阅读说明：本技术 一种中药组合物在制备治疗或预防感染性心内膜炎药物中的应用 (Application of traditional Chinese medicine composition in preparation of medicine for treating or preventing infectious endocarditis ) 是由 肖伟 王永香 李芳� 吴云 王振中 于 2019-08-14 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种治疗感染性心内膜炎的组合物。本发明所述的中药组合物能显著降低感染性心内膜炎大鼠的血培养阳性率,减少大鼠动脉瓣及导管周围赘生物的生成；明显降低急性细菌性心内膜炎家兔的血培养阳性率,减少家兔心脏主动脉瓣赘生物的重量。而且通过临床实验表明,本发明提供的中药组合物对于感染性心内膜炎具有较好的疗效。(The invention provides a composition for treating infectious endocarditis. The traditional Chinese medicine composition can obviously reduce the blood culture positive rate of infectious endocarditis rats and reduce the generation of neoplasms around the artery valve and the catheter of the rats; obviously reduces the blood culture positive rate of the rabbits with the acute bacterial endocarditis and reduces the weight of the aortic valve neoplasm of the hearts of the rabbits. Clinical experiments show that the traditional Chinese medicine composition provided by the invention has a good curative effect on infective endocarditis.)

一种中药组合物在制备治疗或预防感染性心内膜炎药物中的 应用

技术领域

本发明属于中药应用领域，具体涉及一种中药组合物在制备治疗或预防感染性心内膜炎药物中的应用。

背景技术

感染性心内膜炎(IE)是由病原微生物循血行途径迁徙至心内膜及心脏瓣膜处，造成心内膜表面感染微生物的病理状态。主要表现为附着在心内膜表面的大小不等且形状不一的赘生物，该赘生物通常是包含大量微生物和少量炎症细胞的血小板和纤维素团块。赘生物脱落可能会引起栓塞感染转移或脓毒血症，若不及时治疗患者则可能死亡。IE的临床病征多样，并发症多，能导致多个脏器功能受累，因此，其目前仍然是临床上一种较为凶险的疾病。

抗生素的应用是治疗感染性心内膜炎最重要的措施，但是抗生素副作用大且价格昂贵，中药学作为我国的传统医学，具有作用强、药效持久、无耐药性、毒副作用小等优点，因此开发一种中药制剂用于治疗感染性心内膜炎具有十分重要的临床意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗或预防感染性心内膜炎的中药组合物。

具体地，本发明提供一种中药组合物在制备治疗或预防感染性心内膜炎药物中的应用，其特征在于，所述中药组合物包括：青蒿5～30重量份，金银花3～20重量份，栀子2～15重量份。

优选的，所述中药组合物包括：青蒿5～25重量份，金银花3～15重量份，栀子2～12重量份。

更优选的，，所述中药组合物包括：青蒿10～25重量份，金银花6～15重量份，栀子4～12重量份。

更优选的，所述中药组合物包括：青蒿11重量份，金银花8重量份，栀子7重量份。

更优选的，所述中药组合物包括：青蒿25重量份，金银花15重量份，栀子12重量份。

上述中药组合物，可以加入一些药学可接受的辅料制成药剂学上所说的多种剂型，如汤剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂、注射液等。所述原料药可以直接研磨成粉，也可以是经过常规手段制得的提取物或其它形态等。本发明的组合物也可以直接研磨成粉，或者是经过本领域常规手段制得的提取物等。

具体地，所述治疗或预防感染性心内膜炎药物选自口服给药剂型、注射给药剂型或外用给药制剂。

具体地，所述治疗或预防感染性心内膜炎药物选自汤剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂、注射剂。

进一步地，所述组合物制备方法可以包括以下步骤：

步骤A:金银花、青蒿加水浸泡，加热煎煮蒸馏，同时收集挥发油，备用；煎煮液浓缩干燥，得金银花、青蒿干膏粉；

步骤B:栀子用乙醇水溶液加热回流，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，用盐酸调成酸性，加热0.5-1.5小时，冷藏10-14小时，滤过，滤液浓缩，干燥，得栀子干膏粉；

步骤C:取挥发油经辅料常规包裹后，与上述干膏粉混匀。

优选地，所述治疗或预防感染性心内膜炎药物制备方法如下：

金银花、青蒿加13-18倍量水浸泡3小时，加热煎煮蒸馏2次，每次2小时，同时收集挥发油，备用；合并煎煮液，减压浓缩至相对密度为1.03-1.08，20000转/min离心取上清液，分级超滤，超滤液减压浓缩至50℃相对密度为1.10-1.12，真空干燥，得金银花、青蒿干膏粉；栀子粉碎后用6倍量80％乙醇加热回流1-3次，每次1小时，合并药液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至1∶1，用盐酸调pH 4.0，100℃加热1小时，冷藏12小时，滤过，滤液浓缩至50℃相对密度为1.10-1.12，真空干燥，得栀子干膏粉；取挥发油，加入6g波洛沙姆108研磨混匀后，加入900ml注射用水中，搅拌使其澄明，再加入上述干膏粉，搅拌使溶解，用氢氧化钠溶液调PH值为7.5-8.0，加注射用水至1000ml；用G4垂熔漏斗滤过，灌封于10ml安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌。

本发明所述的中药组合物能显著降低感染性心内膜炎大鼠的血培养阳性率，减少大鼠动脉瓣及导管周围赘生物的生成；明显降低急性细菌性心内膜炎家兔的血培养阳性率，减少家兔心脏主动脉瓣赘生物的重量。此外，临床实验结果亦表明，本发明提供的中药组合物对于感染性心内膜炎具有较好的疗效。

具体实施方式

如前所述，本发明旨在提供一种具有治疗或预防感染性心内膜炎的组合物或药物。以下将结合实验例的内容进行具体描述。

本发明所述药物中的青蒿(Artemisiae Annuae Herba)为菊科植物黄花蒿(Artemisia annua L.)的干燥地上部分，主产于江苏、江西、浙江、湖南等地。金银花(Lonicerae Japonicae Flos)为忍冬科植物忍冬(Lonicerajaponica Thunb.)的干燥花蕾或带初开的花，主产于山东、河南、江苏等地；栀子(Gardeniae Fructus)为茜草科栀子属植物栀子(Gardeniajasminoides Ellis)的干燥成熟果实，主产于浙江、江西、湖北和湖南等地。

本发明如未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用原料药或辅料，以及所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

特别需要指出的是，以下通过具体实施方式对本发明进行更加详细的说明，以便能够更好地理解本发明的方案及其各个方面的优点。本发明不受下述实施例的限制，可根据本发明的技术方案与实际情况来确定具体的实施方式。

中药组合物对感染性心内膜炎大鼠的影响

1、实验材料

1.1药物及试剂

氨苄西林胶囊，武汉健民集团随州药业有限公司，0.25g/粒；按照实施例二制备的中药组合物，江苏康缘药业股份有限公司，5.2g生药/g；水合氯醛，上海国药集团，250g/瓶；草绿色链球菌，中国典型培养物保藏中心；肝素钠注射液，安徽丰原药业股份有限公司，规格：2ml：1000U；0.9％氯化钠注射液，山东科伦药业有限公司，规格：250mL：2.25g。

1.2动物

健康SD大鼠50只，SPF级，雄性，体重230～270g，北京维通利华实验动物技术有限公司提供，许可证号：SCXK(京)2016-0011。

1.3仪器

手术显微镜，Olympus；电子天平，赛多利斯科学仪器(北京)有限公司；Centrifuge5804R高速冷冻离心机，Eppendorf；8453紫外可见分光光度计，Agilent。

2、实验方法

2.1造模

SD雄性大鼠禁食不禁水后以10％水合氯醛麻醉，固定于手术台，分离右侧颈总动脉，于颈总动脉远心端结扎，近心端用止血夹夹住颈总。在两处结扎之间用眼科剪剪一斜切口，将PE-50导管***血管内，移除止血夹，小心将导管缓慢***大鼠左心室。推进过程中当感到阻力时，代表导管已到达房室交界处，此时调整导管***方向并观察导管内血流搏动情况，当导管内血流向外搏动时迅速将导管向前推进，此时插管的手感到强烈的心脏搏动感，说明导管已进入左心室。期间为避免血凝，通过三通管向血管内注射1mL浓度为500U/mL的肝素钠溶液。最后用打火机将***大鼠心室的导管末端热密封后固定于皮下，缝合切口，消毒后单笼饲养。

2.2分组

空白对照组10只仅实施插管手术，其余大鼠在插管手术后尾静脉注射草绿色链球菌：培养草绿色链球菌以无菌的生理盐水重悬菌体，并调整菌液浓度到1×10⁶CFU/mL。插管后大鼠导管留置24h后，取上述配制好的菌液1mL经尾静脉注射接种到大鼠体内。

取经血培养绿色链球菌阳性大鼠30只随机分为：模型组、氨苄西林胶囊组和中药组合物组。

2.3给药

中药组合物组大鼠灌胃给予本发明组合物4.68g生药/kg，氨苄西林胶囊组以135mg/kg给药，给药体积均为10ml/kg，空白对照组和模型组给予同体积氯化钠注射液，1次/天，连续给药4周。

2.4取材与指标检测

2.4.1血培养阳性检测末次给药后1小时，尾静脉取血匀浆稀释后接种于无菌链球菌培养基上，37℃过夜培养观察菌落，有菌落生长则为血培养阳性。

2.4.2大鼠赘生物生成检查给药完成后将各组SD大鼠处死，解剖大鼠心脏并观察，小心剥离动脉瓣及导管周围的赘生物并称重。

3、结果

3.1抗菌疗效

表1中药组合物对血培养阳性率的影响(n＝10)

与模型组比较，**p<0.01

模型组经血培养阳性率为90％(9/10)，连续给予中药组合物4周后，中药组合物组的血培养阳性率为30％(3/10)，即与模型组相比，中药组合物组的血培养阳性率显著降低(P<0.01)，从而表明中药组合物可有效对抗大鼠感染性心内膜炎。

3.2对大鼠心脏赘生物重量的影响

表2中药组合物对大鼠心脏赘生物重量的影响(n＝10)

与模型组比较，**p<0.01，*p<0.05

本实验通过心脏插管及尾静脉注射草绿色链球菌的方式造大鼠感染性心内膜炎模型，该模型表现为模型组大鼠心脏赘生物重量明显增加。从表2数据可知，与模型组比较，中药组合物组可明显减少大鼠心脏动脉瓣及导管周围的赘生物的生成(p<0.05)，即中药组合物对大鼠感染性心内膜炎动物模型有较好的治疗作用。

中药组合物对兔急性细菌性心内膜炎的影响

1、实验材料

1.1药物及试剂

氨苄西林胶囊，武汉健民集团随州药业有限公司，0.25g/粒；按照实施例二制备的中药组合物，江苏康缘药业股份有限公司，5.2g生药/g；戊巴比妥钠，国药集团化学试剂有限公司，250g/瓶；甲型溶血链球菌，由中国药品生物制品检定所细菌保存中心提供；0.9％氯化钠注射液，山东科伦药业有限公司，规格：250mL：2.25g。

1.2动物

新西兰白兔40只，普通级，雌雄各半，体重2.0～2.5kg，邳州市东方养殖有限公司提供，许可证号：SCXK(苏)2014-0005。

1.3仪器

手术显微镜，Olympus；电子天平，赛多利斯科学仪器(北京)有限公司；Centrifuge5804R高速冷冻离心机，Eppendorf；8453紫外可见分光光度计，Agilent。

2、实验方法

2.1造模

健康家兔以0.5ml/kg的剂量耳缘静脉缓慢注射3％的戊巴比妥钠溶液进行麻醉，固定于手术台,暴露颈部正中位置,备皮消毒后切开正中部位的皮肤,钝性分离皮下组织及肌肉及右侧颈总动脉。用动脉夹将其近心端夹闭,以手术缝合线将远端结扎。将右侧颈总动脉以眼科剪剪一小口,将无菌导管***,去掉动脉夹,缓慢将导管向前推进。当导管前端通过主动脉瓣进入左心室时,会看到血压有陡然的下降,平均动脉压在70mmHg左右,波动幅度明显加大。同时,进行插管的手可感到较强的心脏搏动感,证明导管前端已进入左心室腔内。此时再稍稍向前推移一点,将导管末端结扎后固定于皮下,缝合手术切口,消毒后单笼饲养。

2.2分组

空白对照组8只仅实施插管手术，其余家兔在插管手术后耳缘静脉注射甲型溶血链球菌：甲型溶血链球菌培养液用无菌的生理盐水重悬菌体，并调整菌液浓度到1×10⁹CFU/mL。

取经血培养甲型溶血链球菌阳性家兔24只随机分为：模型组、氨苄西林胶囊组和中药组合物组。

2.3给药

中药组合物组家兔灌胃给予本发明组合物2.53g生药/kg，氨苄西林胶囊组以73mg/kg给药，给药体积均为5ml/kg，空白对照组和模型组给予同体积氯化钠注射液，1次/天，连续给药4周。

2.4取材与指标检测

2.4.1血培养阳性检测末次给药后1小时，耳缘静脉取血匀浆稀释后接种于无菌链球菌培养基上，37℃过夜培养观察菌落，有菌落生长则为血培养阳性。

2.4.2家兔赘生物生成检查给药完成后将各组家兔处死，解剖家兔心脏并观察，小心剥离主动脉瓣的赘生物并称重。

3、结果

3.1抗菌疗效

表3中药组合物对血培养阳性率的影响(n＝8)

与模型组比较，**p<0.01

模型组经血培养阳性率为100％(8/8)，连续给予中药组合物4周后，中药组合物组的血培养阳性率为25％(2/8)，即与模型组相比，中药组合物组的血培养阳性率显著降低(P<0.01)，从而表明中药组合物可有效对抗家兔急性细菌性心内膜炎。

3.2对家兔心脏赘生物重量的影响

表4中药组合物对家兔心脏赘生物重量的影响(n＝8)

与模型组比较，**p<0.01，*p<0.05

本实验通过心脏插管及耳缘静脉注射甲型溶血链球的方式造家兔急性细菌性心内膜炎模型，该模型表现为模型组家兔心脏赘生物重量明显增加。从表4数据可知，与模型组比较，中药组合物组可明显减少家兔心脏主动脉瓣赘生物的生成(p<0.05)，即中药组合物对家兔急性细菌性心内膜炎动物模型有较好的治疗作用。

中药组合物的临床治疗效果

1、一般资料

2018年1月-2018年9月，收集80例确诊的感染性心内膜炎患者，年龄20-66岁，平均年龄41岁，病程6个月-1年。

2、治疗方法

治疗组患者服用按照实施例二制备的中药组合物，口服，一天3次，28天为1个疗程，通常1-3个疗程痊愈，症状严重者需4-5个疗程。

3、疗效判断

3.1疗效标准

治愈：全身不适、心力衰竭、内脏栓塞等症状消失，面色红润。

有效：全身不适、心力衰竭、内脏栓塞等症状明显减轻/有所缓解，面色红润。

无效：症状无变化。

3.2治疗结果

80例患者中，治愈46例，占57.5％；好转25例，占31.25％；无效9例，占11.25％；统计总有效率为88.75％。

具体实施例

实施例一：

青蒿1250g 金银花750g 栀子600g

以上三味，金银花、青蒿加13-18倍量水浸泡3小时，加热煎煮蒸馏2次，每次2小时，同时收集挥发油，备用。合并煎煮液，减压浓缩至相对密度为1.03-1.08，高速离心(20000转/min)取上清液，分级超滤，超滤液减压浓缩至50℃相对密度为1.10-1.12，真空干燥，得金银花、青蒿干膏粉。栀子粉碎成粗粉，用6倍量80％乙醇加热回流1-3次，每次1小时，合并药液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至1∶1，用盐酸调pH 4.0，100℃加热1小时，冷藏12小时，滤过，滤液浓缩至50℃相对密度为1.10-1.12，真空干燥，得栀子干膏粉。取挥发油，加入6g波洛沙姆108研磨混匀后，加入900ml注射用水中，搅拌使其澄明，再加入上述干膏粉，搅拌使溶解，用氢氧化钠溶液调PH值为7.5-8.0，加注射用水至1000ml。用G4垂熔漏斗滤过，灌封于10ml安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌。每支10ml，相当于生药26克。本品10-20ml注射剂，加入5％葡萄液或0.9％氯化钠至250-500ml，静脉滴注。

实施例二：

青蒿1100g 金银花800g 栀子700g

以上三味，金银花、青蒿加13-18倍量水浸泡3小时，加热煎煮蒸馏2次，每次2小时，同时收集挥发油，备用。合并煎煮液，减压浓缩至相对密度为1.03-1.08，高速离心(20000转/min)取上清液，减压浓缩至50℃相对密度为1.10-1.12，真空干燥，得金银花、青蒿干膏粉。栀子粉碎成粗粉，用6倍量80％乙醇加热回流1-3次，每次1小时，合并药液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至1∶1，用盐酸调pH4.0，100℃加热1小时，冷藏12小时，滤过，滤液浓缩至50℃相对密度为1.10-1.12，真空干燥，得栀子干膏粉。取上述挥发油，加β环糊精包合后，干燥，得β-环糊精挥发油包合物；将所述金银花、青蒿干膏粉、所述栀子干膏粉、所述β-环糊精挥发油包合物粉碎，混匀后，制粒，即得该中药组合物颗粒剂，包装2克颗粒剂每袋。

以上仅实施例也仅是本发明的优选实施方式，本发明如未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用原料药或辅料，以及所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。