阅读说明：本技术 一种磺胺氯哒嗪的生产工艺 (Production process of sulfachlorpyridazine ) 是由 邱伟杰 袁一鸣 唐艾臣 黄升 刘来悦 徐伟 刘明威 于 2021-07-05 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种磺胺氯哒嗪的生产工艺,包括以下步骤：S1.将3,6-二氯哒嗪、磺胺、碳酸钾、三正丙胺搅拌混合,并升温至140～150℃然后保温4～5小时；S2.进行高效液相色谱法检测,如磺胺在物料中的质量含量小于10%时,则终止缩合反应：S3.加入水、活性炭控温至90～95℃并保温2小时进行脱色,然后将物料取出进行过滤并收集滤液,滤液在20～30℃下将pH值调节至5～6,从而析出晶体,离心烘干后获得粗品；S4.将粗品加水后调节其PH值至13～14,加活性炭升温至90～95℃并保温2小时进行脱色,然后将物料取出进行过滤并收集滤液；滤液在20～30℃下将pH值调节至5～6,从而析出晶体,离心烘干后获得精品磺胺氯哒嗪；S5.粗品母液降温至0～5℃析出磺胺；精制母液回收套用于步骤S3中与水和活性炭控混合。(The invention discloses a production process of sulfachlorpyridazine, which comprises the following steps: s1, stirring and mixing 3, 6-dichloropyridazine, sulfanilamide, potassium carbonate and tri-n-propylamine, heating to 140-150 ℃, and then preserving heat for 4-5 hours; s2, detecting by using a high performance liquid chromatography, and if the mass content of the sulfanilamide in the material is less than 10%, terminating the condensation reaction: s3, adding water and activated carbon, controlling the temperature to 90-95 ℃, preserving the heat for 2 hours, decoloring, taking out the materials, filtering, collecting filtrate, adjusting the pH value of the filtrate to 5-6 at 20-30 ℃, separating out crystals, and centrifugally drying to obtain a crude product; s4, adding water into the crude product, adjusting the pH value of the crude product to 13-14, adding activated carbon, heating to 90-95 ℃, preserving heat for 2 hours, decoloring, taking out the material, filtering and collecting filtrate; adjusting the pH value of the filtrate to 5-6 at 20-30 ℃ to separate out crystals, and centrifugally drying to obtain refined sulfachlorpyridazine; s5, cooling the crude mother liquor to 0-5 ℃ to separate out sulfanilamide; the refined mother liquor is recycled and applied to the step S3 to be mixed with water and activated carbon.)

一种磺胺氯哒嗪的生产工艺

技术领域

本发明涉及制药工艺领域，尤其涉及一种磺胺氯哒嗪的生产工艺。

背景技术

磺胺类药物是最早的人工合成抗菌药，通常为白色或淡黄色结晶性粉末。自上世纪30年代发明应用以来，磺胺类药物以其易生产、易保存、药效好、使用方便、价格低廉等优点，一直被做为最有研究使用价值的抗菌药物受到广泛的重视和研究。磺胺类药物已有80多年历史，先后合成的磺胺类药物超过8500种，临床上常用的有磺胺嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶等20余种。随着各类抗生素不断发现和发展，抗生素及喹诺酮类逐渐取代磺胺类药物，但磺胺类药物仍具有其独特优点，如抗菌谱较广、性质稳定、使用方便、价格低廉、药物生产不消耗粮食、能大量生产。甲氧苄啶（TMP）、二甲氧苄啶（DVD）等抗菌增效剂的发现，使磺胺药与抗菌增效剂联合使用后，抗菌谱扩大、抗菌活性极大增强，因此，磺胺类药物至今仍为畜禽抗感染治疗中的重要药物之一。

其中磺胺氯哒嗪为磺胺类药物中的一种，为黄色粉末状固体，由磺胺基连接的苯胺及氯代杂环构成。其属于广谱抗菌药物，具有毒性小，口服易吸收等特点，对许多革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌都有抑菌作用。

目前，国内外关于对磺胺氯哒嗪的合成工艺报道，一般用3,6-二氯哒嗪与磺胺在碳酸钾参与下经过10~16小时缩合制得该品。其中有部分生产工艺在缩合反应中添加高沸点溶剂如：二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、邻二氯苯等增加其反应温度，或添加催化剂如：四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵等，使缩合反应更加迅速充分。但是添加高沸溶剂在后续处理存在一定困难，部分催化剂会使反应物颜色变深，均不利于企业的生产活动。

因此，开发出一种绿色化学反应，利于环保，同时加速反应，降低能耗同时提高产率的生产工艺尤为重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种技术新颖回收率高，排放少，高效环保的磺胺氯哒嗪的生产工艺。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：

一种磺胺氯哒嗪的生产工艺，包括以下步骤：

S1.缩合反应：将3,6-二氯哒嗪、磺胺、碳酸钾搅拌混合，并升温至140~150℃然后保温4~5小时；

S2.中控检测：取出物料并进行高效液相色谱法检测，如磺胺在物料中的质量含量小于10%时，则终止缩合反应：

S3. 出粗品：加入水、活性炭控温至90~95℃并保温2小时进行脱色，然后将物料取出进行过滤并收集滤液，滤液在20~30℃下将pH值调节至 5~6，从而析出晶体，将晶体离心烘干后获得粗品；

S4. 精制：将粗品加水后调节其PH值至13~14，加活性炭升温至90~95℃并保温2小时进行脱色，然后将物料取出进行过滤并收集滤液；滤液在20~30℃下将pH值调节至 5~6，从而析出晶体，将晶体离心烘干后获得精品磺胺氯哒嗪；

S5. 回收套用：粗品母液降温至0~5℃析出磺胺，过滤回收；精制母液回收套用于步骤S3中。

优选地，所述步骤S3和S4中，通过滴加盐酸和氢氧化钠调节pH值。

优选地，所述步骤S2中，进行HPLC检测的方法包括以下步骤：

a.取质量为m_供的物料作为供试品置于容量瓶中，加入乙腈或流动相溶解并定容至体积V_供，制得供试液；

称取质量为m_对的磺胺置于容量瓶中，加入乙腈或流动相溶解并定容至体积V_对，制得对照液；

b. 取体积为L_供的供试液和体积为L_对的对照液利用高效液相色谱仪分别对供试液和对照液进行检测，分别获得供试液和对照液的色谱图；

c. 对比供试液和对照液的色谱图，找出磺胺对应的吸收峰，并分别计算供试液色谱图和对照液色谱图中磺胺的吸收峰面积A_供和A_对；

d.根据以下公式计算物料中磺胺的含量：。

优选地，在进行高效液相色谱法检测时的参数如下：色谱柱为C18反相色谱柱；柱温为30℃；进样量为5ul；流速为1.0ml/min；检测波长为UV 258nm；时间为15~20min，流动相与步骤a中相同。

优选地，所述流动相包括质量比例为1：1的A液和B液，所述A液为质量百分比为0.05% 三氟乙酸水溶液；所述B液为质量百分比为0.05%乙腈水溶液。

优选地，所述步骤S1中，3,6-二氯哒嗪、磺胺、碳酸钾、三正丙胺的摩尔比为3,6-二氯哒嗪：磺胺：碳酸钾：三正丙胺=1.0~1.4:1.0~1.4:2.0~2.4：0.01。

本发明的有益效果是：本发明所采用的生产工艺为无溶剂反应，不需要添加高沸溶剂，绿色环保。同时本发明的生产工艺采用常压反应，无需加压和依赖高压容器，反应温和设备简单，安全性高。其缩合反应采用碳酸钾作为催化剂加速反应，反应时间约4~5小时，远小于传统的10~16小时，降低企业成本。反应残留磺胺和精制用水能回收利用，降低企业成本和减少污水产生。

具体实施方式

现结合具体实施例对本发明所要求保护的技术方案作进一步详细说明。

在本实施例中磺胺氯哒嗪的生产工艺，包括以下步骤：

在10L反应釜中，加入3,6-二氯哒嗪750g，磺胺860g，碳酸钾1382g，三正丙胺7.2g，开启搅拌，升温至140~150℃并保温反应4~5小时，进行缩合反应。在缩合反应过程中向反应釜内进行若干次取样并取出的样品进行高效液相色谱法检测，当磺胺在物料中的质量含量小于10%时，终止缩合反应。在其他实施例中各原料的具体用量可结合实际进行调整，此外各的摩尔比需符合3,6-二氯哒嗪：磺胺：碳酸钾：三正丙胺=1.0~1.4:1.0~1.4:2.0~2.4：0.01。

在本实施例中高效液相色谱法检测的具体过程如下：

a.配制流动相：流动相包括质量比例为1：1的A液和B液，所述A液为质量百分比为0.05% 三氟乙酸水溶液；所述B液为质量百分比为0.05%乙腈水溶液。所述A液的配制过程如下：取三氟乙酸0.5ml，溶解于1000ml水中，混匀并用0.45um的膜过滤，超声脱气后制得；所述B液的配制过程如下：B液的配制过程如下：取三氟乙酸0.5ml，溶解于1000ml乙腈中溶解，并用0.45um的膜过滤，超声脱气后制得。

配制供试液：取质量为m_供的物料作为供试品置于容量瓶中，加入乙腈或流动相溶解并定容至体积V_供，制得供试液。

配制对照液：称取质量为m_对的磺胺置于容量瓶中，加入乙腈或流动相溶解并定容至体积V_对，制得对照液。

b. 取体积为L_供的供试液和体积为L_对的对照液利用高效液相色谱仪分别对供试液和对照液进行检测，分别获得供试液和对照液的色谱图。在本实施例中，在进行高效液相色谱法检测时的参数如下：色谱柱为C18反相色谱柱；柱温为30℃；进样量为5ul；流速为1.0ml/min；检测波长为UV 258nm；时间为15~20min，流动相与步骤a中相同。

c. 对比供试液和对照液的色谱图，找出磺胺对应的吸收峰，并分别计算供试液色谱图和对照液色谱图中磺胺的吸收峰面积A_供和A_对。

d.根据以下公式计算物料中磺胺的含量：。

缩合反应终止后，向反应釜中加入6000mL水，40g活性炭90~95℃并保温2小时进行脱色，然后将物料取出进行过滤并收集滤液。滤液控温20~30℃滴加盐酸，调节pH=5~6，从而析出晶体，将晶体离心烘干后获得粗品约2108g，粗品摩尔收率92.3%。粗品母液（即上述析出晶体的滤液）降温至0~5℃析出磺胺，过滤回收。

粗品加8000mL水，滴加30%氢氧化钠至pH=13~14，加入40g活性炭控温90~95℃并保温2小时进行脱色，然后将物料取出进行过滤并收集滤液。滤液用盐酸调节pH=5~6，从而析出晶体，将晶体烘干得到精品磺胺氯哒嗪约2002g，精制收率95%。精制母液（即上述步骤中析出精品晶体的滤液）回收套用至下一批次生产中与水和活性炭控混合。

以上所述之实施例仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制。任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的技术内容对本发明技术方案作出更多可能的变动和润饰，或修改为等同变化的等效实施例。故凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明之思路所作的等同等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围内。