化合物I-1(1.19g，5mmol)溶解于5mL无水四氢呋喃加入滴液漏斗中，滴入少量化合物I-1的四氢呋喃溶液(占溶液体积总量的1/10～1/8)至混合物中。30-60℃下加热引发反应。待格氏试剂成功引发后，搅拌下缓慢滴加剩余的化合物I-1的四氢呋喃溶液，滴加完成后再加热搅拌保持微沸2-3小时至反应完全，冷却至室温。将无水氯化锌(816mg，6mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，然后加入到制备好的格氏试剂溶液中，室温搅拌1小时，放置备用。

步骤2：另一个带有滴液漏斗的反应瓶中加入无水氯化钴(33mg，0.25mmol),真空脱气并通入氮气保护，然后加入无水四氢呋喃(10mmol)，搅拌均匀，然后再加入N,N’-四甲基乙二胺(35mg，0.3mmol)和氯乙腈(450mg，6mmol)，室温下搅拌均匀至透明澄清溶液。将步骤1制备好的有机锌试剂溶液转移至滴液漏斗中，在-20～-15℃冰盐浴搅拌下缓慢滴加有机锌试剂溶液至反应混合物中，滴加完成后缓慢升至室温过夜搅拌(15-20℃，16小时)。反应混合物加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，分液得到有机相，经过干燥浓缩，用快速硅胶色谱柱法分离纯化得640mg无色液体油状物IV-1，收率65％。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.44(br s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),4.07(s,2H).ESI-MS m/z理论值为197.03，实测值为196.84(M+1)⁺。

实施例4

步骤1：将一个带有滴液漏斗的反应瓶真空下脱气并通入氮气保护，反应瓶中用注射器加入化合物I-1(1.19g，5mmol)，然后加入无水四氢呋喃(10mmol)，搅拌均匀，将异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(4.2mL，1.3M，5.5mmol)溶液转移至滴液漏斗中，在-20～-15℃冰盐浴搅拌下缓慢滴加至反应混合物中，滴加完成后缓慢升至室温，室温下(15-20℃)搅拌4小时，放置备用。

步骤2：带有滴液漏斗的反应瓶中加入无水氯化钴(33mg，0.25mmol),真空脱气并通入氮气保护，然后加入无水四氢呋喃(10mmol)，搅拌均匀，然后再加入N,N’-四甲基乙二胺(35mg，0.3mmol)和溴乙腈(118mg，6mmol)，室温下搅拌均匀至透明澄清溶液。将步骤1制备好的格氏试剂溶液转移至滴液漏斗中，在-20～-15℃冰盐浴搅拌下缓慢滴加格氏试剂溶液至反应混合物中，滴加完成后缓慢升至室温过夜搅拌(15-20℃，16小时)。反应混合物加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，分液得到有机相，经过干燥浓缩，用快速硅胶色谱柱法分离纯化得700mg无色液体油状物IV-1，收率72％。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.44(br s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),4.07(s,2H).ESI-MS m/z理论值为197.03，实测值为196.84(M+1)⁺。

实施例5

步骤1：将镁屑(132mg，5.5mmol)和一小粒碘(10-20mg)加入带有滴液漏斗和回流冷凝管的反应瓶中，真空脱气并通入氮气保护，加入无水四氢呋喃(5mL)并搅拌均匀。将化合物I-1(1.19g，5mmol)溶解于5mL无水四氢呋喃加入滴液漏斗中，滴入少量化合物I-1的四氢呋喃溶液(占溶液体积总量的1/10～1/8)至混合物中。30-60℃下加热引发反应。待格氏试剂成功引发后，搅拌下缓慢滴加剩余的化合物I-1的四氢呋喃溶液，滴加完成后再加热搅拌保持微沸2-3小时至反应完全，冷却至室温。将无水氯化锂(258mg，6mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，然后加入到制备好的格氏试剂溶液中，室温搅拌1小时，放置备用。

步骤2：另一个带有滴液漏斗的反应瓶中加入无水氯化钴(33mg，0.25mmol),真空脱气并通入氮气保护，然后加入无水四氢呋喃(10mmol)，搅拌均匀，然后再加入N,N’-四甲基乙二胺(35mg，0.3mmol)和氯乙腈(450mg，6mmol)，室温下搅拌均匀至透明澄清溶液。将步骤1制备好的芳基溴化镁氯化锂试剂转移至滴液漏斗中，在-20～-15℃冰盐浴搅拌下缓慢滴加至反应混合物中，滴加完成后缓慢升至室温过夜搅拌(15-20℃，16小时)。反应混合物加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，分液得到有机相，经过干燥浓缩，用快速硅胶色谱柱法分离纯化得740mg无色液体油状物IV-1，收率75％。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.44(br s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),4.07(s,2H).ESI-MS m/z理论值为197.03，实测值为196.84(M+1)⁺。

实施例6：

步骤1：将镁屑(132mg，5.5mmol)和一小粒碘(10-20mg)加入带有滴液漏斗和回流冷凝管的反应瓶中，真空脱气并通入氮气保护，加入无水四氢呋喃(5mL)并搅拌均匀。将化合物I-1(1.19g，5mmol)溶解于5ml无水四氢呋喃加入滴液漏斗中，滴入少量化合物I-1的四氢呋喃溶液(占溶液体积总量的1/10～1/8)至混合物中。30-60℃下加热引发反应。待格氏试剂成功引发后，搅拌下缓慢滴加剩余的化合物I-1的四氢呋喃溶液，滴加完成后再加热搅拌保持微沸2-3小时至反应完全，冷却至室温。将无水氯化锌(816mg，6mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，然后加入到制备好的格氏试剂溶液中，室温搅拌1小时，放置备用。

步骤2：另一个带有滴液漏斗的反应瓶中加入无水氯化钴(33mg，0.25mmol),真空脱气并通入氮气保护，然后加入无水四氢呋喃(10mmol)，搅拌均匀，然后再加入N,N’-四甲基乙二胺(35mg，0.3mmol)和1-氯-1-腈基环丙烷(600mg，6mmol)，室温下搅拌均匀至透明澄清溶液。将步骤1制备好的有机锌试剂溶液转移至滴液漏斗中，在-20～-15℃冰盐浴搅拌下缓慢滴加有机锌试剂溶液至反应混合物中，滴加完成后缓慢升至室温过夜搅拌(15-20℃，16小时)。反应混合物加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，分液得到有机相，经过干燥浓缩，用快速硅胶色谱柱法分离纯化得725mg无色液体油状物IV-1，收率65％。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.30(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),1.75(m,2H),1.53(m,2H).ESI-MS m/z理论值为223.04，实测值为222.92(M+1)⁺。

实施例7：

步骤1：将镁屑(132mg，5.5mmol)和一小粒碘(10-20mg)加入带有滴液漏斗和回流冷凝管的反应瓶中，真空脱气并通入氮气保护，加入无水四氢呋喃(5ml)并搅拌均匀。将化合物I-1(1.19g，5mmol)溶解于5ml无水四氢呋喃加入滴液漏斗中，滴入少量化合物I-1的四氢呋喃溶液(占溶液体积总量的1/10～1/8)至混合物中。30-60℃下加热引发反应。待格氏试剂成功引发后，搅拌下缓慢滴加剩余的化合物I-1的四氢呋喃溶液，滴加完成后再加热搅拌保持微沸2-3小时至反应完全，冷却至室温。放置备用。

步骤2：另一个带有滴液漏斗的反应瓶中加入无水氯化钴(33mg，0.25mmol),真空脱气并通入氮气保护，然后加入无水四氢呋喃(10mmol)，搅拌均匀，然后再加入N,N’-四甲基乙二胺(35mg，0.3mmol)和1-溴-1-腈基环丙烷(870mg，6mmol)，室温下搅拌均匀至透明澄清溶液。将步骤1制备好的溶液转移至滴液漏斗中，在-20～-15℃冰盐浴搅拌下缓慢滴加至反应混合物中，滴加完成后缓慢升至室温过夜搅拌(15-20℃，16小时)。反应混合物加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，分液得到有机相，经过干燥浓缩，用快速硅胶色谱柱法分离纯化得725mg无色液体油状物IV-1，收率65％。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.30(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),1.75(m,2H),1.53(m,2H).ESI-MS m/z理论值为223.04，实测值为222.92(M+1)⁺。

实施例8

步骤1：将镁屑(13.2g，550mmol)和少量碘(100-200mg)加入带有滴液漏斗和回流冷凝管的反应瓶中，真空脱气并通入氮气保护，加入无水四氢呋喃(500mL)并搅拌均匀。将化合物I-1(118.5g，500mmol)溶解于500mL无水四氢呋喃加入滴液漏斗中，滴入少量化合物I-1的四氢呋喃溶液(占溶液体积总量的1/10～1/8)至混合物中。30-60℃下加热引发反应。待格氏试剂成功引发后，搅拌下缓慢滴加剩余的化合物I-1的四氢呋喃溶液，滴加完成后再加热搅拌保持微沸4-5小时至反应完全。冷却至室温放置备用。

步骤2：另一个带有滴液漏斗的反应瓶中加入无水氯化钴(3.3g，25mmol),真空脱气并通入氮气保护，然后加入无水四氢呋喃(1000mmol)，搅拌均匀，然后再加入N,N’-四甲基乙二胺(3.5g，30mmol)和氯乙腈(45g，600mmol)，室温下搅拌均匀至透明澄清溶液。将步骤1制备好的格氏试剂溶液转移至滴液漏斗中，在0℃冰水浴搅拌下缓慢滴加格氏试剂溶液至反应混合物中，滴加完成后保持0℃反应8小时后，反应缓慢升至室温过夜搅拌(15-20℃，16小时)。反应混合物加入饱和氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，分液得到有机相，经过干燥浓缩，用减压蒸馏法分离纯化得71g无色液体油状物IV-1，收率72％。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.44(br s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),4.07(s,2H).ESI-MS m/z理论值为197.03，实测值为196.84(M+1)⁺。

实施例9

将化合物I-1(237mg，1mmol)溶解于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，向溶液中加入三甲基硅基乙腈(139mg，1.2mmol)、氟化锌(52mg，0.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(12mg,0.02mmol)，升温至90度，氮气保护下搅拌反应12小时，冷却至环境温度，减压浓缩除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析纯化得到产物253mg，收率78％。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.44(br s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),4.07(s,2H).ESI-MS m/z理论值为197.03，实测值为196.84(M+1)⁺。

实施例10

将化合物I-1(237mg，1mmol)溶解于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，向溶液中加入三甲基硅基乙腈(186mg，1.2mmol)、氟化锌(52mg，0.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(12mg,0.02mmol)，升温至90度，氮气保护下搅拌反应12小时，冷却至环境温度，减压浓缩除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析纯化得到产物253mg，收率78％。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.44(br s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),4.07(s,2H).ESI-MS m/z理论值为197.03，实测值为196.84(M+1)⁺。

实施例11

将化合物I-1(237mg，1mmol)溶解于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，向溶液中加入三甲基硅基乙腈(168mg，1.2mmol)、氟化锌(52mg，0.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(12mg,0.02mmol)，升温至90度，氮气保护下搅拌反应12小时，冷却至环境温度，减压浓缩除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析纯化得到产物253mg，收率78％。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.30(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),1.75(m,2H),1.53(m,2H).ESI-MS m/z理论值为223.04，实测值为222.92(M+1)⁺。

上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。