具体实施方式

本发明书中公开了所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了相互排斥的特征或步骤以外，均可以以任何方式组合。下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明不应限于这些实施例，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中一个例子而已。在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。

由于现有技术公开的合成路线中均包括中间体5的制备，需要用到溴素等溴化试剂，属于高危工艺，产生大量含溴副产品，单耗和成本高。进一步地，在缩合反应过程中，使用中间体5作为原料，需要使用大量DMSO或者N,N-二甲基甲酰胺做为溶剂，反应温度高，时间长，溶剂回收困难，废水难处理等明显不足。

鉴于现有技术中的不足，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案。如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。

本发明实施例提供一种丙环唑中间体，其结构式如3所示：

本发明实施例提供一种丙环唑的合成路线如下：

具体地，实施例中，中间体2和甲苯磺酰氯反应得到中间体，中间体3和三氮唑钠缩合反应生成化合物4，化合物4即丙环唑，改进后的路线在保证产品的收率和纯度在可接受的情况下，无需使用溴代化合物：避免溴化反应，无溴化氢气体排出，没有含溴副产物生成，后处理简单，三废少，提高了生产安全性，减少了环境污染。

具体地，中间体2和甲苯磺酰氯反应使用有机碱催化剂，可使用甲苯、氯苯、环己烷、甲基环己烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种作为反应溶剂。中间体3和三氮唑钠的反应的也可使用甲苯、氯苯、环己烷、甲基环己烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种作为反应溶剂。

由于中间体3与三氮唑钠发生缩合反应的反应温度比中间体5与三氮唑发生缩合反应的温度更低，中间体3和三氮唑的缩合反应的溶剂不一定需要DMSO和/或N,N-二甲基甲酰胺，溶剂优选采用毒性更低、更容易回收再利用，成本更低的甲苯。而且中间体3与三氮唑钠发生缩合反应时的溶剂可以来自中间体2与对甲苯磺酰氯的反应体系中加入的溶剂，即中间体2和对甲苯磺酰氯反应后的反应液可用于缩合反应，不再另外添加溶剂，两步反应中仅需加一次溶剂，操作更简便，溶剂成本进一步减少。

中间体2和甲苯磺酰氯反应使用的有机碱催化剂为三乙胺、哌啶、吡啶中的一种多种。在合适的有机碱催化剂和溶剂下，中间体2与对甲苯磺酰氯的反应的温度更加温和，反应时间更短。

具体地，实施例中，有机碱催化剂为三乙胺，反应温度优选地为30～60℃，甲苯磺酰氯采用滴加的方式投料，滴加时间为1～3小时，滴加完毕后保温反应时间为1～3小时。中间体3与三氮唑钠的反应温度为30～150℃，优选为50～120℃，进一步优选为50～90℃；中间体3与三氮唑钠的反应时间优选为1～24小时，进一步优选为2～10小时，更优选为3～5小时。

进一步地，可以对中间体2和甲苯磺酰氯反应后的反应液进行简单的纯化处理，同时对中间体3和三氮唑钠缩合反应后的反应液进行简单的纯化处理，得到的丙环唑的纯度可在85％以上。

具体地，一些实施方式中，将中间体2和甲苯磺酰氯反应后的反应液与水混合，分液后有机相回流切水，温度升至115～120℃切水结束，得到纯化后的初步反应液；将纯化后的初步反应液降温至20～60℃，与三氮唑钠混合，并于30～150℃下反应至取样中控原料小于0.8％，停止反应得到二步反应液。

在另一些实施方式中，将中间体2和甲苯磺酰氯反应后的反应液与水混合，分液后收集有机相，脱除溶剂，得到初步反应生成物；将初步反应生成物与三氮唑钠及第一溶剂混合，并于30～150℃下反应至取样中控原料小于0.8％，停止反应得到二步反应液。

实施例中，将二步反应液与水于50～100℃保温混合0.5～2小时，分液后取有机相，减压脱除有机溶剂，得到丙环唑。

经路线改进和反应条件优化后，实施例中，中间体2和甲苯磺酰氯的投料质量比为1～2:1、中间体2和有机碱催化剂的投料质量比为1.5～3:1、中间体2和三氮唑钠的投料质量之比为4～6:1，溶剂的使用量为中间体2的1～3.5倍，可将反应温度调整到90℃以下，总反应时间降至9小时以内，收率和纯度最高均可达85％以上。

综上，由实施例可见，本发明通过对传统丙环唑合成路线的改进，避免使用中间体5，从而不涉及溴代反应，避开高危工艺的同时，避免含溴副产品的产生，并减少了环境污染。进一步地，使用化合物3进行缩合反应的步骤中，反应温度相对更加温和，可使用低毒、低成本的反应溶剂(优选甲苯)替代高毒的DMSO和N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，降低溶剂单耗。含有DMSO废水难以处理，优化后，避免该难处理废水产生。本发明的制备工艺，反应更加温和，后处理简化，更加便于操作，能耗显著降低，反应时间短，收率和纯度最高均可达85％以上。

下面结合实施例对本发明作进一步描述。但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。所使用的原料或试剂等均可通过市售获得。

实施例1

制备中间体2

取α-羟基(2’,4’-二氯)苯乙酮200g，加入环己烷200g，加入1,2-戊二醇110g，加入硫酸1g，升温至回流切水10-12h，中控α-羟基(2’,4’-二氯)苯乙酮小于1％反应结束。降温至50℃，加水100g搅拌下调节pH＝7-8，有机相旋转蒸发仪脱除溶剂，得到中间体2，含量98％以上，收率95％。

实施例2

取290g中间体2，加甲苯500g，加入三乙胺120g，滴加对甲苯磺酰氯195g，控制温度40-45℃，滴加时间控制在2h，滴加完毕保温2h，反应结束，加入100g水洗甲苯相，分液后甲苯相回流切水，温度升至117℃切水结束，降温至40℃，加入三氮唑钠91g，升温至70-80℃，保温5h后取样中控原料小于0.8％，加入水100g，保温1h后静置分层，减压脱除甲苯，得到丙环唑粗品，含量85.9％，收率86.5％。

实施例3

取290g中间体2，加甲苯500g，加入三乙胺120g，滴加对甲苯磺酰氯195g，控制温度40-45℃，滴加时间控制在2h，滴加完毕保温2h，反应结束，加入100g水洗甲苯相，分液后甲苯相回流切水，温度升至117℃切水结束，降温至40℃，加入三氮唑钠91g，升温至回流温度110-120℃，保温3h后取样中控原料小于0.8％，加入水100g，70-80℃下保温1h后静置分层，减压脱除甲苯，得到丙环唑粗品，含量84.6％，收率84.1％。

实施例4

取290g中间体2，加甲苯500g，加入三乙胺120g，滴加对甲苯磺酰氯195g，控制温度40-45℃，滴加时间控制在2h，滴加完毕保温2h，反应结束，加入100g水洗甲苯相，分液后取甲苯相，脱除甲苯得到中间体3(HPLC-MS:444.12，熔点124-126℃)，降温至80℃，加入三氮唑钠91g和N,N-二甲基甲酰胺500g，升温至回流温度153℃，保温2h后取样中控原料小于0.8％，加入水100g，70-80℃下保温1h后静置分层，减压脱除甲苯，得到丙环唑粗品，含量84.6％，收率84.1％。

实施例5

取290g中间体2，加甲苯300g，加入三乙胺120g，滴加对甲苯磺酰氯195g，控制温度40-45℃，滴加时间控制在2h，滴加完毕保温2h，反应结束，加入100g水洗甲苯相，分液后甲苯相回流切水，温度升至117℃切水结束，降温至40℃，加入三氮唑钠91g，升温至温度70-80℃，保温5h后取样中控原料小于0.8％，加入水100g，70-80℃下保温1h后静置分层，减压脱除甲苯，得到丙环唑粗品，含量81.9％，收率82.5％。

实施例6

取290g中间体2，加甲基环己烷500g，加入三乙胺120g，滴加对甲苯磺酰氯195g，控制温度40-45℃，滴加时间控制在2h，滴加完毕保温5h，反应结束，加入100g水洗有机相，分液后甲基环己烷相回流切水，温度升至98℃切水结束，降温至40℃，加入三氮唑钠91g，升温至回流温度100-102℃，保温5h后取样中控原料小于0.8％，加入水100g，70-80℃下保温1h后静置分层，减压脱除甲基环己烷，得到丙环唑粗品，含量78.5％，收率76.3％。

实施例7

取290g中间体2，加甲苯500g，加入三乙胺120g，滴加对甲苯磺酰氯195g，控制温度40-45℃，滴加时间控制在2h，滴加完毕保温2h，反应结束，加入100g水洗甲苯相，不切水直接加入三氮唑钠91g，升温过程切水至回流温度110-120℃，保温10h后取样中控原料小于2％，加入水100g，70-80℃下保温1h后静置分层，减压脱除甲苯，得到丙环唑粗品，含量81.2％，收率78.6％。

实施例8

取290g中间体2，加甲苯500g，加入三乙胺30g，滴加对甲苯磺酰氯195g，控制温度40-45℃，滴加时间控制在2h，滴加完毕保温2h，反应结束，加入100g水洗甲苯相，分液后甲苯相回流切水，温度升至117℃切水结束，降温至40℃，加入三氮唑钠91g，升温至回流温度110-120℃，保温2h后取样中控原料小于0.5％，加入水100g，70-80℃下保温1h后静置分层，减压脱除甲苯，得到丙环唑粗品，含量83.2％，收率54.8％。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。