一种寡聚乙二醇氟化芳环有机小分子及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种寡聚乙二醇氟化芳环有机小分子及其制备方法和应用 (Oligo-ethylene glycol fluorinated aromatic ring organic small molecule and preparation method and application thereof ) 是由 张志德 于怡 魏金建 王正康 丁少杰 于 2021-08-18 设计创作，主要内容包括：本公开提供了一种寡聚乙二醇氟化芳环小分子配体及其制备方法和应用,具有如下所示结构：式(I),其中m和n均为正整数,且m＝1-6,n＝1-8。该配体可与金纳米粒子在溶液中自组装成具有等离子共振特性的金纳米囊泡结构,该金纳米囊泡的紫外吸收光谱最大吸收峰较分散的金纳米粒子显示出较大红移,表明该金纳米囊泡展现出优异的光学性能,在医药和材料领域具有广泛的应用前景。(Book of JapaneseThe invention provides an oligo-ethylene glycol fluorinated aromatic ring micromolecule ligand, a preparation method and application thereof, and the oligo-ethylene glycol fluorinated aromatic ring micromolecule ligand has the following structure: formula (I), wherein m and n are both positive integers, and m is 1-6 and n is 1-8. The ligand and the gold nanoparticles can be self-assembled into a gold nanoparticle vesicle structure with a plasma resonance characteristic in a solution, and the maximum absorption peak of an ultraviolet absorption spectrum of the gold nanoparticle vesicle shows a larger red shift than that of the dispersed gold nanoparticles, so that the gold nanoparticle vesicle shows excellent optical performance and has wide application prospects in the fields of medicines and materials.)
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种寡聚乙二醇氟化芳环有机小分子及其制备方法和应用。
背景技术
公开该
背景技术
部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。金纳米粒子因其独特的光学性质受到广泛关注，经修饰后的金纳米粒子在一定条件下可自组装成一维、二维和三维结构，由于自组装体中金纳米粒子之间强的等离子体耦合导致紫外吸收有红移特性，进而在生物传感、检测等方面有着广泛的潜在应用。而金纳米粒子间等离子体耦合取决于金纳米粒子大小、个数和金纳米粒子间距，作为三维具有空心结构的金纳米囊泡因其独特的光学性质受到广泛关注。
金纳米粒子囊泡的制备多基于两亲性嵌段式共聚物修饰的金纳米粒子模板化自组装，但是这种形式的金纳米粒子囊泡存在以下缺陷：(1)应用于药物转载过程中时，载体的尺寸至关重要，一般来说，尺寸小于100nm，则传输效率越高，但是纳米粒子难以克服纳米级乳滴的界面能，因此通常仅能得到粒径为微米级的金纳米囊泡结构，限制了在细胞转运中的应用；(2)两亲性嵌段共聚物长度相对较长，加之通过模板化自组装形成的金纳米囊泡内部空间存在较多游离的高分子聚合物，导致其内部有效荷载空间减小，进而不能高效应用于生物检测和高生物传感等相关领域中。
另外，值得注意的是，金纳米囊泡的形成并非是容易的过程，现有技术中之所以多采用嵌段式共聚物修饰的金纳米粒子模板化自组装方法，是因为金纳米颗粒可被其配体分子紧密包覆，可以提高结合力，增强稳定性，但是这样也会存在金纳米颗粒难以与其他物质充分作用，影响其应用的缺陷，因此，实现金纳米囊泡高稳定性、高耦合性存在很大难度，只有当囊泡壁与金纳米颗粒之间的相互作用处于相对平衡状态，才能制备成功得到金纳米囊泡，进而才可考虑其稳定性、耦合程度等相关性能指标。
而基于新型有机小分子配体参与的金纳米粒子自组装成金纳米囊泡鲜有报道，因此研究一种高稳定性、高耦合性且具有优异等离子共振特性的纳米级囊泡具有重要意义。
发明内容
为了克服上述问题，本发明设计了一种寡聚乙二醇氟化芳环有机小分子，可与金纳米粒子自组装形成具有中空和等离子共振特性的金纳米粒子囊泡结构，与高分子聚合物相比，短的有机小分子可缩短金纳米粒子之间的间距，从而导致金纳米粒子之间强的等离子耦合，致使其紫外吸收光谱最大吸收红移，该类光谱红移现象对实现生物检测、高性能生物传感等领域具有广泛的应用。
基于上述研究成果，本公开提供以下技术方案：
本公开第一方面，提供一种新型寡聚乙二醇氟化芳环小分子配体，具有如式(I)所示结构：
其中m和n均为正整数，且m＝1-6，n＝1-8。
本公开第二方面，提供一种新型寡聚乙二醇氟化芳环小分子配体的制备方法，其包括以下步骤：
(1)以氟化芳香双酚为原料，与11-溴十一烯烃发生亲核取代得到单取代十一烯氟化芳香酚；
(2)单取代十一烯氟化芳香酚与对甲苯磺酰基单保护的寡聚乙二醇发生亲核取代反应得到末端为寡聚乙二醇的十一烯氟化芳香酚；
(3)末端为寡聚乙二醇的十一烯氟化芳香酚与硫代乙酸发生点击反应，得到末端为寡聚乙二醇的硫代乙酸十一烷酯氟化芳环小分子配体；
(4)末端为寡聚乙二醇的硫代乙酸十一烷酯氟化芳环小分子配体经醇解或酸解得到末端为寡聚乙二醇氟化芳环有机小分子配体。
本公开第三方面，提供一种金纳米囊泡，所述金纳米囊泡由金纳米粒子与上述寡聚乙二醇氟化芳环有机小分子配体自组装形成。
本公开第四方面，提供一种金纳米囊泡的制备方法，包括：将浓缩后的金纳米粒子与寡聚乙二醇氟化芳环有机小分子配体的溶液混合均匀，静置后即得金纳米囊泡。
本公开第五方面，提供上述寡聚乙二醇氟化芳环有机小分子配体或金纳米囊泡在生物催化、生物诊断、微型反应器构建和药物转运方面的应用。
本公开一个或多个
具体实施方式
至少取得了以下技术效果：
(1)本公开可制备得到直径为50-200nm的中空金纳米粒子囊泡结构，结构规整，形貌良好，较小的小分子配体尺寸可缩短金纳米粒子之间的间距，增加表面金纳米粒子个数，金纳米颗粒之间的表面等离子耦合效应增强，相比于单分散金纳米粒子，金纳米囊泡的吸收明显红移。
(2)本公开制备得到的金纳米囊泡可充分利用金纳米粒子良好的生物兼容性，同时金纳米囊泡具有中腔结构，有望在其中空内部装载药物实现对肿瘤的协同治疗。
(3)本公开制备方法简单，实用性强，在生物催化、生物诊断、微型反应器构建和药物转运方面等相关领域均有广泛应用前景。
附图说明
构成本公开的一部分的说明书附图用来提供对本公开的进一步理解，本公开的示意性实施例及其说明用于解释本公开，并不构成对本公开的不当限定。
图1为本发明实施例1制备中间体1的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例2制备中间体2a的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例3制备中间体2b的核磁共振氢谱图；
图4为本发明实施例4制备中间体2c的核磁共振氢谱图；
图5为本发明实施例5制备中间体3a的核磁共振氢谱图；
图6为本发明实施例6制备中间体3b的核磁共振氢谱图；
图7为本发明实施例7制备中间体3c的核磁共振氢谱图；
图8为本发明实施例8制备目标物4a的核磁共振氢谱图；
图9为本发明实施例9制备目标物4b的核磁共振氢谱图；
图10为本发明实施例10制备目标物4c的核磁共振氢谱图；
图11为本发明实施例11制备的金纳米囊泡高分辨透射电镜图；
图12为本发明实施例12制备的金纳米囊泡高分辨透射电镜图；
图13为本发明实施例13制备的金纳米囊泡高分辨透射电镜图；
图14为本发明实施例11制备的金纳米囊泡与单分散金纳米粒子的紫外吸收光谱图；
图15为本发明实施例12制备的金纳米囊泡与单分散金纳米粒子的紫外吸收光谱图；
图16为本发明实施例13制备的金纳米囊泡与单分散金纳米粒子的紫外吸收光谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本公开提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，现有的金纳米囊泡尺寸较大、等离子耦合性能差、稳定性差，针对新型有机小分子配体参与的金纳米粒子自组装成金纳米囊泡却鲜有报道。因此，本公开提出了一种新型寡聚乙二醇氟化芳环小分子配体，可与金纳米粒子自组装形成具有中空和强等离子共振耦合特性的金纳米粒子囊泡结构。
本公开第一方面，提供一种新型寡聚乙二醇氟化芳环小分子配体，具有如式(I)所示结构：
其中m和n均为正整数，且m＝1-6，n＝1-8，进一步，m＝2，n＝1、2或3。
本公开第二方面，提供一种新型寡聚乙二醇氟化芳环小分子配体的制备方法，其包括以下步骤：
(1)以氟化芳香双酚为原料，与11-溴十一烯烃发生亲核取代得到单取代十一烯氟化芳香酚；
(2)单取代十一烯氟化芳香酚与对甲苯磺酰基单保护的寡聚乙二醇发生亲核取代反应得到末端为寡聚乙二醇的十一烯氟化芳香酚；
(3)末端为寡聚乙二醇的十一烯氟化芳香酚与硫代乙酸发生点击反应，得到末端为寡聚乙二醇的硫代乙酸十一烷酯氟化芳环小分子配体；
(4)末端为寡聚乙二醇的硫代乙酸十一烷酯氟化芳环小分子配体经醇解或酸解得到末端为寡聚乙二醇氟化芳环有机小分子配体。
在一种典型实施方式中，步骤(1)中，反应条件为碱性条件，优选的，碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种，更优选的，所述碱为碳酸钾。
在一种典型实施方式中，步骤(1)中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮中的一种，优选的，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，可以对原料产生良好的分散效果，提高收率。
在一种典型实施方式中，步骤(1)中，所述溶剂、氟化芳香双酚、碱和11-溴十一烯烃的比例关系为(10-25)mL：(0.4-1.2)g：(0.3-1.0)g：(0.6-1.3)g，优选为20mL：1g：0.42g：1g。
在一种典型实施方式中，步骤(1)中，反应温度为50-100℃。
在一种典型实施方式中，步骤(2)中，反应条件为碱性条件，优选的，碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种，更优选的，所述碱为碳酸钾。
在一种典型实施方式中，步骤(2)中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮中的一种，优选的，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，可以对原料产生良好的分散效果，提高收率。
在一种典型实施方式中，步骤(2)中，所述溶剂、中间体1、碱和对甲苯磺酰基单保护的寡聚乙二醇的比例关系为(8-20)mL：(0.4-0.8)g：(0.1-0.3)g：(0.4-0.6)g，优选为15mL：0.75g：0.22g：0.54g。
在一种典型实施方式中，步骤(2)中，反应温度为50-100℃。
在一种典型实施方式中，步骤(3)中，所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰，优选为偶氮二异丁腈，可以提高反应效率。
在一种典型实施方式中，步骤(3)中，所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基四氢呋喃中的一种，优选的，所述溶剂为四氢呋喃，可以对原料产生良好的分散效果，提高收率。
在一种典型实施方式中，步骤(3)中，所述溶剂、中间体2、硫代乙酸和引发剂的比例关系为(5-10)mL：(0.3-0.6)g：(0.2-0.6)g：(0.1-0.3)g，优选为9mL：0.43g：0.44g：0.13g。
在一种典型实施方式中，步骤(3)中，反应温度为60-80℃，反应时间为16-24h，优选的，反应温度为65-70℃，反应时间为19-20h，可以使反应更完全，效率更高。
在一种典型实施方式中，步骤(4)中，所述醇解试剂为甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液或氢氧化钠溶液，优选的，所述醇解试剂为甲醇钠甲醇溶液，反应效果更加优异。
在一种典型实施方式中，步骤(4)中，醇解反应的条件为：碱为甲醇钠甲醇溶液，反应温度为0-30℃，反应时间为12-24h。当反应温度为20-30℃时，反应效率更高；当反应时间为16-18h时，反应更完全。
在一种典型实施方式中，步骤(4)中，酸解反应的条件为：酸为浓盐酸，反应温度为30-75℃，反应时间为12-24h。当反应温度为60-75℃时，反应效率更高。当反应时间为18-24h时，反应更完全。
在一种典型实施方式中，步骤(4)中，采用醇解时，所述甲醇、中间体3以及甲醇钠的比例关系为：(1-3)mL：(0.1-0.5)g:(0.2-0.6)g，优选为1mL:0.16g：0.22g。
或者，采用酸解时，所述甲醇、中间体3以及浓盐酸的比例关系为：(5-7)mL：(0.1-0.5)g：(0.2-0.4)g，优选为6.7mL：0.4g：0.33mL。
本公开优选了一种寡聚乙二醇氟化芳环有机小分子的制备方法，以八氟-4,4’-联苯酚为例，步骤如下：
(1)将八氟-4,4’-联苯酚原料加入到有机溶剂中，室温搅拌下加入碱和11-溴十一烯，升温反应得中间体1；
(2)将步骤(1)所得中间体1加入到有机溶剂中，加入碱和寡聚乙二醇单对甲基苯磺酸酯，升温搅拌反应得中间体2；
(3)将步骤(2)所得中间体2溶于有机溶剂，加入硫代乙酸和引发剂，升温搅拌反应得中间体3；
(4)将步骤(3)所得中间体3溶于有机溶剂，加入碱或酸，室温反应得目标化合物末端为寡聚乙二醇八氟-4,4’-联苯酚有机小分子配体。
其合成过程如下式所示：
其中，中间体1为十一烯八氟-4,4’-联苯酚，中间体2为末端为寡聚乙二醇的十一烯八氟-4,4’-联苯酚，中间体3为末端为寡聚乙二醇的硫代乙酸十一烷酯氟化芳环中间体，目标物为寡聚乙二醇八氟-4,4’-联苯酚有机小分子配体。
本公开第三方面，提供一种金纳米囊泡，所述金纳米囊泡由金纳米粒子与上述寡聚乙二醇氟化芳环有机小分子配体自组装形成。
本公开第四方面，提供一种金纳米囊泡的制备方法，包括：将浓缩后的金纳米粒子与寡聚乙二醇氟化芳环有机小分子配体的溶液混合均匀，静置后即得金纳米囊泡。
在一种典型实施方式中，所述金纳米粒子尺寸为5-20nm，在此尺寸范围内的金纳米粒子与有机小分子配体自组装后得到的金纳米囊泡在紫外吸收光谱中可以有较大的吸收波长。
在一种典型实施方式中，所述浓缩的金纳米粒子的制备方法为：金纳米粒子溶胶离心后，移除上清液即得，所述离心转速为10000-14800rpm，所述离心时间为25-60min。
在一种典型实施方式中，所述有机小分子配体的溶剂为THF，静置时间为1.5-3.5h，可以更好的分散金纳米粒子，有利于制备得到分布均匀、等离子体共振耦合性能强的金纳米粒子囊泡。
本公开第五方面，提供上述寡聚乙二醇氟化芳环有机小分子配体或金纳米囊泡在生物催化、生物诊断、微型反应器构建和药物转运方面的应用。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本公开的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本公开的技术方案。
实施例1(m＝2)：
向100mL圆底烧瓶中加入20mL N,N-二甲基甲酰胺、1g八氟-4,4’-联苯酚、0.42gK2CO3，搅拌0.5h，滴加1.0g 11-溴十一烯烃，将体系慢慢升温至85℃。减压蒸馏除去有机溶剂，柱层析得到中间体1，收率36.3％，其核磁共振氢谱图如图1所示。
实施例2(n＝1)：
向50mL圆底烧瓶中加入10mL N,N-二甲基甲酰胺、0.53g中间体1、0.15g K2CO3，搅拌0.5h，加入0.49g单4-甲基苯磺酸一缩二乙二醇酯，将体系慢慢升温至85℃。减压旋蒸除去有机溶剂，柱层析得中间体2a，收率52.4％，其核磁共振氢谱图如图2所示。
实施例3(n＝2)：
向50mL圆底烧瓶中加入10mL N,N-二甲基甲酰胺、0.50g中间体1、0.14g K2CO3，搅拌0.5h，加入0.52g单4-甲基苯磺酸二缩三乙二醇酯，将体系慢慢升温至85℃。减压旋蒸除去有机溶剂，柱层析得中间体2b，收率35.9％，其核磁共振氢谱图如图3所示。
实施例4(n＝3)：
向50mL圆底烧瓶中加入15mL N,N-二甲基甲酰胺、0.75g中间体1、0.22g K2CO3，搅拌0.5h，加入0.54g单4-甲基苯磺酸三缩四乙二醇酯，将体系慢慢升温至85℃。减压旋蒸除去有机溶剂，柱层析得中间体2c，收率53.9％，其核磁共振氢谱图如图4所示。
实施例5：
向25mL圆底烧瓶中加入9mL四氢呋喃、0.43g中间体物2a、0.44g硫代乙酸以及0.13g引发剂偶氮二异丁腈，氮气保护下70℃回流20h。除去有机溶剂，柱层析得中间体3a，收率80.0％，其核磁共振氢谱图如图5所示。
实施例6：
向25mL圆底烧瓶中加入6.5mL四氢呋喃、0.37g中间体物2b、0.22g硫代乙酸以及0.11g引发剂偶氮二异丁腈，氮气保护下70℃回流20h。除去有机溶剂，柱层析得中间体3b，收率38.6％，其核磁共振氢谱图如图6所示。
实施例7：
向25mL圆底烧瓶中加入8.9mL四氢呋喃、0.50g中间体物2c、0.57g硫代乙酸以及0.25g引发剂偶氮二异丁腈，氮气保护下70℃回流20h。除去有机溶剂，柱层析得中间体3c，收率65.1％，其核磁共振氢谱图如图7所示。
实施例8：
向25mL圆底烧瓶中加入2.7mL甲醇、0.39g中间体3a以及0.57g甲醇钠甲醇溶液，25℃下反应17h。除去有机溶剂，柱层析得目标物4a，收率74.9％，其核磁共振氢谱图如图8所示。
实施例9：
向25mL圆底烧瓶中加入1mL甲醇、0.16g中间体3b以及0.22g甲醇钠甲醇溶液，25℃下反应17h。除去有机溶剂，柱层析得目标物4b，收率79.9％，其核磁共振氢谱图如图9所示。
实施例10：
向25mL圆底烧瓶中加入6.7mL甲醇、0.40g中间体3c以及0.33mL浓盐酸，70℃回流反应24h。除去有机溶剂，柱层析得目标物4c，收率60.5％，其核磁共振氢谱图如图10所示。
实施例11：
将10nm金纳米粒子溶胶以12000rpm转速高速离心30min，移除上清液，将浓缩后的金纳米粒子与含有目标物4a的THF溶液混合均匀，静置2h，得金纳米囊泡溶液。
实施例12：
将10nm金纳米粒子溶胶以12000rpm转速高速离心30min，移除上清液，将浓缩后的金纳米粒子与含有目标物4b的THF溶液混合均匀，静置2h，得金纳米囊泡溶液。
实施例13：
将10nm金纳米粒子溶胶以12000rpm转速高速离心30min，移除上清液，将浓缩后的金纳米粒子与含有目标物4c的THF溶液混合均匀，静置2h，得金纳米囊泡溶液。
实施例11-13所制备得到的金纳米囊泡的TEM谱图如图11-13所示，可以看出，制备得到的球形金纳米囊泡的直径为50-200nm，金纳米粒子均匀、致密分布在囊泡表面，证明金纳米粒子囊泡形成，从紫外-可见光光谱中，如图14-16所示，可以看出金纳米粒子的最大吸收波长在520nm，而形成金纳米囊泡后，最大吸收波长红移至570nm，这是由于金纳米粒子之间的间距变小，从而使紫外吸收光谱发生了红移，这充分证明了本公开成功制备得到了具有强烈等离子共振耦合特性的金纳米粒子囊泡结构，而等离子分析技术是一种高灵敏度检测技术，被广泛应用于各种生化检测技术领域中，因此本公开具有重大的利用价值。同时，囊泡具有独特的空腔结构，在药物运输、人工细胞模型、生物微反应器等多方面具有重要的应用价值。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。