Il-2受体结合化合物
阅读说明：本技术 Il-2受体结合化合物 (IL-2 receptor binding compounds ) 是由 威廉·J·道尔 迈克尔·C·尼德斯 罗纳德·W·巴雷特 艾丽丝·V·巴克 史蒂文·E·科维拉 于 2019-08-05 设计创作，主要内容包括：公开了IL-2Rβ配体和IL-2Rγc配体以及包含所述配体的化合物。所述配体和化合物例如包含所述IL-2Rβ配体和/或所述IL-2Rγc配体的异二聚体和融合蛋白可以是IL-2受体激动剂。(IL-2R β ligands and IL-2R γ c ligands and compounds comprising the same are disclosed. The ligands and compounds, such as heterodimers and fusion proteins comprising the IL-2R β ligand and/or the IL-2R γ c ligand, may be IL-2 receptor agonists.)
本申请是基于中国专利申请第201980052300.5号的分案申请。
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2018年12月28日提交的美国临时申请第62/785,754号和2018年8月6日提交的美国临时申请第62/715,097号的优先权，这些申请中的每一个均通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及IL-2Rβ配体、IL-2Rγc配体和具有IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物。包含IL-2Rβ配体和/或IL-2Rγc配体的化合物如合成异二聚体和重组融合蛋白可以是IL-2受体激动剂。
序列表
本申请含有以ASCII格式通过电子提交，并通过引用整体在此并入本文的序列表。该ASCII副本创建于2019年7月31日，命名为62AJ-000120PC-297328_SL.txt，并且大小为328,997字节。
背景技术
重组人白细胞介素-2(IL-2)是临床上最早研究的免疫肿瘤剂之一，并于20世纪90年代被FDA批准用于针对一些特别具有挑战性的癌症、黑素瘤和肾癌。IL-2是有效的，在高达10％的具有这些肿瘤患者中产生持久的响应，但是它的效用受到非常严重的剂量限制毒性的限制。此外，IL-2在指导T细胞介导的抗肿瘤响应中的功效受到同时由IL-2驱动的T细胞抑制系统上调的损害。一直在寻找降低IL-2疗法的毒性和避免对抗肿瘤活性的免疫抑制限制的策略。迄今为止，已经开发出适度有效的策略来控制这种强效生物制剂的全身暴露，从而控制其毒性。IL-2的复杂生物学的阐明引起对天然IL-2分子的修饰，以改变肿瘤毒性和抑制的平衡。然而，这些方法受到使用天然IL-2作为模板，因此保留了母体分子的不希望的、结构驱动的生物活性的因素的限制。
对其抗肿瘤特性至关重要的是，IL-2对NK细胞和细胞毒性CD8+T细胞发挥强有力的刺激作用。然而，矛盾的是，抗肿瘤作用受到IL-2介导的对调节性T细胞(Treg)的刺激的抑制，这有效地减弱了抗肿瘤免疫应答。IL-2的这种双重作用在很大程度上受到在负责免疫稳态的各种细胞上表达的IL-2受体(IL-2R)亚基的性质的控制。IL-2由三个受体亚基的组合识别，这三个亚基在许多类型的免疫细胞上有差异和有条件地表达。称为IL-2Rβ(β)和IL-2Rγ-公共(γc)的两个信号传导亚基，当通过与IL-2结合被带入正确定向的并置时，启动信号传导。IL-2以约1nM的亲和力结合IL-2Rβγc，形成活性三元复合物。大多数免疫细胞以不同水平表达IL-2Rβ和IL-2Rγc亚基。还有第三种非信号传导IL-2R亚基，IL-2Rα(也称为CD25)，它在一小组免疫细胞(特别是Treg)上表达。IL-2Rαβγc复合物对IL-2具有很高的亲和力(约10pM)，因此表达所有三个亚基的细胞对IL-2更敏感。提高IL-2受体激动剂抗肿瘤的功效的一种流行且得到良好支持的策略包括工程改造IL-2R选择性以降低IL-2与IL-2Rα亚基的结合，同时维持IL-2Rβγc结合和信号传导以有利于细胞毒性效应T细胞(Teff细胞)在肿瘤部位的浸润和刺激超过Treg。
临床环境中IL-2毒性的原因还不太清楚；但被认为是对表达IL-2Rβγc的T细胞过度的外周免疫刺激，同时伴有炎性细胞因子的过量释放的结果。由于天然细胞因子的半衰期很短，通过经常施用维持充分肿瘤暴露所需的高剂量IL-2来诱导毒性。
解决IL-2作为一种有用的免疫肿瘤疗法的局限性的策略利用突变体、融合蛋白或化学修饰的IL-2来改变该免疫调节剂的复杂的生物学。一个实例是IL-2的修饰形式，即用6个大的可裂解聚乙二醇部分进行修饰，此实现改变受体亚基结合特异性和延长IL-2的可逆失活前药的循环半衰期的双重目的。随着前药的全身循环，聚乙二醇去除的级联赋予该细胞因子的不同活性和非活性形式的复杂的药代动力学(PK)特征，产生低持续的外周暴露于活性IL-2激动，从而避免高剂量IL-2的Cmax驱动的严重副作用。最后两个待裂解的PEG位于IL-2Rα结合位点附近，干扰IL-2Rα结合，但允许IL-2Rβγc信号传导，因此有利于细胞毒性T细胞活性超过抑制性Treg活性。这产生了一种有希望的治疗分子，其解决了作为抗癌治疗剂的IL-2的两个主要缺陷：(a)避免在Treg上活化IL-2Rαβγc，和(b)IL-2Rβγc活化化合物的半衰期延长。然而，这些效果必然交织在一起并且难以单独优化，这在临床前和临床开发过程中经常需要。这限制了生物活性IL-2蛋白作为赋予多种新特性的起点的使用。