阅读说明：本技术 一种氟取代二苯乙烷衍生物及制备方法和应用 (A kind of fluorine substituted diphenylamine ethane derivative and preparation method and application ) 是由 黄金文 李英姿 黄磊磊 李玉洁 吴范宏 舒海英 于 2019-06-11 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种氟取代二苯乙烷衍生物,其特征在于,其结构如通式(Ⅰ)：<Image he="305" wi="700" file="DDA0002090576340000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>其中：R<Sub>1</Sub>为甲基或乙基；R<Sub>2</Sub>为氢或氟；R为氢、羟基、苄氧基、磷酸酯或磷酸酯盐。与现有技术相比,本发明在二苯乙烷的桥键进行氟取代修饰,所得到的氟代二苯乙烷衍生物具有较强的体外抗肿瘤活性,氟原子的引入改变了化合物的物理、化学和生物性质,对肿瘤细胞具有明显的抑制作用。(The present invention relates to a kind of fluorine substituted diphenylamine ethane derivatives, which is characterized in that its structure such as general formula (I): Wherein: R 1 For methyl or ethyl；R 2 For hydrogen or fluorine；R is hydrogen, hydroxyl, benzyloxy, phosphate or phosphate ester salt.Compared with prior art, the present invention carries out fluorine in the bridged bond of diphenylethane and replaces modification, obtained fluoro diphenyl ethane derivative has stronger anti tumor activity in vitro, and the introducing of fluorine atom changes the physics, chemistry and biological property of compound, significantly inhibits to tumour cell.)

一种氟取代二苯乙烷衍生物及制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种氟取代二苯乙烷衍生物及制 备方法和应用。

背景技术

毛兰素，化学名为3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-甲氧基二苯乙烷(代号：MLS) 是一种从名贵中药材石斛中提取出来的天然二苯乙烷类活性成分，具有抗肿瘤作用。 毛兰素在结构上与二苯乙烯类天然产物Combretastatin A-4(代号CA4，又称风车 子素)具有共同的结构特征，具有共同的AB环结构，毛兰素相当于是乙烯基桥被 氢化了的CA4。与CA4一样，毛兰素也是一种微管蛋白抑制剂且具有较强的肿瘤 血管靶向破化作用，作用于秋水仙碱结合位点。此外有文献报道毛兰素的抗肿瘤作 用还可能通过作用于端粒酶而诱导肿瘤细胞凋亡有关。

二苯乙烯类氟代修饰物已有较多报道，多为单氟取代和三氟甲基取代，而对于 桥键氟取代的衍生物未见报道，并且桥键氟取代的衍生物合成理论较大，当前桥键 氟取代的衍生物合成步骤比较复杂，要求条件苛刻，副产物多，以当前合成方法不 适用于大规模生产，合成条件有待进一步优化。

此前发现将毛兰素B环4-位的甲氧基替换为乙氧基后得到一种4-乙氧基毛兰 素(EBT)，其抗肿瘤活性与毛兰素和CA4相比有显著提高(吴范宏等，一种乙氧 基二苯乙烷衍生物及其制备方法和用途，国际公布号US2012/0046492A1)，通过分 子对接技术模拟确定其与微观蛋白秋水碱结合位点作用更好。由于不存在顺反式异 构体的变化，相关理化性质比CA4更稳定，化合物的制备工艺更加简便，合成收 率显著提高，而原料损耗和单位合成成本大大降低(一种3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’- 烷氧基二苯乙烷的制备方法CN103539642)。但是以上技术方案，实验操作过程中 需要无水无氧条件，反应条件苛刻，无立体选择性，产率较低。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种氟取代二苯 乙烷衍生物及制备方法和应用。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明的技术方案具体介绍如下。

本发明提供一种二氟甲氧基二苯乙烷及反式二苯乙烯类衍生物，其结构如通式(I)所示：

其中:

1)R₁为1-4个碳的烷基和氟取代的烷基，优选甲基和乙基。

2)R₂为氢原子，氟原子等。

3)R为氢、羟基、硝基、苄氧基、磷酸酯二酸(-OPO₃H₂)或磷酸酯碱金属盐 (-OPO₃M)。

本发明提供了一种氟代二苯乙烷类抗肿瘤化合物(I)的制备方法,具体如下:

1)以3,4,5-三甲氧基苯乙酸(1)和3,4-二取代的苯甲醛为原料，经Perking反应制得顺式二苯乙烯酸中间体3。

2)以叔丁醇为溶剂和三乙胺为碱，化合物3与DPPA反应得到curtius重排产物， 即Boc保护烯胺类中间体4。

3)烯胺中间体4经盐酸处理脱去boc保护基后水解得到酮中间体5。

4)酮中间体5与氟化试剂DAST进行脱氧氟代反应得到偕二氟毛兰素衍生物6。

5)将酮中间体5用硼氢化钠或硼氢化钾还原,得到的醇中间体7。

6)将醇中间体7与DAST进行脱氧氟代反应得单氟取代的毛兰素衍生物8

7)当化合物6和8中的R取代基为羟基时，将其与三氯氧磷反应，水解后的得 到相应的磷酸酯9和10

8)将磷酸酯9和10与无机碱反应得到相应的碱金属磷酸酯盐11和12，结构式 中所述碱金属磷酸酯盐的阳离子M为锂、钠、钾、钙、镁和锌离子，优选钠离子 和钾离子。

在小分子药物中引入氟原子或含氟基团后，对其分子体积几乎没有影响，但是 对其理化性质包括电子效应和立体效应、生物活性、药代动力学性质、代谢稳定性 和配体与靶标蛋白的相互作用力以及选择性等可能产生显著影响，而且还可以增强 小分子的亲脂性，使其更容易透过细胞膜，进而提高生物活性。

本发明提供了一种氟取代二苯乙烷衍生物(Ⅰ)在制备微管蛋白聚集抑制剂中 的应用。

本发明进一步提供一种上述氟取代二苯乙烯类衍生物在制备作为抗肿瘤血管 破坏剂，对各种肿瘤具有血管靶向作用的药物中的应用。所述各种肿瘤主要包括有： 肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、***癌、***癌、 睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子***、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞 癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状 癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、***癌、维尔 姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果 体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视 网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软 骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维***状瘤、粘液肉 瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘 液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、 脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒 毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、 骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管 脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、 血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管***瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、***肉瘤、淋巴肉芽瘤、 ***瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、***纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上 皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔 组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、 横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、 红细胞增多症、淋巴瘤、多发性骨髓瘤。

本发明还提供一种上述氟代二苯乙烷类和制备治疗非正常新生血管引起的疾 病的药物中的应用，所述疾病主要包括有：风湿性关节炎、糖尿病视网膜病、早熟 视网膜病、视网膜静脉闭塞、牛皮癣、红斑痤疮、卡波济肉瘤、特异性反应性角膜 炎、流行性角膜结膜炎、新生血管性青光眼、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯性疤 疹感染、带状疤疹感染、原生动物感染、分支杆菌感染、多动脉炎、肉样瘤、巩膜 炎、潮红、口干眼燥关节炎综合症、全身性红斑狼疮、艾滋病综合症、梅毒。

本发明的氟代二苯乙烷的药物制剂，选自包括以下剂型：静脉注射形式给药 的冻干粉剂、粉剂、注射剂、脂质体、乳剂、微囊、悬浮液或溶液；口服形式给药 的颗粒剂、片剂、胶囊或糖浆；或是栓剂。

和现有技术相比，本发明的有益效果在于，本发明在二苯乙烷的桥键进行氟 取代修饰，所得到的氟代二苯乙烷衍生物具有较强的体外抗肿瘤活性，氟原子的引 入改变了化合物的物理、化学和生物性质，对肿瘤细胞具有明显的抑制作用。

附图说明

图1为本发明中氟取代二苯乙烷衍生物的合成路线；

图2为本发明中氟取代的二苯乙烷衍生物的磷酸酯及其盐的合成路线；

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。

下面将结合本发明实施例的技术方案进行清除、完整的描述,显然，所描述的 实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例， 本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都 属于本发明保护的范围。

以下实施例中数字后面的字母a、b、c等等均指代数字对应化学式的第一种、 第二种、第三种变形。

实施例1

(E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸的合成。

将3,4,5-三甲氧基苯乙酸(9.1g,40mmol)和对甲氧基苯甲醛(2a,5.5g,40mmol)溶于150mL的乙酸酐中，再加入三乙胺(8.1g,80mmol)，将混合物110℃加热 6h。冷却后，用浓盐酸酸化，倒入冰水中，搅拌4小时，得到浅黄色固体，过 滤，溶于10％NaOH水溶液中，用乙酸乙酯洗涤脱色，分离有机层，保留水 相。将盐酸加入水相中直至pH＝3-4。过滤沉淀的固体，用乙酸乙酯重结晶，得 到3a,10.8g,收率78.6％,白色固体，mp:185.6-186.0℃。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.88(s,1H),7.05(d,J＝10.0Hz,2H),6.72(d,J ＝5.0Hz,2H),6.46(s,2H),3.89(s,3H),3.77(s,9H)；

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ173.33,160.84,153.70(x2),142.32,137.66,132.87(x2),131.19,128.80,126.74,113.88(x2),106.64(x2),60.97,56.12(x2),55.28.

(E)-3-(4-乙氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸(3b)的合成

合成方法同(E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸，将 3,4,5-三甲氧基苯乙酸(9.1g,40mmol)和对乙氧基苯甲醛(5.5g,40mmol),得到3b, 10.8g，收率78.8％，白色固体，mp:186.3-186.5℃。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.87(s,1H),7.14–7.01(m,2H),6.68(d,J＝5.0Hz, 2H),6.46(s,2H),4.15(q,J＝5.0Hz,2H),3.83(s,6H),3.71(s,3H),1.34(t,J＝5.0Hz, 3H)；

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ167.89,162.27,152.24(x2),142.92,137.69, 132.71(x2),128.21,127.20,126.90,114.25(x2),114.15(x2),63.93,60.70,56.83(x2), 13.81.

(E)-3-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸(3c) 的合成

合成方法同(E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸，将 3,4,5-三甲氧基苯乙酸(9.1g,40mmol)和3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛(9.7g,40mmol) 反应，得3c，12.9g，收率71.7％，白色固体，mp:321.7-322.0℃.

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.85(s,1H),7.34(m,6H),6.81(d,J＝10.0Hz,1H), 6.76(d,J＝10.0Hz,1H),6.56(s,1H),6.50(s,2H),5.14(s,2H),3.87(s,3H),3.80(s, 6H),3.50(s,3H)；

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ173.19,153.83(x2),149.75,148.88,142.48,137.64,136.45,131.35,128.87,128.64,128.05,127.21(x4),126.09,112.78(x2),106.70(x2),70.67,60.83,56.21(x2),55.32.

2-(4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(5a)的合成

将3a(18.0g,40mmol)溶于150mL的叔丁醇中，加入DPPA(12.1g,44mmol) 和三乙胺(4.5g,44mmol)，在85℃下回流15h。冷却后，减压浓缩混合物，得 到4a的油状混合物。

将上述混合物溶于甲醇(50mL)中，加入1mol/L盐酸(50mL)，室温下 搅拌4h，过滤，水洗，固体物用甲醇重结晶得到5a(8.9g,两步收率70.1％),白色 固体，mp:219.6-220.2℃.¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.26(s,2H),7.18(d,J＝10.0 Hz,2H),6.86(d,J＝10.0Hz,2H),4.18(s,2H),3.88(s,9H),3.77(s,3H)；¹³C NMR (125MHz,CDCl₃)δ196.74,158.57,153.02(x2),142.55,131.73,130.29(x2),126.79, 114.20(x2),106.23(x2),60.91,56.24(x2),55.23,44.71.

2-(4-乙氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(5b)的合成。

实验操作同2-(4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(5a),由3b经两步反应合成得到5b(9.0g,两步收率70.5％)，白色固体，mp:220.6-221.0℃.。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.24(s,2H),7.08(d,J＝10.0Hz,2H),6.86(d,J＝10.0Hz,2H),4.14(s,2H),4.05(q,J＝5.0Hz,2H),3.83(s,6H),3.71(s,3H),1.34(t,J ＝5.0Hz,3H)；

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ197.25,157.14,155.90(x2),144.77,134.72,131.26(x2),126.71,114.93(x2),107.14(x2),63.93,60.70,56.83(x2),47.79,13.81； HR-MS(ESI):m/z 353.1365[M+Na]⁺calcd.for C₁₉H₂₂O₅Na,found:353.1362.

2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-乙-1-酮(5c)的制备。

实验操作同同2-(4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(5a),由3c合成得到5c(11.9g,两步收率66.3％)，白色固体，mp:324.1-324.8℃.

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.42(d,J＝10.0Hz,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,2H), 7.31-7.24(m,3H),6.87-6.79(m,2H),6.74(d,J＝5.0Hz,1H),5.12(s,2H),4.17(s,2H), 3.91(s,3H),3.86(d,J＝5.0Hz,9H)；

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ196.66,153.03(x2),149.86,147.24,142.65, 137.18,131.73,128.54(x2),127.91,127.83,127.27(x2),121.44,114.29,112.96, 106.30(x2),71.09,60.95,56.27(x2),56.02,45.25.

实施例2

5-(1,1-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1,2,3-三甲氧基苯(6a)的制备

其为氟取代二苯乙烷衍生物中的一种。

将5a(5mmol)、DAST(15mL)和乙二醇二甲醚(5mL)放入耐压玻璃封管反应器 中，密闭，加热至80℃，搅拌反应24h。冷却至室温，打开瓶盖，将反应液倒入 冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干浓缩， 柱色谱法纯化得到6a(0.7g,产率43.2％)，黄色油状物。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.02(d,J＝10.0Hz,2H),6.79(d,J＝5.0Hz,2H), 6.47(s,2H),3.84(s,3H),3.77(s,9H),3.31(t,J_HF＝15.5Hz,2H)；¹⁹F NMR(470MHz, CDCl₃)δ-94.42(s)；

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ158.96,152.94(x2),138.93,132.25(t,J_CF＝ 25.63Hz),131.66(x2),124.78(t,J_CF＝10Hz),121.92(t,J_CF＝242.5Hz),113.62(x2), 102.78(x2),60.84,56.15(x2),55.24,45.07(t,J_CF＝30.63Hz)；

HR-MS(ESI):m/z 361.1227[M+Na]⁺calcd.for C₁₈H₂₀F₂O₄Na,found:361.1229.

实施例3

5-(2,2-二氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基)-2-甲氧基苯酚(6d)的制备。

其为氟取代二苯乙烷衍生物中的一种。

将5c(5mmol)、DAST(15mL)和乙二醇二甲醚(5mL)放入耐压玻璃封管反应 器中，密闭，加热至80℃，搅拌反应24h。冷却至室温，将反应液倒入冰水中， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干浓缩，柱色谱法 纯化得到6c，黄色油状物。直接用于下一步。

将6c溶解于乙醇中，加入10％钯碳，常压氢化还原得到6d(0.7g,两步率40.1％),白色固体，mp:98.3-98.9℃.

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.85-6.71(m,2H),6.56-6.36(m,3H),5.61(s,1H), 3.84(s,3H),3.79-3.75(m,9H),3.29(t,J_HF＝17.5,2H)；

¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-94.50(s)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ152.94 (x2),145.96,145.29,140.34,132.43(t,J_CF＝26.8Hz),125.84(t,J_CF＝4.38Hz), 122.30,121.83(t,J_CF＝242.5Hz),116.86,110.34,102.72(x2),60.85,56.16(x3),45.21 (t,J_CF＝28.75Hz)；

HR-MS(ESI):m/z 377.1176[M+Na]⁺calcd.For C₁₈H₂₀F₂O₅Na,found:377.1171.

实施例4

2-(4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙-1-醇(7a)的制备。

将5a(1.6g,5mmol)溶于30mL无水乙醇中,在0℃下分批加入NaBH₄(0.3g,7.5mmol)，搅拌半个小时，恢复至室温反应过夜。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合 并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残渣用硅胶色谱法纯化得到7a(1.0g, 收率63.9％)，直接用于下一步反应。

5-(1-氟-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1,2,3-三甲氧基苯(8a)的制备。

其为氟取代二苯乙烷衍生物中的一种。

将7a溶于二氯甲烷中，在0℃下滴加DAST(0.8g,4.7mmol)搅拌半小时,恢 复至室温，搅拌18h，TLC监测反应转化完毕，滴加冰水淬灭，二氯甲烷萃取， 合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干浓缩并通过柱色谱法纯化，得到8a(0.9g, 收率91.3％),白色固体，mp:76.4-76.6℃.

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.06(d,J＝10.0Hz,2H),6.80(d,J＝10.0Hz, 2H),6.47(s,2H),5.54-5.42(m,1H),3.83(s,3H),3.78(s,6H),3.73(s,3H),3.21-2.96 (m,2H)；¹⁹FNMR(470MHz,CDCl₃)δ-171.19(s)；

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ158.50,153.20(x2),137.84,135.46(d,J_CF＝20 Hz),128.57(d,J_CF＝3.8Hz,x2),127.69(d,J_CF＝8.8Hz),113.77(x2),102.80(x2), 95.08(d,J_CF＝173.75Hz),60.78,56.04(x2),55.15,42.99(d,J_CF＝25Hz)；

HRMS EI(m/z):343.1322[M+Na]⁺calcd.for C₁₈H₂₁FO₄Na,found:343.1318.

实施例5

2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙-1-醇(7b)的制 备。

将5b(1.6g,5mmol)溶于30mL无水乙醇中，在0℃下分批加入NaBH₄(0.3g,7.5mmol)，搅拌半个小时，恢复至室温反应过夜。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合 并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残渣用硅胶色谱法纯化得到7b(1.0g， 收率64.3％)，直接用于下一步反应。

5-(1-氟-2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙基)-1,2,3-三甲氧基苯(8c)的制 备。参见图2。

其为氟取代二苯乙烷衍生物中的一种。

将7b溶于二氯甲烷中，在0℃下滴加DAST(0.8g,4.7mmol)搅拌半小时，恢 复至室温，搅拌18h，TLC监测反应转化完毕，滴加冰水淬灭，二氯甲烷萃取， 合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干浓缩并通过柱色谱法纯化，得到 8b(1.1g,收率93.6％)，得白色固体，直接用于下一步。

将8b溶解于乙醇中，加入10％钯碳，常压氢化还原得到8c(0.9g，两步率 42.4％),白色固体，mp:83.6-84.1℃.

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.53-6.49(m,2H),6.47(s,2H),6.44(d,J＝10.0 Hz,2H),5.50-5.38(m,1H),3.83(s,3H),3.78(s,6H),3.73(s,3H),3.23-2.84(m,2H)； ¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-171.19(s)；

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ158.55,153.20(x2),137.83,135.45(d,J_CF＝20 Hz),128.55(d,J_CF＝3.8Hz,x2),127.69(d,J_CF＝8.8Hz),113.78(x2),102.83(x2), 95.05(d,J_CF＝173.75Hz),60.88,56.04(x2),55.11,43.00(d,J_CF＝25Hz)；

HRMS EI(m/z):359.1178[M+Na]⁺calcd.for C₁₈H₂₁FO₅Na,found:359.1179.

实施例6

5-(2,2-二氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基)-2-甲氧基苯基二氢磷酸酯(9) 的合成。参见图2。

其为氟取代二苯乙烷衍生物中的一种。

将6d(5mmol)溶解于二氯甲烷中(5mL)通过滴液漏斗缓慢滴加于用冰浴冷却 的三氯氧磷(15mmol)二氯甲烷溶液中，加毕，反应液在冰浴下继续搅拌反应5-6h， 加入冰水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干浓 缩，***打浆，过滤得9，白色固体(1.9g,收率93.2％)。mp：92.7-93.1℃。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.21(d,J＝2.5Hz,1H),7.01(d,J＝10.0Hz,1H), 6.85(d,J＝5.0Hz,1H),6.70(s,2H),3.83(s,3H),3.72(s,9H),3.20(t,J＝21.0Hz, 2H)；¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-94.40(s)；

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ153.40(x2),150.32(d,J＝5.0Hz),143.99, 143.19(d,J＝8.0Hz),136.02(t,J＝32.5Hz),131.83(m),127.20,125.83(t,J_CF＝10Hz), 121.92(t,J_CF＝242.5Hz),113.44,103.75(x2),60.70,56.83(x3),46.46(t,J_CF＝ 30.63Hz)；HR-MS(ESI):m/z 457.0942[M]⁺calcd.For C₁₈H₂₀F₂O₅Na,found:457.0945.

实施例7

5-(2-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基)-2-甲氧基苯基二氢磷酸酯(10)的 合成。参见图2。

其为氟取代二苯乙烷衍生物中的一种。

将8c(5mmol)溶解于水中，滴加用冰浴冷却的三氯氧磷(15mmol)二氯甲烷 溶液中，加毕，反应液在冰浴下继续搅拌反应5-6h，加入冰水淬灭，二氯甲烷萃 取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干浓缩，***打浆，过滤得6c,白 色固体(1.9g,收率93.8％)。mp：91.8-92.4℃，¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.21(d,J ＝2.5Hz,1H),7.01(d,J＝15.0,1H),6.85(d,J＝15.0Hz,1H),6.70(s,2H),5.54-5.42 (m,1H),3.83(s,3H),3.78(s,6H),3.73(s,3H),3.21-2.96(m,2H)；

¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-171.19(s)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ 153.40(d,J_CF＝20Hz,x2),150.32,143.99,143.19(d,J_CF＝20Hz),136.02(d,J_CF＝20 Hz),127.20(d,J_CF＝3.8Hz),124.17(d,J_CF＝8.8Hz),122.32,115.44,103.75(x2),95.08 (d,J_CF＝173.75Hz),60.70,56.83(x3),46.46(d,J_CF＝25Hz)；

HR-MS(ESI):m/z 439.0842[M]⁺calcd.For C₁₈H₂₀F₂O₅Na,found:439.0845.

实施例8

5-(2,2-二氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基)-2-甲氧基苯基磷酸钠(11a)的 合成。参见图2。

其为氟取代二苯乙烷衍生物中的一种。

将9(5mmol)溶解去离子水中(5mL)，滴加2N的氢氧化钠溶液调节pH值至 12以上，加入丙酮，冰浴冷却搅拌析晶24h，过滤，固体物用丙酮洗涤，50摄氏 度以下鼓风或真空干燥3-5h，得化合物11a(2.4g,收率95.5％)，白色固体，mp: 110.7-111.1℃。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.21(d,J＝2.5Hz,1H),7.02(d,J＝10.0Hz,1H), 6.79(d,J＝5.0Hz,1H),6.67(s,2H),3.90(s,3H),3.84(s,9H),3.20(t,J＝21.0Hz, 2H)；¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-94.50(s)；

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ152.20(x2),150.11(d,J＝5.0Hz),138.91,138.19(d, J＝8.0Hz),136.12(t,J＝32.5Hz)131.83(m),127.93,125.39(t,J_CF＝10Hz),121.92(t, J_CF＝242.5Hz),113.63,102.85(x2),60.85,56.26(x3),45.19(t,J_CF＝30.63Hz)；

HR-MS(ESI):m/z 501.0462[M]⁺calcd.For C₁₈H₁₉F₂Na₂O₈PNa,found:501.0463.

实施例9

5-(2-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基)-2-甲氧基苯基磷酸钾(12)的合成。 参见图2。

其为氟取代二苯乙烷衍生物中的一种。

将化合物10(5mmol)溶解去离子水中(5mL)，滴加2N的氢氧化钾溶液调节pH 值至12以上，加入丙酮，冰浴冷却搅拌析晶24h，过滤，固体物用丙酮洗涤，50 摄氏度以下鼓风或真空干燥3-5h，得化合物12(2.3g,收率95.2％),白色固体mp: 111.3-111.5℃。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.21(d,J＝2.5Hz,1H),7.02(d,J＝15.0Hz,1H), 6.80(d,J＝15Hz,1H),6.85(s,2H),5.50-5.42(m,1H),3.83(s,3H),3.72(s,9H),3.21 -3.01(m,2H)；

¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-171.19(s)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ 154.42(d,J_CF＝20Hz,x2),150.33,143.28,143.19(d,J_CF＝20Hz),136.02(d,J_CF＝20 Hz),128.22(d,J_CF＝3.8Hz),125.17(d,J_CF＝8.8Hz,x2),115.44,104.03(x2),95.51(d, J_CF＝173.75Hz),60.70,56.83(x3),41.44(d,J_CF＝25Hz).

HR-MS(ESI):m/z 515.0132[M]⁺calcd.For C₁₈H₂₀FK₂O₈PNa,found:515.0135.

实施例10

5-(2,2-二氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基)-2-甲氧基苯基磷酸钙(11b)的 合成。参见图2。

其为氟取代二苯乙烷衍生物中的一种。

将化合物9(5mmol)溶解无水乙醇中(5mL)，滴加等当量的无水乙酸钙，室温 搅拌24h，过滤，乙醇洗涤，50摄氏度以下鼓风或真空干燥3-5h，得化合物11b(2.3g, 收率95.4％)，白色固体mp:123.7-123.8℃。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.02(d,J＝10.0Hz,1H), 6.75(d,J＝5.0Hz,1H),6.68(s,2H),3.84(s,9H),3.80(s,3H),3.21(t,J_HF＝21.0Hz, 2H)；¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-94.40(s)；

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ153.02(x2),150.11(d,J＝5.0Hz),138.91,138.20(d, J＝8.0Hz),136.12(t,J＝32.5Hz),131.83(m),127.93,124.93(t,J_CF＝10Hz),122.05(t,J_CF＝242.5Hz),113.76,102.95(x2),60.97,56.24(x3),45.23(t,J_CF＝30.63Hz)；

ESI-HRMS(m/z)：535.0032[M]⁺calcd.For C₁₈H₁₉F₂Ca₂O₈PNa,found:535.0035.

实施例12

CCK-8法测试化合物对多种肿瘤细胞的抗肿瘤活性测试

试验方法

取活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用EnoGeneCell^TMCounting Kit-8(CCK-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制 成浓度为1×10⁵个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔1×10⁴个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO₂培养箱中培养24小时；每孔加入100μL相 应的含药物的培养基，同时设阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组，每组5复孔； 96孔板置于37℃，5％CO₂培养箱中培养72h后；每孔加入10μL CCK-8溶液, 将培养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的OD值，计算目标 化合物以及毛兰素和CA4两个阳性药对人白血病HL-60细胞的生长增殖抑制率及 IC₅₀值。

试验结果

实验结果表明，目标化合物人白血病HL-60细胞具有显著的抑制细胞增殖的 活性，且相对于毛兰素和CA4有着更好的抑制效果，结果如下表所示。

表1部分为实施例化合物对人早幼粒急性白细胞HL-60活性评价(CKK--8法)

实施例13

注射给药对肉瘤S180小鼠移植瘤的抑瘤率实验

实验方法

经1周适应后,皮下接种小鼠肉瘤S180瘤块组织,待肿瘤生长100-300mm3后, 将动物随机分组,用药组每个化合物每组分别6只,对照组12只,灌胃给药A1-1 和A2-1，给药剂量均为25、50mg/kg,而阳性对照为CA4，给药时间均为d0,d2, d4,d6,d8,dlO,dl2天，共7次，每周测3次瘤体积，称鼠重，记录数据，接种后第 14天处死，取瘤块称重，计算抑瘤率，瘤重抑制率％＝(1-治疗组平均瘤重/对 照组平均瘤重)×100％。

实验结果

按给药方案,上述化合物,均能明显抑制肉瘤S180小鼠移植瘤的生长，给药后 第8天左右,可以观察到A1-1、A2-1给药组肿瘤都有缩小的趋势，50(mg/kg)剂 量抑瘤率均达90％以上。

静脉注射受试药物对肉瘤S180小鼠移植瘤的抑瘤率(％)

实施例14

小鼠单次灌胃给药的急性毒性试验

实验方法

昆明种小鼠(体重17-22g，雌雄各半),按体重随机分组,实验时以每10只为 一剂量组,以最高剂量2000mg/kg,分成10个剂量组,受试药物剂量分别为2000、 1800、1500、1200、1000、800、500、300、100、50、30mg/kg单次灌胃给药，给 药后0.25h、0.5h、lh、2h、4h、24h分别观察一次，记录死亡率，以后每天观 察一次，记录死亡率，持续14天,第15天处死未死亡的小鼠，进行病理解剖。

实验结果

单次口服灌胃给药,高中低剂量口服给药都没有动物死亡(LD₅₀>2000mg/kg), 解剖未见明显的残留药液，小鼠解剖未见心、肺、肝、脾、肾等脏器异常，受试药 物安全性好。

最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管 参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以 对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围， 其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。