一种3,5-二氯-2-碘苯甲醚的制备工艺
阅读说明：本技术 一种3,5-二氯-2-碘苯甲醚的制备工艺 (Preparation process of 3, 5-dichloro-2-iodoanisole ) 是由 汤健志 刘相国 蔡蓉蓉 于 2021-08-09 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种3,5-二氯-2-碘苯甲醚的制备工艺,包含以下步骤：先将3,5-二氯苯酚和有机溶剂依次加入容器中,在低温下加入碱,并搅拌均匀,然后将体系温度恢复室温,搅拌反应定量时间,接着在低温下缓慢加入碘素后逐渐恢复室温,搅拌过夜,然后以酸淬灭反应,并加入乙酸乙酯萃取,接着合并有机层,得到中间产物3,5-二氯-2-碘苯酚,然后将3,5-二氯-2-碘苯酚,碱和有机溶剂依次加入容器中,接着加入甲基化试剂,在氮气保护的条件下,搅拌反应过夜,然后将反应液倒入冰水中,加入有机溶剂萃取,最后合并有机层,得到最终产物3,5-二氯-2-碘苯甲醚；本发明反应条件温和,原料价格低廉,不涉及危险品,投入大批量生产具有很大的优势。(The invention relates to a preparation process of 3, 5-dichloro-2-iodoanisole, which comprises the following steps: sequentially adding 3, 5-dichlorophenol and an organic solvent into a container, adding alkali at a low temperature, uniformly stirring, returning the temperature of the system to room temperature, stirring for reaction for a certain time, slowly adding iodine at a low temperature, gradually returning to the room temperature, stirring overnight, quenching the reaction with acid, adding ethyl acetate for extraction, combining organic layers to obtain an intermediate product 3, 5-dichloro-2-iodophenol, sequentially adding 3, 5-dichloro-2-iodophenol, alkali and the organic solvent into the container, adding a methylating agent, stirring for reaction overnight under the protection of nitrogen, pouring a reaction solution into ice water, adding the organic solvent for extraction, and finally combining the organic layers to obtain a final product 3, 5-dichloro-2-iodoanisole; the method has the advantages of mild reaction conditions, low raw material price, no relation with dangerous goods and great advantages when being put into mass production.)
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特指一种3,5-二氯-2-碘苯甲醚的制备工艺。
背景技术
3,5-二氯-2-碘苯甲醚是一种重要的原料药中间体，在诸多新药合成中常有出现；现有的合成技术中，3,5-二氯-2-碘苯甲醚主要由原料3,5-二氯苯甲醚与四氟硼酸银以及碘素反应得到,合成路线如下：
此方法用到的四氟硼酸银是危险品，操作不慎，容易发生危险，并且价格昂贵，具有一定的局限性。
发明内容
本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种3,5-二氯-2-碘苯甲醚的制备工艺。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种3,5-二氯-2-碘苯甲醚的制备工艺，包含以下步骤：
S1：将3,5-二氯苯酚和有机溶剂依次加入容器中，搅拌均匀；
S2：将步骤S1中获得的溶液温度降低至低温，加入碱,并搅拌均匀；
S3：将步骤S2中获得的溶液温度恢复室温，搅拌反应0.1～8h；
S4：将步骤S3中获得的溶液温度降低至低温，缓慢加入碘素后逐渐恢复室温，搅拌过夜；
S5：将步骤S4中获得的溶液以酸淬灭反应，并加入乙酸乙酯萃取；
S6：将步骤S5中获得的萃取液合并有机层，以饱和食盐水润洗，无水硫酸镁干燥后蒸干溶剂，得到中间产物3,5-二氯-2-碘苯酚；
S7：将步骤S6中获得的中间产物3,5-二氯-2-碘苯酚，碱和有机溶剂依次加入容器中，搅拌均匀；
S8：在步骤S7中获得的溶液内加入甲基化试剂，氮气保护的条件下，搅拌反应过夜；
S9：将步骤S8中获得的溶液倒入冰水中，加入有机溶剂萃取；
S10：将步骤S9中获得的萃取液合并有机层，以饱和食盐水润洗，无水硫酸镁干燥后蒸干溶剂，得到最终产物3,5-二氯-2-碘苯甲醚。
优选的，步骤S1中，所述3,5-二氯苯酚的浓度为50～100g/L。
优选的，步骤S2中，所述碱与3,5-二氯苯酚的摩尔比为1:1～5:1。
优选的，骤S4中，所述碘素与3,5-二氯苯酚的摩尔比为0.5:1～5:1。
优选的，步骤S5中，所述酸为浓硫酸、浓盐酸、稀盐酸、冰醋酸中的一种或者多种。
优选的，步骤S7中，所述碱与3,5-二氯-2-碘苯酚摩尔比为0.5:1～5:1。
优选的，步骤S8中，所述甲基化试剂与3,5-二氯-2-碘苯酚摩尔比为1:1～5:1。
优选的，步骤S8中，所述甲基化试剂为碘甲烷，硫酸二甲酯、甲苯磺酸甲酯中的一种或者多种。
优选的，步骤S2、S7中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钠、碳酸铯中的一种或者多种。
优选的，步骤S2、S4中，所述低温条件为-40～10℃。
优选的，步骤S1、S7、S9中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲醇、甲基叔丁醚、甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或者多种。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明反应条件温和，原料价格低廉，不涉及危险品，投入大批量生产具有很大的优势。
附图说明
下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：
附图1为本发明实施例1中所述的3,5-二氯-2-碘苯甲醚的制备工艺的核磁图；
附图2为本发明实施例2中所述的3,5-二氯-2-碘苯甲醚的制备工艺的核磁图；
附图3为本发明实施例3中所述的3,5-二氯-2-碘苯甲醚的制备工艺的核磁图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：
在三颈烧瓶中加入3,5-二氯苯酚(20g,122.7mmol)、甲基叔丁基醚(200ml)，搅拌均匀；
将体系温度降至-10℃，少量多次加入氢化钠(5g,208.3mmol),并搅拌均匀；
恢复体系温度至室温，搅拌反应30min后；
再次降低体系温度至-10℃，缓慢加入碘素(31.2g,122.9mmol)，加毕，恢复体系至室温，搅拌反应过夜；
加入稀盐酸(100ml)淬灭反应，搅拌后加入乙酸乙酯(200ml*3)萃取；
合并有机层，以饱和食盐水润洗两次，无水硫酸镁干燥一次，蒸干溶剂，得到中间产物3,5-二氯-2-碘苯酚；
将中间产物3,5-二氯-2-碘苯酚(5g,17.3mmol)、碳酸铯(6g,18.4mmol)和DMF(50ml)加入单口反应瓶中，搅拌均匀；
体系以氮气保护，加入碘甲烷(3g,21.1mmol),搅拌反应过夜；
停止搅拌，将反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯(50ml*3)萃取；
合并有机层，以饱和食盐水润洗，无水硫酸镁干燥后蒸干溶剂，得到产物3,5-二氯-2-碘苯甲醚。
此实施例得到的产品纯度97％，收率64％，如图1所示。
实施例2：
在三颈烧瓶中加入3,5-二氯苯酚(20g,122.7mmol)、甲醇(300ml)，搅拌均匀；
将体系温度降至-20℃，少量多次加入氢氧化钠(14.7g,367.5mmol),并搅拌均匀。
恢复体系温度至室温，搅拌反应2h；
再将体系温度降至-20℃，缓慢加入碘素(93.4g,368.0mmol)，加毕，恢复体系至室温，搅拌反应过夜。
加入浓盐酸(100ml)淬灭反应，搅拌后加入乙酸乙酯(200ml*3)萃取；
合并有机层，以饱和食盐水润洗两次，无水硫酸镁干燥一次，蒸干溶剂，得到中间产物3,5-二氯-2-碘苯酚。
将中间产物3,5-二氯-2-碘苯酚(5g,17.3mmol)、氢氧化钾(2g,35.6mmol)和乙酸乙酯(50ml)加入单口反应瓶中，搅拌均匀；
体系以氮气保护，加入硫酸二甲酯(4.4g,34.6mmol),搅拌反应过夜；
停止搅拌，将反应液倒入冰水中，加入二氯甲烷(50ml*4)萃取；
合并有机层，以饱和食盐水润洗，无水硫酸镁干燥后蒸干溶剂，得到产物3,5-二氯-2-碘苯甲醚。
此实施例得到的产品纯度97％，收率45％，如2图所示。
实施例3：
在三颈烧瓶中加入3,5-二氯苯酚(20g,122.7mmol)、甲苯(200ml)，搅拌均匀；
将体系温度降至-40℃，少量多次加入氢氧化钾(34.4g,613.2mmol),并搅拌均匀；
恢复体系温度至室温，搅拌反应5h；
再次降低体系温度至-40℃，缓慢加入碘素(31.1g,122.7mmol)，加毕，恢复体系至室温，搅拌反应过夜。
加入冰醋酸(500ml)淬灭反应，搅拌后加入乙酸乙酯(200ml*3)萃取；
合并有机层，以饱和食盐水润洗两次，无水硫酸镁干燥一次，蒸干溶剂，得到中间产物3,5-二氯-2-碘苯酚。
将中间产物3,5-二氯-2-碘苯酚(5g,17.3mmol)、碳酸钾(4.8g,34.6mmol)和甲醇(50ml)加入单口反应瓶中，搅拌均匀。
体系以氮气保护，加入甲苯磺酸甲酯(8.9g,51.9mmol),搅拌反应过夜。
停止搅拌，将反应液倒入冰水中，加入二氯甲烷(50ml*4)萃取；
合并有机层，以饱和食盐水润洗，无水硫酸镁干燥后蒸干溶剂，得到产物3,5-二氯-2-碘苯甲醚。
此实施例得到的产品纯度95％，收率64％，如3图所示。
以上仅是本发明的具体应用范例，对本发明的保护范围不构成任何限制。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内。