4,4`-二甲氧基三苯基氯甲烷与4，4`-二甲氧基三苯甲基醇的高效分离纯化方法
阅读说明：本技术 4,4`-二甲氧基三苯基氯甲烷与4，4`-二甲氧基三苯甲基醇的高效分离纯化方法 (High-efficiency separation and purification method of 4,4 '-dimethoxytriphenylchloromethane and 4,4' -dimethoxytrityl alcohol ) 是由 王兆俊 赵金龙 于 2020-12-02 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷与4,4’-二甲氧基三苯甲基醇的高效分离纯化方法,所述方法在保证反应高收率基础上,以高纯度制备目标产物,明确其中含有的杂质成分并控制其含量,尤其是将羟基杂质,乙酰化杂质控制至0.05%以下。(The invention provides a high-efficiency separation and purification method of 4,4 '-dimethoxytriphenylchloromethane and 4,4' -dimethoxytrityl alcohol, which prepares a target product with high purity on the basis of ensuring high reaction yield, defines impurity components contained in the target product and controls the content of the impurity components, particularly controls hydroxyl impurities and acetylation impurities to be below 0.05%.)
技术领域
本发明涉及一种4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷与4，4′-二甲氧基三苯甲基醇的高效分离纯化方法，具体涉及制备高纯度4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的方法，所述4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷作为核苷与核苷酸的羟基保护剂。
背景技术
三苯甲基类保护基在有机合成中的应用进行分析，制定出氨基、疏基的有效试剂。三苯甲基类保护基反应条件相对温和在有机合成中具有明显的稳定性特点，被广泛的应用到有机合成中，能够对多官能团化合物发挥选择性保护。
4，4′-二甲氧基三苯基氯甲烷，英文别名：DMT-Cl。在多官能团化合物、天然产物等复杂有机物的合成中，官能团的保护和去保护是常用的重要策略之一。羟基(包括醇羟基和酚羟基)和氨基为最常见的需要保护的官能团，多羟基化合物的选择性保护更是在糖化学、核苷和核酸化学等领域具有极其重要的意义。DMT-Cl作为一种核苷与核苷酸的羟基保护剂，广泛应用于各类核苷类似物，修饰核苷的合成中，其下游产品超过百种。由于各类疫苗开发，基因工程产品需求旺盛，其前端产品修饰核苷也随之供不应求。由于核苷合成需要高纯度的保护剂产品，只有高纯度，杂质控制严苛的DMT-Cl产品才能满足市场需求。
尽管现有技术都能得到DMT-Cl产品，但结果并不十分满意。DMT-Cl作为生物核苷与核苷酸的羟基保护剂使用，必然对纯度有严格的要求，其中均含有部分4，4′-二甲氧基三苯甲基醇，难以有效去除，而明确DMT-Cl中杂质种类和含量，进一步降低杂质含量，提高其产品纯度，则可提供下游产品纯度，满足制备高质量核苷与核苷酸衍生物产品的需求。因此，提供一种制备高纯度4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的制备方法，且便于工业化生产，是本领域的普遍诉求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷与4，4′-二甲氧基三苯甲基醇的高效分离纯化方法，所述方法在保证反应高收率基础上，以高纯度制备目标产物，去除成品中含有的4，4′-二甲氧基三苯甲基醇，并明确其中含有的杂质成分和含量，尤其是将羟基杂质，乙酰化杂质分别控制在0.05％以下。
本发明提供4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷与4，4′-二甲氧基三苯甲基醇的高效分离纯化方法，具体反应步骤如下：将4，4′-二甲氧基三苯甲基醇与乙酰氯反应结束后，向反应液中加入惰性溶剂，过滤，所得固体用惰性溶剂洗涤，再经重结晶得到4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷纯化物；
所述惰性溶剂为正己烷、环己烷、石油醚或正庚烷，重结晶溶剂为氯仿/甲醇＝1/6(V/V)。
所述的方法中，将DMT-OH加入到少量的有机溶剂中，加入乙酰氯，在氮气下回流反应，反应液降温，得到所述反应液。
所述的方法中，其反应时间为1-4h。
所述的方法中，所述反应溶剂为甲苯或二甲苯。
所述的方法中，所述惰性溶剂优选为正己烷。
所述的方法中，所述重结晶溶剂用量为待重结晶固体重量的8-10倍重量。
所述的4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷与4，4′-二甲氧基三苯甲基醇的高效分离纯化方法，还包括如下的杂质含量测定方法：取终产物10mg，精密称定，置于棕色量瓶中，加稀释剂(乙腈：水＝7:3)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(色谱柱为C18，4.6mm×250mm，5μm)；以乙腈-水(7:3)作为流动相，等度洗脱 45min；流速为1.0mL/min；检测波长为230nm；柱温为25℃；精密量取空白溶液、供试品溶液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，除空白溶剂峰外，按面积归一法计算产品和杂质A-C的含量。
所述的4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷与4，4′-二甲氧基三苯甲基醇的高效分离纯化方法，还包括如下的羟基物杂质含量测定方法：取终产物10mg，精密称定，置20mL量瓶中，加甲醇溶解，滴加5滴30％甲醇钠/甲醇溶液，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(色谱柱为C18，4.6mm×250mm，5μm)；以乙腈-水(7:3) 作为流动相，等度洗脱40min；流速为1.0mL/min；检测波长为230nm；柱温为 25℃；精密量取空白溶液、供试品溶液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，除空白溶剂峰外，按面积归一法计算产品和羟基物杂质的含量。
本发明所述制备方法以苯甲醚与三氯甲苯为起始原料，经F-C反应、盐酸水解反应、氯代反应制备出DMT-Cl粗品，DMT-Cl粗品纯度大于98.5％，DMT-Cl 粗品经过溶剂结晶得到大于99.9％纯度的DMT-Cl成品，DMT-Cl成品收率大于98％。并且，本申请还涉及通过4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷结晶残液回收 4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷方法，将氯代反应得到4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的结晶母液进行浓缩脱除溶剂后得到的结晶残液，加入氢氧化钠水溶液，将物液升温至回流状态水解完成。用乙酸乙酯萃取，留水层，加硫酸中和，再次使用乙酸乙酯萃取，蒸馏去除乙酸乙酯，加入硫酸二甲酯和甲醇钠加热反应得到，反应后萃取得到4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷粗品，与苯甲醚与三氯甲苯反应所得粗品合并。本发明利用了结晶残液中的4，4′-二甲氧基三苯甲基醇即DMT-OH，使其与硫酸二甲酯加成，实现4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的原材料成本的有效降低。反应总收率可达到98％以上。
本发明提供4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷与4，4′-二甲氧基三苯甲基醇的高效分离纯化方法，包括如下的具体反应步骤如下：
以三氯甲苯与苯甲醚为原料，降温至0～5℃，保温5～15℃分批加入催化剂，加料结束，升温反应，然后加反应液缓慢加入盐酸水溶液中，搅拌，静置分层，水层用有机溶剂萃取，合并有机相，有机相用盐酸水溶液洗涤，减压浓缩蒸除溶剂，得到DMT-OH。将DMT-OH加入到少量的有机溶剂中，加入乙酰氯，在氮气下回流反应，反应液降温，向反应液中加入惰性溶剂，过滤，固体用惰性溶剂洗涤，干燥得DMT-Cl粗品，所述DMT-Cl粗品经重结晶得到DMT-Cl 纯化物。通过4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷结晶残液回收4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷方法，将氯代反应得到4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的结晶母液进行浓缩脱除溶剂后得到的结晶残液，加入氢氧化钠水溶液；将物液升温至回流状态水解完成。用乙酸乙酯萃取，留水层，加硫酸中和，再次使用乙酸乙酯萃取，蒸馏去除乙酸乙酯，加入硫酸二甲酯和甲醇钠加热反应得到，反应后萃取得到 4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷粗品，与苯甲醚与三氯甲苯反应所得粗品合并。
所述4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的反应过程如下：
所述步骤(1)中，所述催化剂为路易斯酸催化剂，优选为三氯化铝，三溴化铝，氯化锌，三氯化硼，三氟化硼或重铬酸钾。所述催化剂用量为三氯甲苯与催化剂摩尔比例为1：0.8-1.2，优选为1：1。所述反应优选降温至0℃，保温 5℃条件下分批加入催化剂。三氯甲苯与苯甲醚摩尔比例为1：2-4，优选的三氯甲苯与苯甲醚摩尔比例为1：2。反应温度为20-40℃，反应时间为1-4h，优选的反应温度为室温反应，反应时间为2h。
本发明通过惰性洗剂和重结晶溶剂的选择实现对于4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷产品中含有的杂质的有效控制，尤其是对于4，4′-二甲氧基三苯甲基醇的去除作用明显。得到DMT-Cl粗品纯度大于98.5％，DMT-Cl粗品经溶剂结晶得到大于99.9％纯度的DMT-Cl成品，从而实现4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷与4，4′-二甲氧基三苯甲基醇的高效分离纯化方法，以低成本和相对简化的方法获得高纯度的DMT-Cl成品，所述方法利于工业化生产。
本反应有效分析并控制如下的4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷产品的杂质，所述杂质及其控制量如表1所示：
表1
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述不是对本发明内容作进一步的限定。本领域技术人员应理解，对本发明的技术特征所做的等同替换或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
向反应瓶中加入150g三氯甲苯(0.77mol，1eq)，166g苯甲醚(1.53mol，2eq)，降温至0℃，保温5℃分批加入102g三氯化铝(0.77mol，1eq)，加料结束，升温至室温反应2h，然后加反应液缓慢加入500g盐酸水溶液中，搅拌，静置分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用盐酸水溶液洗涤，干燥，得到212.7gDMT-OH。
将前述所得的DMT-OH粗品加入到少量的甲苯中，加入乙酰氯(0.79mol， 1.2eq)，在氮气下回流1h，反应液降温到20～30℃，向反应液中加入正己烷，过滤，固体用正己烷洗涤，干燥得DMT-Cl粗品，所述DMT-Cl粗品以氯仿/ 甲醇＝1/6(V/V)为重结晶溶剂进行重结晶得到精制的234.7gDMT-Cl成品，其收率为90.0％，纯度为99.9％以上。
实施例2
向反应瓶中加入150g三氯甲苯(0.77mol，1eq)，165g苯甲醚(1.53mol， 2eq)，降温至0℃，保温5℃分批加入226g重铬酸钾(0.77mol，1eq)，加料结束，升温至室温反应3h，然后加反应液缓慢加入500g盐酸水溶液中，搅拌，静置分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用盐酸水溶液洗涤，得到212.7gDMT-OH。
将前述所得的DMT-OH粗品加入到少量的甲苯中，加入乙酰氯(0.79mol， 1.2eq)，在氮气下回流2h，反应液降温到20℃，向反应液中加入正己烷，过滤，固体用正己烷洗涤，干燥得DMT-Cl粗品，所述DMT-Cl粗品以氯仿/甲醇＝1/6(V/V)为重结晶溶剂进行重结晶得到精制的240.7g DMT-Cl成品，其收率为92.3％，纯度为99.9％以上。
实施例3-8分别用其他催化剂替换三氯化铝，和/或其他催化剂用量重复实施例1的实验。反应结果如表2所示：
表2
实施例9-12分别用不同的重结晶溶剂替换重复实施例2的实验，实施例9-12 反应结果如表3所示：
表3
实施例
重结晶溶剂
终产品纯度
杂质A含量
杂质B含量
杂质C含量
杂质D含量
实施例9
正庚烷
99.0％
＜0.35％
＜0.15％
＜0.15％
＜0.30％
实施例10
正己烷
99.3％
＜0.23％
＜0.10％
＜0.17％
＜0.20％
实施例11
环己烷
99.3％
＜0.20％
＜0.10％
＜0.20％
＜0.20％
实施例12
正辛烷
98.7％
＜0.40％
＜0.25％
＜0.30％
＜0.35％
实施例13
向反应瓶中加入150g三氯甲苯(0.77mol，1eq)，165g苯甲醚(1.53mol， 2eq)，降温至0℃，保温5℃分批加入226g重铬酸钾(0.77mol，1eq)，加料结束，升温至室温反应3h，然后加反应液缓慢加入500g盐酸水溶液中，搅拌，静置分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用盐酸水溶液洗涤，得到212.7gDMT-OH。
将前述所得的DMT-OH粗品加入到少量的甲苯中，加入乙酰氯(0.79mol， 1.2eq)，在氮气下回流2h，反应液降温到20℃，向反应液中加入正己烷，过滤，固体用正己烷洗涤，干燥得DMT-Cl粗品，所述粗品DMT-Cl以氯仿/甲醇＝1/6(V/V)为重结晶溶剂进行重结晶得到精制的DMT-Cl成品，通过4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷结晶残液回收4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷方法，将氯代反应得到4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的结晶母液进行浓缩脱除溶剂后得到的结晶残液，加入氢氧化钠水溶液；将物液升温至回流状态水解完成。乙酸乙酯萃取，留水层，加硫酸中和，再次使用乙酸乙酯萃取，蒸馏去除乙酸乙酯，加入硫酸二甲酯和甲醇钠加热反应得到，反应后萃取得到DMT-Cl粗品，与苯甲醚与三氯甲苯反应所得DMT-Cl粗品合并。
以上实施例13可知，通过利用结晶残液中的4，4′-二甲氧基三苯甲基醇即 DMT-OH，使其与硫酸二甲酯加成，实现了4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的原材料成本的有效降低。反应总收率可达到98％以上。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
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