一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂及其制备方法
阅读说明：本技术 一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂及其制备方法 (Methylprednisolone sodium succinate freeze-dried powder injection for injection and preparation method thereof ) 是由 李海 杨亚勇 智红英 刘世普 白腾飞 于 2021-07-20 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂及其制备方法,属于药物制剂领域,所述冻干粉针剂规格为40mg时,包括甲泼尼龙琥珀酸钠、pH缓冲剂和稳定剂,制备方法为向磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液加入稳定剂,搅拌溶清加入甲泼尼龙琥珀酸钠,定容并摇匀,得到配制液,将配制液均匀分装至西林瓶后冻干得到产品；规格≥125mg时,包括甲泼尼龙琥珀酸钠和pH缓冲剂,制备方法不添加稳定剂。本发明制备的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂质量好,稳定性高,储存过程降解率低；所得产品用5%葡萄糖注射液复溶时间短。(The invention relates to a methylprednisolone sodium succinate freeze-dried powder injection for injection and a preparation method thereof, belonging to the field of pharmaceutical preparations, wherein the lyophilized powder injection comprises methylprednisolone sodium succinate, a pH buffering agent and a stabilizing agent when the specification is 40mg, and the preparation method comprises the steps of adding the stabilizing agent into a disodium hydrogen phosphate-citric acid buffer solution, adding the methylprednisolone sodium succinate into a stirring solution, fixing the volume and shaking up to obtain a preparation solution, uniformly subpackaging the preparation solution into penicillin bottles, and freeze-drying to obtain a product; when the specification is more than or equal to 125mg, the methylprednisolone sodium succinate and the pH buffering agent are included, and the preparation method does not add a stabilizing agent. The methylprednisolone sodium succinate freeze-dried powder injection for injection prepared by the invention has good quality, high stability and low degradation rate in the storage process; the obtained product has short redissolution time by using 5% glucose injection.)
技术领域
本发明涉及一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
甲泼尼龙为中效糖皮质激素类药物，具有抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用。该药的抗炎作用较强，水、钠潴留微弱，被临床广泛运用。甲泼尼龙琥珀酸钠为水溶性的甲泼尼龙衍生物(前药)，这种高浓度的水溶液特别适用于治疗需要作用强、起效快的激素治疗的疾病，但因其在水溶液中不太稳定，不能长时间储存，因此需制成粉针剂。
目前，甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂多以琥珀酸甲泼尼龙为原料，在制备中反应生成甲泼尼龙琥珀酸钠，在制备和储存过程中易产生不溶于水的甲泼尼龙，影响复溶后的澄清度，稳定性较差，且与原研(美国辉瑞)产品相比，用5％葡萄糖注射液复溶时间较长，影响医护人员的使用；另外，有研究表明复溶时间长可能会导致临床疗效的滞后甚至无效。因此，提高注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的产品稳定性和缩短其5％葡萄糖注射液的复溶时间具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂及其制备方法，所得产品稳定性好，与5％葡萄糖注射液复溶时间短。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，当规格为40mg时，包括甲泼尼龙琥珀酸钠、pH缓冲剂和稳定剂；当规格≥125mg时，包括甲泼尼龙琥珀酸钠和pH缓冲剂。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述pH缓冲剂包括磷酸氢二钠和柠檬酸；所述稳定剂为蔗糖和/或乳糖。
本发明技术方案的进一步改进在于：当规格为40mg时，每支冻干粉针剂的配方为：甲泼尼龙琥珀酸钠53.0mg、稳定剂25mg、磷酸氢二钠18～27mg、柠檬酸1～8mg；当规格≥125mg时，每支冻干粉针剂的配方为：甲泼尼龙琥珀酸钠165.7～1326.0mg、磷酸氢二钠18～27mg、柠檬酸1～8mg。
一种制备注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的方法，包括以下步骤：
(1)配制磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，备用；
(2)当规格为40mg时，向步骤(1)的缓冲液中加入稳定剂，搅拌溶解，备用；
(3)将甲泼尼龙琥珀酸钠加入到步骤(1)或步骤(2)的溶液中，搅拌至澄清，加注射用水定容并摇匀，得到配制液；
(4)将步骤(3)得到的配制液均匀分装至西林瓶，半压胶塞，得到待冻干样品；
(5)将步骤(4)得到的待冻干样品冻干、轧盖、包装得到成品。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(5)的冻干过程为先将冻干机由室温降至-35～-50℃，再放入待冻干样品，保温2-4h；然后升温至-10～-20℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温6～15h；最后升温至30～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～4h。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(1)缓冲液的pH为6.0～8.0。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术效果有：
本发明制备的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂质量好，稳定性高，储存过程降解率低。
本发明制备的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂溶解性好，用5％葡萄糖注射液复溶时间短，缩短了医护人员使用过程的溶药时间。
本发明制备方法步骤简单，条件简易，利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明：
一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，当规格为40mg时，每支冻干粉针剂的配方为：甲泼尼龙琥珀酸钠53.0mg、稳定剂25mg、磷酸氢二钠18～27mg、柠檬酸1～8mg，所述稳定剂为蔗糖和/或乳糖；当规格≥125mg时，每支冻干粉针剂的配方为：甲泼尼龙琥珀酸钠165.7～1326.0mg、磷酸氢二钠18～27mg、柠檬酸1～8mg。
一种制备注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的方法，包括以下步骤：
(1)配制pH为6.0～8.0的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，备用；
(2)当规格为40mg时，向步骤(1)的缓冲液中加入稳定剂，搅拌溶解，备用；
(3)将甲泼尼龙琥珀酸钠加入到步骤(1)或步骤(2)的溶液中，搅拌至澄清，加注射用水定容并摇匀，得到配制液；
(4)将步骤(3)得到的配制液均匀分装至西林瓶，半压胶塞，得到待冻干样品；
(5)先将冻干机由室温降至-35～-50℃，再放入步骤(4)得到的待冻干样品，保温2～4h；然后升温至-10～-20℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温6～15h；最后升温至30～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～4h。
实施例1
一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，规格为40mg，每支冻干粉针剂的配方为：甲泼尼龙琥珀酸钠53.0mg、乳糖25mg、磷酸氢二钠23mg、柠檬酸4mg。
投料量以100支粉针剂计算，制备方法包括以下步骤：
(1)称取磷酸氢二钠(无水)2300mg、柠檬酸400mg，加注射用水80ml配制成pH 7.0的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，备用；
(2)向步骤(1)的缓冲液中加入乳糖2500mg，搅拌溶解，备用；
(3)将甲泼尼龙琥珀酸钠5300mg加入到步骤(2)的溶液中，搅拌至澄清，加注射用水定容至100ml，摇匀，得到配制液；
(4)将步骤(3)得到的配制液按1ml/瓶的标准分装至西林瓶，半压胶塞，得到待冻干样品；
(5)先将冻干机由室温降至-35～-50℃，再放入步骤(4)得到的待冻干样品，保温2-4h；然后升温至-10～-20℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温6～15h；最后升温至30～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～4h。
实施例2
一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，规格为40mg，每支冻干粉针剂的配方为：甲泼尼龙琥珀酸钠53.0mg、蔗糖25mg、磷酸氢二钠23mg、柠檬酸4mg。
投料量以100支粉针剂计算，制备方法包括以下步骤：
(1)称取磷酸氢二钠(无水)2300mg、柠檬酸400mg，加注射用水80ml配制成pH 7.0的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，备用；
(2)向步骤(1)的缓冲液中加入蔗糖2500mg，搅拌溶解，备用；
(3)将甲泼尼龙琥珀酸钠5300mg加入到步骤(2)的溶液中，搅拌至澄清，加注射用水定容至100ml，摇匀，得到配制液；
(4)将步骤(3)得到的配制液按1ml/瓶的标准分装至西林瓶，半压胶塞，得到待冻干样品；
(5)先将冻干机由室温降至-35～-50℃，再放入步骤(4)得到的待冻干样品，保温2-4h；然后升温至-10～-20℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温6～15h；最后升温至30～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～4h。
实施例3
一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，规格为40mg，每支冻干粉针剂的配方为：甲泼尼龙琥珀酸钠53.0mg、乳糖12.5mg、蔗糖12.5mg、磷酸氢二钠23mg、柠檬酸4mg。
投料量以100支粉针剂计算，制备方法包括以下步骤：
(1)称取磷酸氢二钠(无水)2300mg、柠檬酸400mg，加注射用水80ml配制成pH 7.0的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，备用；
(2)向步骤(1)的缓冲液中加入乳糖1250mg、蔗糖1250mg，搅拌溶解，备用；
(3)将甲泼尼龙琥珀酸钠5300mg加入到步骤(2)的溶液中，搅拌至澄清，加注射用水定容至100ml，摇匀，得到配制液；
(4)将步骤(3)得到的配制液按1ml/瓶的标准分装至西林瓶，半压胶塞，得到待冻干样品；
(5)先将冻干机由室温降至-35～-50℃，再放入步骤(4)得到的待冻干样品，保温2-4h；然后升温至-10～-20℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温6～15h；最后升温至30～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～4h。
实施例4
一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，规格为40mg，每支冻干粉针剂的配方为：甲泼尼龙琥珀酸钠53.0mg、乳糖12.5mg、蔗糖12.5mg、磷酸氢二钠18mg、柠檬酸8mg。
投料量以100支粉针剂计算，制备方法包括以下步骤：
(1)称取磷酸氢二钠(无水)1800mg、柠檬酸800mg，加注射用水80ml配制成pH 6.0的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，备用；
(2)向步骤(1)的缓冲液中加入乳糖1250mg、蔗糖1250mg，搅拌溶解，备用；
(3)将甲泼尼龙琥珀酸钠5300mg加入到步骤(2)的溶液中，搅拌至澄清，加注射用水定容至100ml，摇匀，得到配制液；
(4)将步骤(3)得到的配制液按1ml/瓶的标准分装至西林瓶，半压胶塞，得到待冻干样品；
(5)先将冻干机由室温降至-35～-50℃，再放入步骤(4)得到的待冻干样品，保温2-4h；然后升温至-10～-20℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温6～15h；最后升温至30～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～4h。
实施例5
一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，规格为40mg，每支冻干粉针剂的配方为：甲泼尼龙琥珀酸钠53.0mg、乳糖12.5mg、蔗糖12.5mg、磷酸氢二钠27mg、柠檬酸1mg。
投料量以100支粉针剂计算，制备方法包括以下步骤：
(1)称取磷酸氢二钠(无水)2700mg、柠檬酸100mg，加注射用水80ml配制成pH 7.8的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，备用；
(2)向步骤(1)的缓冲液中加入乳糖1250mg、蔗糖1250mg，搅拌溶解，备用；
(3)将甲泼尼龙琥珀酸钠5300mg加入到步骤(2)的溶液中，搅拌至澄清，加注射用水定容至100ml，摇匀，得到配制液；
(4)将步骤(3)得到的配制液按1ml/瓶的标准分装至西林瓶，半压胶塞，得到待冻干样品；
(5)先将冻干机由室温降至-35～-50℃，再放入步骤(4)得到的待冻干样品，保温2-4h；然后升温至-10～-20℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温6～15h；最后升温至30～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～4h。
实施例6
一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，规格为125mg，每支冻干粉针剂的配方为：甲泼尼龙琥珀酸钠165.7mg、磷酸氢二钠23mg、柠檬酸4mg。
投料量以100支粉针剂计算，制备方法包括以下步骤：
(1)称取磷酸氢二钠(无水)2300mg、柠檬酸400mg，加注射用水160ml配制成pH 7.0的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，备用；
(2)将甲泼尼龙琥珀酸钠16.57g加入到步骤(2)的溶液中，搅拌至澄清，加注射用水定容至200ml，摇匀，得到配制液；
(3)将步骤(2)得到的配制液按2ml/瓶的标准分装至西林瓶，半压胶塞，得到待冻干样品；
(4)先将冻干机由室温降至-35～-50℃，再放入步骤(3)得到的待冻干样品，保温2-4h；然后升温至-10～-20℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温6～15h；最后升温至30～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～4h。
实施例7
一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，规格为500mg，每支冻干粉针剂的配方为：甲泼尼龙琥珀酸钠663.0mg、磷酸氢二钠18mg、柠檬酸8mg。
投料量以100支粉针剂计算，制备方法包括以下步骤：
(1)称取磷酸氢二钠(无水)1800mg、柠檬酸800mg，加注射用水640ml配制成pH 6.0的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，备用；
(2)将甲泼尼龙琥珀酸钠66.30g加入到步骤(2)的溶液中，搅拌至澄清，加注射用水定容至800ml，摇匀，得到配制液；
(3)将步骤(2)得到的配制液按8ml/瓶的标准分装至西林瓶，半压胶塞，得到待冻干样品；
(4)先将冻干机由室温降至-35～-50℃，再放入步骤(3)得到的待冻干样品，保温2-4h；然后升温至-10～-20℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温6～15h；最后升温至30～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～4h。
实施例8
一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，规格为1000mg，每支冻干粉针剂的配方为：甲泼尼龙琥珀酸钠1326.0mg、磷酸氢二钠27mg、柠檬酸1mg。
投料量以100支粉针剂计算，制备方法包括以下步骤：
(1)称取磷酸氢二钠(无水)2700mg、柠檬酸100mg，加注射用水1280ml配制成pH7.8的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，备用；
(2)将甲泼尼龙琥珀酸钠132.60g加入到步骤(2)的溶液中，搅拌至澄清，加注射用水定容至1600ml，摇匀，得到配制液；
(3)将步骤(2)得到的配制液按16ml/瓶的标准分装至西林瓶，半压胶塞，得到待冻干样品；
(4)先将冻干机由室温降至-35～-50℃，再放入步骤(3)得到的待冻干样品，保温2-4h；然后升温至-10～-20℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温6～15h；最后升温至30～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～4h。
对照例1
一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，规格为40mg，每支冻干粉针剂的配方为：甲泼尼龙琥珀酸钠53.0mg、乳糖25mg、磷酸氢二钠17.46mg、一水磷酸二氢钠1.6mg。
投料量以100支粉针剂计算，制备方法包括以下步骤：
(1)称取磷酸氢二钠(无水)1746mg、一水磷酸二氢钠160mg，加注射用水80ml配制成pH 7.0的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液，备用；
(2)向步骤(1)的缓冲液中加入乳糖2500mg，搅拌溶解，备用；
(3)将甲泼尼龙琥珀酸钠5300mg加入到步骤(2)的溶液中，搅拌至澄清，加注射用水定容至100ml，摇匀，得到配制液；
(4)将步骤(3)得到的配制液按1ml/瓶的标准分装至西林瓶，半压胶塞，得到待冻干样品；
(5)先将冻干机由室温降至-35～-50℃，再放入步骤(4)得到的待冻干样品，保温2-4h；然后升温至-10～-20℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温6～15h；最后升温至30～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～4h。
对照例2
一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，规格为125mg，每支冻干粉针剂的配方为：甲泼尼龙琥珀酸钠165.7mg、磷酸氢二钠17.46mg、一水磷酸二氢钠1.6mg。
投料量以100支粉针剂计算，制备方法包括以下步骤：
(1)称取磷酸氢二钠(无水)1746mg、一水磷酸二氢钠160mg，加注射用水160ml配制成pH7.0的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液，备用；
(2)将甲泼尼龙琥珀酸钠16.57g加入到步骤(2)的溶液中，搅拌至澄清，加注射用水定容至200ml，摇匀，得到配制液；
(3)将步骤(2)得到的配制液按2ml/瓶的标准分装至西林瓶，半压胶塞，得到待冻干样品；
(4)先将冻干机由室温降至-35～-50℃，再放入步骤(3)得到的待冻干样品，保温2-4h；然后升温至-10～-20℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温6～15h；最后升温至30～40℃，真空度控制在0.1～0.3mbar，保温2～4h。
对照例3
按照专利CN104434820A中实施例1制备规格为125mg的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂。
表1为实施例与对照例产品稳定性对比结果：
表1
注：A-光照10天，B-60℃10天。
由上表1可以看出：实施例产品较对照例产品和市售产品的产品稳定性高，游离甲基泼尼松龙及总杂的增长率低；特别是当产品的pH为7.8时产品的稳定性最好。
表2为实施例与对照例产品用5％葡萄糖注射液复溶的对比结果：
表2
由上表2可以看出：实施例产品的5％葡萄糖注射液复溶时间有显著的缩短趋势，明显短于原研(辉瑞)产品。
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