阅读说明：本技术 一种具有微波增敏功效的化疗栓塞微球的制备方法 (preparation method of chemoembolization microsphere with microwave sensitization effect ) 是由 解荡 于 2019-08-26 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种具有微波增敏功效的化疗栓塞微球的制备方法,将聚乙醇微球8-12g分散在纯水中,加入羟基活化剂对聚乙醇微球的醇羟基进行活化,其中甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶DMAP、三乙胺Et3N和羟基活化剂的物质量比为1:1.0-1.5:0.2-0.5:1.5,室温搅拌过夜,将聚乙醇微球采用纯水洗涤数遍,然后将微球和微波增敏化合物在60℃反应10小时后,最后将微球重新分散于纯水中吸水溶胀得到具有微波增敏功效的化疗栓塞微球。本发明提供的具有微波增敏功效的化疗栓塞多孔微球的制备方法简单,步骤易于操作,制备得到的产品具有很好的微波增敏升温与肿瘤血管栓塞功能,呈规则的球形,孔隙率高,粒径分布窄,粒度可控。(the invention relates to a preparation method of chemoembolization microspheres with microwave sensitization effect, which comprises the steps of dispersing 8-12g of polyethanol microspheres in pure water, adding a hydroxyl activator to activate alcoholic hydroxyl groups of the polyethanol microspheres, wherein the mass ratio of tosyl chloride, 4-Dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine Et3N and the hydroxyl activator is 1:1.0-1.5:0.2-0.5:1.5, stirring at room temperature overnight, washing the polyethanol microspheres for a plurality of times by using the pure water, reacting the microspheres and the microwave sensitization compound at 60 ℃ for 10 hours, and finally dispersing the microspheres in the pure water again to absorb water and swell to obtain the chemoembolization microspheres with the microwave sensitization effect. The chemoembolization porous microsphere with the microwave sensitization effect provided by the invention is simple in preparation method and easy to operate in steps, and the prepared product has good microwave sensitization and temperature rise and tumor vascular embolization functions, is regular and spherical, and has high porosity, narrow particle size distribution and controllable particle size.)

一种具有微波增敏功效的化疗栓塞微球的制备方法

技术领域

本发明涉及一种具有微波增敏功效的化疗栓塞微球的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

肝癌是目前全球发病率第二的癌症。因为肝癌组织缺乏足够的神经，所以肝癌早期的病人通常都没有什么不良反应。到了产生病症征兆时，病人一般都到了中晚期。并且肝癌的病发进程快，所以肝癌的死亡率是非常之高的。肝癌已经成为危害人类健康最严重的病症之一。全球每年新发肝细胞肝癌病例数在85万以上，其中有超过55％的在中国。原发性肝癌是目前我国第四位常见的恶性肿瘤，以及第三位肿瘤致死病因。中国每年新增HCC病例47万左右。全国 2018年主要恶性肿瘤死亡排名中，男性肝癌致死排名第二，女性肝癌致死排名第三。因为难以及时被诊断发现，所以真正可以做手术治疗的原发性肝癌不到 10％，转移性肝癌更是不到5％。针对早期发现的肝癌病患，可以通过微创手术，如微波消融，射频消融的方式将小于3厘米直径的肿瘤细胞杀死。而对于肿瘤大于3厘米的中晚期肝癌患者，则需要采用姑息性治疗方式，经动脉栓塞化疗 (TACE)。

微波消融作为一种新兴的癌症治愈式治疗手段近年来逐渐被人们所接受。微波热疗是将电磁波能量转化为热能，通过热消融杀死肿瘤细胞。微波消融在影像设备的引导下，将植入式微波天线***到瘤体内，释放微波激发天线周围组织细胞内的离子震荡和相互撞击摩擦，短时间即可产生局部60℃以上的温度，达到***的目的。而癌细胞不耐热，42℃以上就被灭活，在60℃以上的高温中肿瘤组织会发生不可逆凝固性坏死。因其具有简单方便、无创或微创、精确性高、安全性好以及价格相对便宜等很多优点，热消融技术在临床中得到了普遍的关注，在一定程度上优化了肝癌治疗的模式，有着很好的医学应用潜能。然而，在治疗过程中有时也会不可避免的对正常组织造成损伤。为了实现肿瘤的高效、靶向治疗，亟需科研工作者研究一种能应用于临床的微波增敏材料。该材料需要满足以下条件：①良好的生物相容性，②具有较好的微波增敏效果，③可以在肿瘤部位特异性的富集，降低微波热疗对正常组织产生的副作用。

经动脉化疗栓塞术(TACE)是治疗中晚期肝癌的一种姑息性治疗手段，栓塞微球是必须材料。栓塞材料自上个世纪70年代以来首次用于介入治疗以后迅速发展，目前上市产品有明胶海绵、聚乙烯醇颗粒、栓塞微球等。其中明胶海绵、聚乙烯醇颗粒因其外观不规则、弹性形变差，使得栓塞效果并不理想；而栓塞微球由于其呈现完美的球形、光滑的表面及良好的弹性形变恢复能力，取得了较好的治疗效果，逐渐占据介入栓塞材料的主流位置。

中国科学院理化技术研究所公开的一篇中国专利CN201611146116.1，披露了一种具有微波增敏功能的化疗栓塞多孔微球在制备***的药物或制剂中的应用，所述微球的吸附物为无机盐和化疗药物，所述微球的骨架为聚乳酸羟基乙酸；所述微球直径为20700μm，比表面大于10m²/g。在该发明中该微球其微波增敏效应来自于其所吸附的离子液体(ILs)，例如，(1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐)，这种基于物理吸附的方式并不稳定、牢固，所吸附的离子液体极容易从微球从洗脱、交换出来，从而影响微球的微波增敏的效应。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述问题，提供了一种制备方法简单的具有微波增敏功效的化疗栓塞微球的制备方法。

本发明采用如下技术方案：一种具有微波增敏功效的化疗栓塞微球的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)将聚乙醇微球8-12g分散在纯水中，加入羟基活化剂对聚乙醇微球的醇羟基进行活化，其中甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶DMAP、三乙胺Et3N和羟基活化剂的物质量比为1:1.0-1.5:0.2-0.5:1.5，室温搅拌过夜，将聚乙醇微球采用纯水洗涤数遍，其中4-二甲氨基吡啶DMAP和Et3N的作为碱性催化剂，能够吸收反应产生的HCl，从而实现活化反应的平衡；

(2)用丙酮对微球进行脱水，所述丙酮的加入量为微球体积的40-60倍，然后将微球分散于四氢呋喃中，并加入微波增敏化合物0.5-1.0g；

(3)将微球和微波增敏化合物在60-65℃水浴下反应10小时后用，采用四氢呋喃清洗微球数遍；

(4)将微球重新分散于纯水中吸水溶胀2-3h，用纯水洗涤数遍后将其分散于生理盐水中。

进一步的，所述步骤(1)中的聚乙醇微球的粒径为100-500微米。

进一步的，所述微波增敏化合物为具有酚羟基的一类化合物。

进一步的，所述微波增敏化合物包括：

进一步的，所述羟基活化剂为甲苯磺酰氯。

进一步的，所述步骤(3)中的微波增敏化合物在反应前进行羧基保护处理。

本发明提供的具有微波增敏功效的化疗栓塞多孔微球的制备方法简单，步骤易于操作，制备得到的产品具有很好的微波增敏升温与肿瘤血管栓塞功能，呈规则的球形，孔隙率高，粒径分布窄，粒度可控。

附图说明

图1为本发明实施例2制备得到的具有微波增敏功效的化疗栓塞多孔微球的TEM图。

具体实施方式

下面将结合具体实施例对本发明作进一步的描述。

本发明中的实施例中微波增敏化合物采用下述物质，化学式如下：

合成路线为：采用节基保护雌酚酮的3位酚羟基，KBH4还原17位羰基后得到***-3-苄醚1，乳酸的羧基通过其钾盐与氯苄生成乳酸苄酯后羟基与丁二酸酐在有机碱(例如吡啶)中生成丁二酸-(2-乳酸苄酯)单酯2,1与2在 DCC/DMAP/CH2Cl2中缩合成酯，得到苄基保护的增敏剂丁二酸-3-苄基-17β- ***酯-2-(乳酸苄酯)酯3,再经由3还原氢化脱苄基而得到微波增敏化合物 I。

实施例一：

将粒径100-300微米的聚乙醇微球8g分散在纯水中，加入羟基活化剂对聚乙醇微球的醇羟基进行活化，其中甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶DMAP、三乙胺Et3N和羟基活化剂的物质量比为1:1.2:0.3:1.5，室温搅拌过夜，用纯水洗涤 5遍，后用微球体积40倍的丙酮对微球进行脱水，将微球分散于四氢呋喃中，加入微波增敏化合物0.5g，水浴60℃反应10小时后用，四氢呋喃清洗微球5 遍，再将微球重新分散于纯水中吸水溶胀2h，用纯水洗涤5遍后将其分散于生理盐水中即可。

实施例二：

将粒径300-500微米的聚乙醇微球10g分散在纯水中，加入羟基活化剂对聚乙醇微球的醇羟基进行活化，其中甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶DMAP、三乙胺Et3N和羟基活化剂的物质量比为1:1.2:0.3:1.5，室温搅拌过夜。用纯水洗涤5遍。后用微球体积50倍的丙酮对微球进行脱水，将微球分散于四氢呋喃中，加入微波增敏化合物1.0g，水浴60℃反应10小时后用，四氢呋喃清洗微球5 遍。再将微球重新分散于纯水中吸水溶胀3h。用纯水洗涤5遍后将其分散于生理盐水中即可。由图1中的TEM图可知，得到的具有微波增敏功效的化疗栓塞多孔微球呈规则的球形，孔隙率高，粒径分布窄，粒度范围为73-145微米。

实施例三：

将粒径100-300微米的聚乙醇微球12g分散在纯水中，加入羟基活化剂对聚乙醇微球的醇羟基进行活化，其中甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶DMAP、三乙胺Et3N和羟基活化剂的物质量比为1:1.2:0.3:1.5，室温搅拌过夜，用纯水洗涤5遍，后用丙酮对微球进行脱水，后用微球体积60倍的将微球分散于四氢呋喃中，加入微波增敏化合物I 0.5g，水浴65℃反应12小时后用，四氢呋喃清洗微球5遍，再将微球重新分散于纯水中吸水溶胀3h，用纯水洗涤5遍后将其分散于生理盐水中即可。