阅读说明：本技术 一种地夸磷索四钠的制备方法 (Preparation method of diquafosol tetrasodium ) 是由 刘磊 赵云德 张来平 朱林飞 薛晨 于 2021-09-22 设计创作，主要内容包括：本发明公开了治疗干眼病药物的生产技术领域的一种地夸磷索四钠的制备方法。该方法包括如下步骤：(1)成盐：在焦磷酸水溶液中通入无机氨,进行纳滤,纳滤浓缩液减压浓缩至粘稠状物,加入DMF,得到溶液A；(2)活化：向溶液A中补加DMF稀释,搅拌均匀,再分多次加入羰基二咪唑,得到溶液B；(3)催化缩合：溶液B中加入尿苷5’-单磷酸,搅拌均匀后,分多次加入催化剂,反应结束后,加入乙酸乙酯,析出固体,抽滤,固体干燥后得到地夸磷索粗品；(4)将地夸磷索粗品加入到蒸馏水中,搅拌下加入碳酸钠固体,至pH为8～10,抽滤,向滤液中加入95％乙醇,过滤,得地夸磷索四钠。本发明的优点是采用无机氨代替现有技术的有机胺,安全性高。(The invention discloses a preparation method of diquafosol tetrasodium, belonging to the technical field of production of medicaments for treating xerophthalmia. The method comprises the following steps: (1) salifying: inorganic ammonia is introduced into the pyrophosphoric acid aqueous solution for nanofiltration, nanofiltration concentrated solution is decompressed and concentrated to be sticky, and DMF is added to obtain solution A; (2) and (3) activation: adding DMF into the solution A for dilution, uniformly stirring, and then adding carbonyldiimidazole for multiple times to obtain a solution B; (3) catalytic condensation: adding uridine 5' -monophosphate into the solution B, stirring uniformly, adding a catalyst for multiple times, adding ethyl acetate after the reaction is finished, separating out a solid, performing suction filtration, and drying the solid to obtain a crude product of diquafosol; (4) and adding the crude product of diquafosol into distilled water, adding sodium carbonate solid under stirring until the pH value is 8-10, performing suction filtration, adding 95% ethanol into the filtrate, and filtering to obtain diquafosol tetrasodium. The invention has the advantages that inorganic ammonia is adopted to replace organic amine in the prior art, and the safety is high.)

一种地夸磷索四钠的制备方法

技术领域

本发明属于治疗干眼病药物的生产技术领域，尤其涉及一种地夸磷索四钠的制备方法。

背景技术

地夸磷索四钠是一种P2Y2受体激动剂，主要作用于结膜上皮及杯状细胞膜上的P2Y2受体，通过上调细胞内的钙离子浓度，促进水分及黏蛋白的分泌，进而改善干眼病症状，用于干眼病的局部治疗。

该药是由参天制药获得Inspire制药公司(默克子公司)授权后开发，最早于2010年10月在日本获批用于干眼症的治疗，商品名为规格为3％(5mL)。国内在2017年10月获批进口，商品名为丽爱思。在日本的临床研究中，未发现严重的眼部和全身性不良反映。Diquas用药的耐受性好，故可用于长期治疗干眼病症状。2018年，Diquas全球销售额为153.67亿日元(折合10.02亿元)。公开数据显示，该药2019年公立医疗机构销售额约3500万元。

目前文献可调研的地夸磷索的合成路线主要有三条，(1)以尿苷5’-单磷酸(尿苷5’-单磷酸)和尿苷5’-三磷酸(UTP)为原料，经成盐、活化、催化缩合合成地夸磷索；(2)以尿苷5’-二磷酸(UDP)为原料，经成盐、活化、催化缩合合成地夸磷索；(3)以焦磷酸四钠和尿苷5’-单磷酸(尿苷5’-单磷酸)为原料，经成盐、活化、催化缩合合成地夸磷索。三种合成路线工艺中均用到正三丁胺或者三乙胺等有机碱来成盐，其中正三丁胺为剧毒品，三乙胺为有毒品，均为有机碱。

发明内容

本发明目的在于提供一种安全性高的地夸磷索四钠的制备方法。

为了实现上述技术目的，本发明地夸磷索四钠的制备方法采用的技术方案为：

一种地夸磷索四钠的制备方法，包括如下步骤：

(1)成盐：在焦磷酸水溶液中通入无机氨，搅拌0.5～1.5小时，进行纳滤，纳滤浓缩液于45～50℃下减压浓缩至粘稠状物，加入DMF，继续减压浓缩除出溶液中的水分，得到溶液A；

(2)活化：向步骤(1)中得到的溶液A中补加DMF稀释，搅拌均匀，再分多次加入羰基二咪唑，加完后，搅拌反应1.5～2.5小时，将反应液降温至0～15℃，得到溶液B；

(3)催化缩合：向步骤(2)中得到的溶液B中加入尿苷5’-单磷酸，搅拌均匀后，分多次加入催化剂，加料完毕后，保温0～15℃搅拌反应1～2小时，反应结束后，加入乙酸乙酯，析出固体，抽滤，固体干燥后得到地夸磷索粗品；

(4)将步骤(3)中得到的地夸磷索粗品加入到蒸馏水中，搅拌下加入碳酸钠固体，至pH为8～10，抽滤，收集滤液，向滤液中加入95％乙醇，搅拌10～12小时，过滤，得地夸磷索四钠。

优选的，步骤(3)中的催化剂为无水三氯化铁和无水氯化锌的混合催化剂，所述三氯化铁与氯化锌的重量比为1:1～1.5。

优选的，步骤(1)中的氨与焦磷酸的摩尔比为2～2.2:1。

优选的，所述焦磷酸铵盐与羰基二咪唑的摩尔比为1:2～2.2。

优选的，所述焦磷酸铵盐与尿苷5’-单磷酸的摩尔比为1:2～2.2。

优选的，步骤1中进行纳滤时，纳滤浓缩至剩余原体积的四分之一时开始减压浓缩。

本发明制备地夸磷索四钠的反应式如下：

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明采用无机氨代替现有技术的有机胺(正三丁胺、三乙胺)，从而将成品中剧毒品残留的可能性降为零，对于人用原料药来说，药品的安全性更高，药品生产过程中生产人员的生命安全得到保障。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解这些实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

实施例1：

反应瓶中加入600g 30％浓度的焦磷酸水溶液，然后慢慢通入35g氨气，通完后搅拌半小时，进行纳滤浓缩，浓缩至原体积的三分之一，纳滤浓缩液继续在45～50℃下减压浓缩，至粘稠状物，加入400ml DMF，继续减压浓缩除水至水分小于0.1％。

向上述脱水完毕的焦磷酸铵盐的DMF溶液中补加200ml DMF，搅拌均匀，分5次加入328g羰基二咪唑，加完后，搅拌反应1.5h，将反应液冷却至內温0～15℃，向反应液中加入655g尿苷5’-单磷酸，搅拌均匀后，分3次加入15g催化剂(7.5g三氯化铁+7.5g氯化锌)，加料完毕后，保温搅拌反应1h，反应结束后，加入1.5L乙酸乙酯，析出固体，过滤，干燥后得地夸磷索粗品。

将地夸磷索粗品加入到600ml水中，搅拌下向水中慢慢加入碳酸钠固体，至pH为8～9左右，搅拌半小时，过滤，收集滤液，滤液进行纳滤，至原体积的一半，加入95％乙醇600ml析晶，过滤，固体干燥得地夸磷索四钠。

实施例2：

反应瓶中加入600g 30％浓度的焦磷酸水溶液，然后滴加入140g 25％氨水，通完后搅拌半小时，进行纳滤浓缩，浓缩至原体积的三分之一，纳滤浓缩液继续在45～50℃下减压浓缩，至粘稠状物，加入400ml DMF，继续减压浓缩除水至水分小于0.1％。

向上述脱水完毕的焦磷酸铵盐的DMF溶液中补加200ml DMF，搅拌均匀，分5次加入328g羰基二咪唑，加完后，搅拌反应1.5h，将反应液冷却至內温0～15℃，向反应液中加入655g尿苷5’-单磷酸，搅拌均匀后，分3次加入15g催化剂(7g三氯化铁+8g氯化锌)，加料完毕后，保温搅拌反应1h，反应结束后，加入1.5L乙酸乙酯，析出固体，过滤，干燥后得地夸磷索粗品。

将地夸磷索粗品加入到600ml水中，搅拌下向水中慢慢加入碳酸钠固体，至pH为8～9左右，搅拌半小时，过滤，收集滤液，滤液进行纳滤，至原体积的一半，加入95％乙醇600ml析晶，过滤，固体干燥得地夸磷索四钠。

实施例3：

反应瓶中加入600g 30％浓度的焦磷酸水溶液，然后滴加入154g 25％氨水，通完后搅拌半小时，进行纳滤浓缩，浓缩至原体积的三分之一，纳滤浓缩液继续在45～50℃下减压浓缩，至粘稠状物，加入400ml DMF，继续减压浓缩除水至水分小于0.1％。

向上述脱水完毕的焦磷酸铵盐的DMF溶液中补加200ml DMF，搅拌均匀，分5次加入360g羰基二咪唑，加完后，搅拌反应1.5h，将反应液冷却至內温0～15℃，向反应液中加入720g尿苷5’-单磷酸，搅拌均匀后，分3次加入15g催化剂(6g三氯化铁+9g氯化锌)，加料完毕后，保温搅拌反应1h，反应结束后，加入1.5L乙酸乙酯，析出固体，过滤，干燥后得地夸磷索粗品。

将地夸磷索粗品加入到600ml水中，搅拌下向水中慢慢加入碳酸钠固体，至pH为8～9左右，搅拌半小时，过滤，收集滤液，滤液进行纳滤，至原体积的一半，加入95％乙醇600ml析晶，过滤，固体干燥得地夸磷索四钠。