具体实施方式

在本文档中，除非另外指明，否则术语“一个”或“一种”用于包括一个或多于一个，并且术语“或”用于指非排他性的“或”。此外，应当理解，在本文中采用并且未另外定义的措辞或术语仅出于描述的目的而非进行限制。当表示值的范围时，另一个实施方案包括从一个具体的值和/或到其他具体的值。相似地，当前面用“约”将值表示为近似值时，应当理解，该值的具体值构成了另一个实施方案。所有范围均包括端值在内并且可组合。此外，对范围内规定的值的引用包括该范围内的每个及每一个值。还应当理解，为了清楚起见，本发明的某些特征在单独实施方案的上下文中进行描述，但也可以以组合在单个实施方案中提供。相反地，为简明起见，本发明的各种特征在单个实施方案的上下文中进行描述，也可单独地或以任何子组合提供。

与给定溶质在给定溶剂中的溶解度相关的描述性术语参考美国药典(USP)所理解和使用的那些术语的使用如下：

如本文所用，“极易溶”意指一份溶质需要少于一份溶剂。如本文所用，“易溶”意指一份溶质需要约1份至约10份溶剂。如本文所用，“可溶”意指一份溶质需要约10份至约30份溶剂。如本文所用，“略溶”意指一份溶质需要约30份至约100份溶剂。如本文所用，“微溶”是指一份溶质需要约100份至约1,000份溶剂。如本文所用，“极微溶”意指一份溶质需要约1,000份至约10,000份溶剂。如本文所用，“几乎不溶”或“不溶”意指一份溶质需要大于或等于约10,000份溶剂。

如本文所用，当用于描述有机凝胶的性质时，“半固体”意指有机凝胶基质或有机凝胶药物贮库在没有外在施加力的情况下不流动，而材料将在施加力时流动，诸如在从注射器分配或手动铺展在手术部位内的组织上时。该定义包括但不限于Bingham塑料。

如本文所用，“熔化”是固体或半固体有机凝胶基质或有机凝胶药物贮库向液体状态的状态变化。

如本文所用，“有机凝胶因子”是由其单体亚单元定义的固体或半固体有机化合物，其在置于与生物相容性有机溶剂(诸如油)接触时形成起到稳定有机溶剂作用的网络，从而形成有机凝胶。在某些实施方案中，网络为三维纤丝状网络。

如本文所用，“有机凝胶基质”是至少由有机凝胶因子和生物相容性有机溶剂(诸如油)组成的凝胶。根据本公开的有机凝胶因子还可包括一种或多种赋形剂。虽然通常理解有机凝胶基质将通常包括大部分重量百分比的生物相容性有机溶剂，但出于本公开的目的，在一些实施方案中，本文所述的有机凝胶基质可包含等量的每种组分，并且在另外的实施方案中，有机凝胶因子按重量计可以是大部分组分。

如本文所用，“手术中”意指外科手术期间的时间段。

如本文所用，“围手术期”意指在外科手术期间(即，手术中)的时间范围，以及在外科手术之前的合理时间段。出于本公开的目的，合理的时间段可被认为是在外科手术的六小时至八小时内。

如本文所用，“同时”意指在2小时或更短时间内，使得有机凝胶药物贮库向软组织或硬组织或两者的递送将在自有机凝胶药物贮库制备开始的2小时或更短时间内的任何时间段内，例如1.5小时、1.0小时、45分钟、30分钟、20分钟或10分钟，或2小时或更短时间内的任何范围或范围的组合。

如本文所用，“非无菌”意指没有免除病毒、细菌、异物或任何其他可能引起感染的组分的环境、位置或表面。

如本文所用，“开放伤口”意指创伤性损伤，其中皮肤被撕裂、切割或穿刺，使得真皮被损伤，并且下面的筋膜、肌肉、骨或其他内部器官暴露于外部环境。此类开放伤口可能是皮肤撕裂伤、擦伤、撕脱伤、穿刺伤或穿透伤的结果，并且可具有污染的可能性。

本公开描述了用作手术部位处的局部药物贮库的含有活性剂的固体颗粒的有机凝胶基质。所公开的有机凝胶药物贮库提供了控释基质的优点，该控释基质是生物相容的、疏水的、组织粘附的、植入物粘附的和耐受迁移的，可以注射或手动施加，并且不会抑制手术部位处的愈合。与预涂覆或其他类型的预装载或固定剂量的医疗植入物相比，本公开的所公开的递送过程具有允许医学专业人员基于个体患者的特定需求和风险因素来选择活性剂和释放速率的另外优点。

所公开的有机凝胶药物贮库和递送过程的附加优点在于，其允许同时制备和递送到非无菌开放伤口部位，诸如急性创伤性损伤部位(例如，战斗损伤或机械事故)，同时期望粘附到伤口部位处的组织以实现必要的治疗效果，诸如感染预防或疼痛缓解。

有机凝胶基质具有低温熔化、可调释放、以及用于活性剂颗粒(例如，活性药物成分(API)粉末)的室温或熔化重构的多种策略的优点，这使得医学专业人员能够在围手术期并且特别是在手术中配制抗菌剂、麻醉剂或其他药物递送贮库。此外，有机凝胶基质允许在水性环境(诸如体内条件)中施加和保持于硬组织表面和软组织表面，以及金属表面。这允许植入式医疗装置(诸如植入式骨科装置)在内部固定完成之后以及在闭合之前的最终冲洗之前或之后涂覆有有机凝胶药物贮库；或者另选地在植入医疗装置之前涂覆有机凝胶药物贮库，使得有机凝胶药物贮库和植入式医疗装置向手术部位的递送同时进行。

例如，在某些实施方案中，有机凝胶药物贮库可在15分钟内制备，并且足够稳定以允许在递送到手术部位之前制备长达至少6小时-8小时。这允许在手术中或围手术期制备有机凝胶药物贮库，使得所有可用的患者数据可包括在药物分子的选择和递送时间处或附近的递送持续时间中。应当理解，在某些其他实施方案中，有机凝胶基质可以在围手术期之前的时间段内制备，诸如有机凝胶基质的制造商可在部位外位置处制备组合物并将组合物运送至手术位置，此时可随后进行有机凝胶基质与活性剂的固体颗粒的围手术期配混。

本公开的有机凝胶药物贮库可附加地提供与局部预防细菌定植或疼痛缓解临床相关的活性剂递送的足够持续时间；通常在约1天-14天的范围内，并且具有足够的剂量强度以保护手术部位周围的组织，并且在适用的情况下，保护手术部位处的任何植入式医疗装置，诸如在抗微生物剂、抗生素或局部麻醉剂是感兴趣的期望活性剂的情况下。例如，在某些实施方案中，有机凝胶药物贮库可被配置用于急性给药，诸如少于6小时、或少于12小时、或少于1天至约1天-3天。在某些其他实施方案中，有机凝胶药物贮库可被配置用于中间给药周期，诸如在4天-7天的范围内。在附加实施方案中，有机凝胶药物贮库可被配置用于较长期给药周期，诸如7天-14天。在再一些附加实施方案中，有机凝胶药物贮库可被配置用于长达3周-4周的延时释放给药周期。应当理解，在其中在有机凝胶药物贮库中使用多种活性剂的实施方案中，基于在有机凝胶药物贮库内配混的所选择的活性剂的释放曲线，有机凝胶药物贮库可被配置为具有多种给药曲线(例如，急性和长期)。附加地，与如前所述的载有抗生素的粘固剂的使用相比，本公开的有机凝胶药物贮库具有充分减小的体积质量以允许手术部位处的标准外科软组织闭合技术。此外，有机凝胶基质可允许具有不同性质(诸如分子量、log P值等)的多种活性剂的控释，这些性质通常会导致体内的不同释放曲线。

在本公开的又一些实施方案中，有机凝胶药物贮库对其粘度范围的下限足够高，使得在不施加外在力的情况下，有机凝胶药物贮库基本上不表现出流动。此外，有机凝胶药物贮库对其粘度范围的上限足够低，使得对有机凝胶药物贮库施加机械力(例如，手或外科工具或装置)允许有机凝胶药物贮库均匀铺展或分布(即，剪切)到手术部位之中和周围的必要位置，诸如手术部位处的软组织或硬组织或任何植入式医疗装置。

根据本公开，描述了将活性剂递送到手术部位的方法，该方法包括以下步骤：

在围手术期将活性剂的固体颗粒在生物相容性有机凝胶基质中进行配混，以便形成被配置用于控释的有机凝胶药物贮库；以及

将有机凝胶药物贮库在手术中递送到手术部位；

其中有机凝胶基质包含有机凝胶因子和生物相容性有机溶剂；并且，

其中有机凝胶药物贮库在手术中递送的步骤期间处于固体或半固体状态。

根据本公开的实施方案，有机凝胶基质包含有机凝胶因子和生物相容性有机溶剂。在某些实施方案中，有机凝胶因子来自被称为低分子量有机凝胶因子(LMOG)的一类有机凝胶因子。LMOG的特征在于其形成自组装凝胶网络(诸如纤丝状网络)的能力。自组装的能力可由单独单体亚单元之间非共价相互作用的形成而产生。根据某些实施方案，合适的有机凝胶因子可包括脂肪酸及其衍生物。例如，考虑到脂肪酸硬脂酸作为示例，合适的实施方案将包括硬脂酸(脂肪酸)、硬脂酸钠(脂肪酸盐)和单硬脂酸脱水山梨糖醇酯(脂肪酸酯)。合适的有机凝胶因子还可包括正烷烃。在附加实施方案中，合适的有机凝胶因子产生熔点为至少约37℃，并且在某些实施方案中熔点可高达约80℃的有机凝胶药物贮库。

根据某些实施方案，生物相容性有机溶剂是由美国食品药品监督管理局批准用于人的有机溶剂。在某些实施方案中，生物相容性有机溶剂为基于植物或动物的油或它们的合成衍生物。在某些实施方案中，油包括一种或多种脂肪酸。在再一些实施方案中，一种或多种脂肪酸可包括不饱和脂肪酸、饱和脂肪酸或它们的组合或混合物。在一些实施方案中，一种或多种脂肪酸可包括游离脂肪酸，或者可包括三甘油酯形式的脂肪酸，或它们的组合或混合物。在一个实施方案中，一种或多种脂肪酸包括亚油酸，其例如为棉籽油的主要组分。在再一些实施方案中，油具有低于20℃的熔点。

根据某些实施方案，活性剂为抗微生物剂、抗菌剂、或麻醉剂、或它们的组合。在优选的实施方案中，活性剂选自头孢菌素类、氨基糖苷类、糖肽类、氟喹诺酮类、脂肽类、碳青霉烯类、利福霉素类、以及抗真菌剂类、以及它们的组合。合适的示例性活性剂可包括头孢唑林、头孢呋辛、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、万古霉素、环丙沙星、莫西沙星、达托霉素、美罗培南、厄他培南、利福平、两性霉素B和氟康唑。合适的麻醉剂可以包括例如苯佐卡因、丙美卡因、丁卡因、阿替卡因、地布卡因、利多卡因、丙胺卡因、丙吗卡因、达克罗宁和布比卡因。

根据某些实施方案，活性剂在水中可溶、易溶或极易溶，如美国药典(USP)所定义。在另选的实施方案中，活性剂在水中略溶、微溶、极微溶或不溶，如USP所定义。

根据某些实施方案，活性剂的固体颗粒设置在有机凝胶基质的有机溶剂组分中。在再一些实施方案中，固体颗粒的D(50)粒度(按体积分布计)可在约1μm-1000μm的范围内，诸如在约1μm至约10μm、约1μm至约5μm、约5μm至约10μm、约10μm至约20μm、约10μm至约50μm、约1μm至约50μm、约50μm至约100μm、约1μm至约100μm、约100μm至约500μm、或约100μm至约1000μm的范围内。

在某些实施方案中，有机凝胶药物贮库的活性剂含量在约1重量％至30重量％的范围内。在某些实施方案中，活性剂含量可在例如1％至5％、1％至10％、5％至10％、10％至20％、5％至20％、10％至30％、20％至30％的范围内、为约10％、约20％、或约25％、或上文所列范围的任何组合。

根据某些实施方案，有机凝胶基质在水中极微溶或不溶，使得例如有机凝胶基质在水中的溶解度小于1g/L。根据另外的实施方案，有机凝胶基质中有机凝胶因子与生物相容性有机溶剂的重量比可在约5:95至约70:30的范围内。在再一些实施方案中，重量比可在约30:70至约50:50的范围内。例如，重量比可为10:90、25:75、30:70、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40或70:30。

根据本公开，并且参考图1至图2，在某些实施方案中，配混可包括加热有机凝胶基质以熔化基质并将固体颗粒掺入(例如，悬浮)到熔化的基质中。该方法还可包括在掺入固体颗粒之后，冷却熔化的基质以形成有机凝胶药物贮库，其中药物贮库处于固体或半固体状态。在另外的实施方案中，围手术期配混是手术中配混。在一些实施方案中，冷却熔化的基质在约10分钟或更短时间内进行，例如5分钟或更短时间。在另选的实施方案中，配混可包括处于固体或半固体状态的有机凝胶基质与固体颗粒之间的物理混合以形成有机凝胶药物贮库，其中药物贮库处于固体或半固体状态。在再一些实施方案中，配混可包括加热和物理混合的组合。

根据某些实施方案，有机凝胶基质还可包括一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，一种或多种赋形剂包括生物相容性表面活性剂或生物相容性亲水性小分子，或它们的组合。在再一些实施方案中，生物相容性亲水性小分子可增加基质的水溶解度。在另外的实施方案中，小分子具有约20,000道尔顿(20kD)或更小的重均分子量。在某些实施方案中，一种或多种赋形剂可包括PEG_10k、普朗尼克F127、吐温80或它们的任何组合的混合物。

根据某些实施方案，有机凝胶药物贮库经由经皮注射器注射通过插管在手术中递送到手术部位。在附加实施方案中，手术部位(具有或不具有植入式医疗装置)被手术地打开，并且在手术中将药物贮库递送到手术部位处的软组织或硬组织上。在包括一个或多个植入式医疗装置的手术中，有机凝胶药物贮库的手术中递送可附加地包括邻近植入式医疗装置(例如，金属表面或骨科植入物)的外表面或直接到其上的递送。在某些附加实施方案中，首先将有机凝胶药物贮库在手术中施加到手术部位外的可植入装置上，然后用植入式医疗装置在手术中递送到手术部位。

根据本公开，还描述了用于制备用于局部递送到手术部位，或如所描述的非无菌开放伤口部位的有机凝胶药物贮库的系统。该系统包括：有机凝胶基质，该有机凝胶基质包括有机凝胶因子和油；活性剂的固体颗粒；容器，该容器包括具有外表面的至少一个壁，其中容器限定能够包含有机凝胶和活性剂固体颗粒的体积；以及加热元件，该加热元件被配置为接触外表面并向容器供应一定量的热量。

在系统的某些实施方案中，容器为注射器。在另选的实施方案中，容器为小瓶。在某些情况下，容器可以特别地形成为与加热部件的形状互补。在某些其他情况下，小瓶可为原始药物制造小瓶。

在再一些实施方案中，系统可包括多个容器，使得容器是第一容器，并且附加容器是第二容器。在一些实施方案中，第一容器具有第一开口并且第二容器具有第二开口，并且第一开口适于连接到第二开口。

参考图1至图3，公开了加热部件10，该加热部件10限定内壁17。在一些实施方案中，内壁17可包括至少一个加热元件19，并且内壁17被配置为接触容器(未示出)的外表面，使得至少一个加热元件19向有机凝胶基质供应热量。

在某些实施方案中，诸如图1和图3所示，内壁17沿着加热部件10的长度限定基本上均匀的圆柱形形状。在再一些实施方案中，诸如图2A至图2B所示，内壁17可限定不均匀的横截面，使得例如内壁17限定在第一区域处的第一横截面直径d₁和在第二区域处的第二横截面直径d₂，并且第一横截面直径可大于第二横截面直径。

在某些实施方案中，加热元件19被配置为基本上沿加热部件10的长度提供均匀的加热曲线。在其他实施方案中，加热元件19被配置为使得其可沿着内壁17提供一个或多个加热曲线，使得加热装置10包括至少第一加热曲线和第二加热曲线。

参见图1，加热装置15被示出为包括加热部件10和基座单元12，该加热部件以C形夹的形状构造。根据某些实施方案，并且如图1所示，加热部件10和基座单元12一体形成为整体式加热装置15。在另选的实施方案中，诸如图7所示，加热部件10和基座单元12被配置为使得加热部件10能够可附接地联接到基座单元12。在某些实施方案中，基座单元12可容纳为加热部件供应能量并且将一个或多个加热曲线配置用于加热部件10所必需的电源和电子器件。在某些其他实施方案中，基座单元12是任选的，使得加热装置15仅由加热部件10组成。在这些实施方案中，加热部件10可提供其自身的功率以产生热量。根据一个实施方案，加热部件10沿着其长度限定基本上圆柱形形状的内壁17，该内壁包括沿着其表面的长度设置的一个或多个加热元件19。内壁17限定腔31，该腔被成形为接纳容器(未示出)，诸如注射器或小瓶。由于加热部件10具有C形夹构型，其可依赖于与容器的按扣配合或摩擦配合接合，所以其可容纳具有一定范围的横截面直径的容器。

参见图2A至图2B，加热部件10被示出为以分层室的形状构造。加热部件10进一步限定内壁17，该内壁沿着其长度包括一个或多个加热元件19。内壁17限定腔31，该腔沿着其长度具有一个或多个横截面直径，使得加热部件10可包括第一区域处的第一横截面直径d₁和第二区域处的第二横截面直径d₂，并且其中第一横截面直径大于第二横截面直径。因此，根据某些实施方案，加热部件10被配置为在第二区域中接纳具有较小横截面直径的容器(未示出)，并且在第一区域中接纳具有较大横截面直径的容器。在某些实施方案中，加热部件10还可包括延伸到腔区域31中的一个或多个唇缘23，使得唇缘适于例如通过摩擦配合或其他机械约束来固定容器。

参见图3，加热部件10被示出为以活动铰链(或蛤壳式铰链)形状构造。加热部件10进一步限定内壁17，该内壁包括一个或多个加热元件19。内壁17限定腔31，该腔被成形为通过机械摩擦配合接纳和固定容器(未示出)。由于加热部件10以铰链的形状构造，因此其可容纳具有一定范围的横截面直径的容器。

参见图4A至图4C，加热装置15被示出为具有以细长吊架形状构造的基座单元12。根据某些实施方案，如图4A所示，加热装置15还包括与基座单元12一体形成的加热部件10，使得加热部件10和基座单元12形成单个整体。加热装置15进一步限定包括一个或多个加热元件19的内壁17。内壁17限定被成形为接纳容器35的腔31。此外，如图4A所示，装置主体15的内壁17的尺寸被设计成允许容器35(此处显示为注射器)固定在直立位置，以允许容器35填充有有机凝胶基质、活性剂或这两者。

根据某些实施方案，如图4B所示，加热装置15可包括以吊架形状构造的基座单元12，其中基座单元12的尺寸被设定成允许加热部件10(如此处所示，图3的铰接加热部件)可附接地联接到基座单元12。附加地，如图所示，加热部件10的内壁17的尺寸被设计成允许容器35定位在腔31内，使得容器35与加热部件10的内壁17的加热元件19接触。图4C示出了容纳电池4和对应电子器件5的基座单元12的一个实施方案，该电子器件用于在基座12和加热部件10可操作地联接在一起时向加热部件10提供能量。

参见图5，加热装置15被示出为包括一体形成在基座12内的加热部件(未示出)。内壁17限定腔(未示出)以接收容器(未示出)。附加地，加热装置15可包括鲁尔锁适配器盖系统，以便于将第一容器(例如，小瓶)连接到第二容器(例如，注射器)。应当理解，加热部件10可以可拆卸地联接到基座12，诸如图1至图2所示的加热部件，可滑动地插入到基座12中，以便根据需要容纳具有对应形状的容器。

参见图6A至图6B，加热装置15被示出为包括加热部件10和基座单元12。如图6A所示，加热部件10与基座12分离。加热部件10包括限定腔(如此处所示，其被容器35占据，显示为注射器)的内壁17。容器35与沿着内壁设置的加热元件19(未示出)接触。根据某些实施方案，并且如此处所示，加热部件10的形状和尺寸可被设计成包括电池4(未示出但包含在其内)以供应功率。在某些实施方案中，基座12可包括用于容器35的支架或安装辅助件，以帮助使用者制备有机凝胶组合物。基座12还可包括用于向加热元件19提供一个或多个加热曲线的必要电子器件5。如图6B所示，连接基座12和加热部件10，使得可将加热曲线递送到设置在腔31内的容器35。

参见图7，加热装置15被示出为具有能够可附接地联接的加热部件10和基座单元12。基座单元12可包括电源和必要的电子器件以向加热部件10提供一个或多个加热曲线。加热部件进一步限定内壁17，该内壁包括一个或多个加热元件19。内壁17限定腔31，该腔被成形为接纳和固定容器(未示出)。加热装置15可被配置为使得基座单元12在其可操作地联接时向加热部件10提供加热曲线。另选地，基座单元12可以以足够的功率对加热部件10进行充电，使得如果加热部件10与基座单元12分离，则该加热部件可加热容器。换句话讲，加热部件10可以是便携式的并且可与基座单元12分离，并且仍然向容器提供热量。

根据本公开，描述了将活性剂递送到非无菌开放伤口部位的方法，该方法包括

将活性剂的固体颗粒在生物相容性有机凝胶基质中进行配混，以形成有机凝胶药物贮库；以及，

将有机凝胶药物贮库递送到开放伤口部位，其中在递送时，开放伤口部位包括暴露于非无菌环境的软组织、硬组织或两者；

其中配混步骤和递送步骤同时进行；并且，

其中有机凝胶在递送步骤期间处于固体或半固体状态。

根据本公开的其他实施方案，在非无菌环境中制备局部药物贮库以将活性剂递送到非无菌开放伤口部位的方法包括：

将活性剂的固体颗粒在生物相容性有机凝胶基质中进行配混，以形成有机凝胶药物贮库；

其中配混步骤与递送同时进行；并且，

其中有机凝胶在配混期间处于固体或半固体状态。

根据某些实施方案，同时配混和递送在自有机凝胶药物贮库制备开始的2小时或更短时间内的任何时间段内进行，例如1.5小时、1.0小时、45分钟、30分钟、20分钟或10分钟，或2小时或更短时间内的任何范围或范围的组合。

根据某些实施方案，开放伤口部位可包括暴露的软组织、硬组织和筋膜以及其他下面的内部器官，其表面各自适于递送有机凝胶药物贮库。

应当理解，有机凝胶药物贮库的先前公开的组分、其性质同样适用于制备活性剂并将活性剂递送到非无菌的开放伤口部位的这种治疗方法。

因此，根据某些实施方案，同时配混和递送在彼此的两小时或更短时间内，例如在1.5小时内、在1.0小时内或在0.5小时内。

根据某些实施方案，配混包括加热有机凝胶基质以熔化基质并将固体颗粒掺入到熔化的基质中。在另外的实施方案中，该方法还包括在掺入固体颗粒之后，冷却熔化的基质以形成有机凝胶药物贮库。在某些附加实施方案中，冷却熔化的基质在约10分钟或更短时间内。

根据某些实施方案，配混包括处于固体或半固体状态的有机凝胶基质与固体颗粒之间的物理混合。

根据某些实施方案，有机凝胶基质在水中的溶解度小于1g/L。

在某些实施方案中，有机凝胶基质被配置为在基本上水性环境中粘附到软组织、硬组织或两者。

根据某些实施方案，活性剂为抗微生物剂、抗菌剂、或麻醉剂、或它们的组合。在某些实施方案中，抗菌剂为庆大霉素或万古霉素。在附加实施方案中，活性剂在水中可溶、易溶或极易溶。根据另选的实施方案，活性剂在水中略溶、微溶、极微溶或不溶。在再一些实施方案中，活性剂固体颗粒具有在1μm至约1mm范围内的D(50)中值粒度分布。

根据某些实施方案，有机凝胶基质还包含一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，一种或多种赋形剂包括生物相容性表面活性剂或生物相容性亲水性小分子，或它们的组合。在再一些实施方案中，一种或多种赋形剂包括聚(乙二醇)(PEG)、普朗尼克F127、吐温80或它们的任何组合的混合物。

根据某些实施方案，同时配混和递送在彼此的1.5小时或更短时间内。在再一些实施方案中，同时配混和递送在1.0小时或更短时间内，并且可在0.5小时或更短时间内。

实施例

金属粘附性

通过磷酸盐缓冲盐水(PBS)的水性介质将50:50单硬脂酸脱水山梨糖醇酯:亚油酸有机凝胶基质施加到金属称量舟皿的底部表面上，如图8A所示。有机凝胶基质通过PBS的水性介质对称量舟皿的金属表面表现出良好的粘附性。

在单独的实验中，将三种不同的有机凝胶基质制剂施加到金属称量舟皿的底部表面。有机凝胶制剂分别由30:70、40:60和50:50单硬脂酸脱水山梨糖醇酯:亚油酸组成。用来自喷射瓶的去离子水强行冲洗每种制剂，以模拟可在体内发生的水性条件和流体流动。水流未分离40:60和50:50有机凝胶基质制剂，而30:70单硬脂酸脱水山梨糖醇酯:亚油酸有机凝胶基质中的一些分离，但保留视觉上明显的量，如图8B中可见。

这些结果表明，可将本公开的有机凝胶基质制剂施加到金属表面，诸如在湿润环境中的植入式医疗装置，如骨科植入物。因此，本文所述的方法可允许在完成内部固定之后以及在闭合骨科植入物部位之前的最终冲洗之前或之后将有机凝胶药物贮库在体内施加到植入式医疗装置。还应指出的是，递送时有机凝胶基质的固体/半固体状态足够重要，以防止基质迁移远离预期部位并实现对期望表面的良好粘附。

对模拟骨科植入物部位的体外施加

将45:55单硬脂酸脱水山梨糖醇酯:亚油酸有机凝胶基质装载甲苯胺蓝O染料(以模拟亲水性活性剂)，并且作为模拟的有机凝胶药物贮库施加到鸡大腿的骨科植入物部位。一个部位与不锈钢板一起用于开放应用，如图9A至图9B所示。第二部位用于在模拟骨科植入物部位处经皮注射有机凝胶药物贮库，如图10A至图10B所示。在有机凝胶的开放应用中(图9A至图9B)中，注意到有机凝胶基质粘附到下皮污染的不锈钢钢板、肌肉筋膜和下皮，甚至在用盐水冲洗并手动摩擦部位之后。经皮模拟手术部位(图10A至图10B)证明了通过单个切口覆盖40cm²面积的能力，同时粘附到下皮和肌肉筋膜两者。

据信，有机凝胶基质的半固体性质允许其在大面积上被剪切而不损害整体基质；不受任何具体理论的约束，这可通过稳定半固体的颗粒或自组装结构之间的弱缔合来促进。有机凝胶基质的半固体性质看起来防止基质渗透到相邻的组织结构中，如图10C所示(应当注意，有机凝胶粘附到肌肉的筋膜，但不渗透肌肉)，同时允许洗脱的药物有效地从基质释放并渗透相邻的组织。此类结果证明了当经受模拟的体内条件时，有机凝胶基质(以及引申开来，有机凝胶药物贮库)耐受冲洗和耐受迁移的能力。

在另外的实验中，检查已覆盖有有机凝胶药物贮库的鸡大腿组织片(肌肉筋膜，参见图10D左上图，下皮，参见图10D右上图)的甲苯胺蓝O染料(代表亲水性活性剂颗粒)从鸡大腿组织的释放。将两片经涂覆的鸡大腿组织浸入保持有磷酸盐缓冲盐水(PBS)的容器中。PBS每小时更换，持续四小时。实验表明，有机凝胶基质继续粘附于鸡大腿组织，并且不渗透到肌肉组织或筋膜中，从而进一步支持材料的耐受迁移性质。然而，甲苯胺蓝O染料在每个时间点释放到缓冲液中，并且释放的甲苯胺蓝O染料渗透肌肉和皮肤组织两者(参见图10D底部)。

熔体重构

制备45:55单硬脂酸脱水山梨糖醇酯:亚油酸的有机凝胶基质制剂并加热以实现熔化状态。将熔化的有机凝胶基质装载到注射器中并允许其冷却至室温。以一分钟的间隔观察其外观，直到目视观察到基质重新形成为固体/半固体状态。如图11所示，有机凝胶基质在大约5分钟内返回固体/半固体状态。

热能分析

为了确定将有机凝胶基质转化成熔化状态所需的总热量，制备两种有机凝胶基质制剂；一，45:55单硬脂酸脱水山梨糖醇酯:亚油酸的基础制剂，以及第二，包括添加了赋形剂的基础制剂，5％PEG_10k 0.5％普朗尼克F127。在差示扫描量热仪(DSC)中从-20℃至80℃测量每个样品。所得的扫描曲线图分别在图12A至图12B中示出。结果表明，从室温(大约20℃)开始至高于熔化温度(大约70℃)需要约150J/g。该值完全在由可商购获得的电池供电的加热器所产生的极限内，并且其可用于例如如本文所示和所述的加热装置中。

例如，利用根据图7所示实施方案的电池供电的微处理器控制的装置来熔化6克45:55单硬脂酸脱水山梨糖醇酯:亚油酸与5％PEG_10k和0.5％普朗尼克F127。如在图13中可见，熔化室是背光的，从而允许通过容器35目视观察熔化，如通过保持熔化的有机凝胶基质的容器35的光所指示。完全熔化在大约2分钟内实现。热控制不限于微处理器控制，并且可通过多种手段实现，包括但不限于机电恒温器、电子恒温器或使用正温度系数加热元件。另选地，可通过放热化学反应(包括但不限于将纯铁氧化成氧化铁)来实现加热。

用于从有机凝胶庆大霉素制剂进行体外洗脱的方法

为了评估硫酸庆大霉素从有机凝胶制剂的体外释放，将大约193mg有机凝胶-硫酸庆大霉素制剂装载到不锈钢盘中的13mm直径的凹陷中，并在37℃下置于装有60mL磷酸盐缓冲盐水的广口瓶中。在1小时以及1、2、3、4、7、10和14天对缓冲液取样。在除1小时之外的所有时间点进行完整的缓冲液交换。将每种洗脱液样品短暂涡旋以确保样品均匀。然后，将1mL的每种洗脱液样品和对应的坯料转移到单独的15mL无菌管中。然后向每个管中加入等体积的乙酸乙酯，然后将管涡旋或手动摇动约10秒。然后将管放置在试管架上，并且允许层不受干扰地分离持续10分钟至15分钟。然后用微量移液管尖端小心地移除含有溶解在乙酸乙酯层中的任何有机凝胶组分的顶层。然后将附加体积的乙酸乙酯添加到管中，并且再次重复提取，以从水性层中移除任何附加有机凝胶或赋形剂。然后将包含硫酸庆大霉素的提取的水性底层衍生化以通过UV吸光度进行定量。衍生化反应涉及庆大霉素上的三个伯胺基团与邻苯二甲醛(OPA)在碱性条件下反应以形成UV吸收荧光团。简而言之，将1mL坯料(通常为1X磷酸盐缓冲盐水(PBS))或提取的样品添加到15mL无菌管中。为此，向每个管加入500μL异丙醇(IPA)和150μL碱性OPA，然后涡旋以混合。然后用箔覆盖管15分钟，以允许衍生化反应在室温下进行。然后将每个样品转移到一次性塑料比色杯中，并且在分光光度计上在332nm处测量样品和坯料的吸光度。然后通过使用比尔定律从用庆大霉素标准构建的标准曲线进行内插来确定硫酸庆大霉素的定量。

从注射器到注射器混合的有机凝胶制剂的体外洗脱

向3mL有机凝胶制剂的注射器装载大约930mg有机凝胶制剂，并且向第二注射器装载微粉化硫酸庆大霉素，等于有机凝胶质量的20％，大约187mg。在室温下通过注射器到注射器混合将微粉化硫酸庆大霉素共混到有机凝胶中。有机凝胶制剂由45:55单硬脂酸脱水山梨糖醇酯:亚油酸基础制剂和包含基础制剂加上赋形剂的两种附加制剂组成。一种赋形剂制剂包括5％PEG_10k和0.5％普朗尼克F-127赋形剂添加物，并且第二种赋形剂制剂包括5％PEG_10k和0.2％吐温80赋形剂添加物。混合制剂包含按质量计16.7％硫酸庆大霉素。图14A示出了在室温下，通过注射器到注射器混合，硫酸庆大霉素从有机凝胶制剂中的体外释放。在第一天，从有机凝胶-硫酸庆大霉素制剂中释放4mg-5mg硫酸庆大霉素(12％-17％)，直至第3天释放8mg-9mg(26％-29％)。从第4天直至第14天观察到较低的释放速率，达到在缓冲液中观察到的大约41％累积硫酸庆大霉素的总百分比。值得注意的是，控制亲水性硫酸庆大霉素从有机凝胶制剂的释放而没有注意到的突释；硫酸庆大霉素在1小时的释放介于0.4mg和1.1mg(1％-3％)之间。

从熔化混合的有机凝胶制剂的体外洗脱

向3mL有机凝胶制剂注射器装载大约947mg油脂制剂，并且向玻璃小瓶装载微粉化硫酸庆大霉素，等于有机凝胶质量的20％，大约189mg。使用小瓶适配器将有机凝胶制剂注射到玻璃小瓶中。将小瓶置于水浴中以熔化有机凝胶。然后摇动小瓶以使硫酸庆大霉素颗粒悬浮于熔化的有机凝胶中，并且将有机凝胶加硫酸庆大霉素吸回到注射器中以冷却并形成为有机凝胶加硫酸庆大霉素的半固体制剂。熔化混合制剂包含按质量计16.7％硫酸庆大霉素。如上所述，有机凝胶制剂由45:55单硬脂酸脱水山梨糖醇酯:亚油酸基础制剂和相同的两种赋形剂制剂(基础制剂加上5％PEG_10k和0.5％普朗尼克F-127，以及基础制剂加上5％PEG_10k和0.2％吐温80)组成。

图14B示出了硫酸庆大霉素从熔化混合的有机凝胶制剂的体外释放。使用熔化混合实现硫酸庆大霉素从有机凝胶制剂的一定范围的释放速率。在第一天，基础制剂释放其硫酸庆大霉素的3.3mg(10％)，而赋形剂制剂在一天内释放8.2mg(25％)和20.8mg(65％)硫酸庆大霉素。如上，在一小时内释放3％-7％硫酸庆大霉素的情况下未观察到值得注意的突释。基础制剂在2周内以线性方式释放其硫酸庆大霉素负载的32％。5％PEG+0.5％F-127制剂在4天内释放其庆大霉素的53％，在10天内释放81％。5％PEG+0.2％吐温80制剂在第一天释放其硫酸庆大霉素的65％，并且在第4天释放79％。图14B的释放曲线证明了通过与赋形剂共混来“调整”有机凝胶基质的能力，所述赋形剂增加到基质中的水渗透以及治疗分子和基质的溶解。熔化混合制剂提供了更大范围的释放速率，其中相对于室温混合的示例，硫酸庆大霉素从熔化混合形式的基础制剂的较低累积释放，同时证明相对于室温混合的示例，硫酸庆大霉素从熔化混合的示例中的赋形剂制剂的较快释放。

有机凝胶与水凝胶体外抗生素洗脱

将上文所述和图14B所示的三种熔化混合的有机凝胶制剂的硫酸庆大霉素释放与已公布的若干水凝胶药物贮库的文献值进行比较。释放数据可用于以下水凝胶药物贮库：用1.68％庆大霉素加上1.88％万古霉素配制的Dr.Reddy的DFA-02(Penn-Barwell JG、Murray CK和Wenke JC，J Orthop Trauma 2014，第28卷，第370-375页)以及用1.61％庆大霉素或3.14％庆大霉素配制的Sonoran Biosciences PNDJ(Overstreet D、McLaren A、Calara F、Vernon B和McLemore R，Clin Orthop Relat Res 2015，第473卷，第337-347页)。如图14C中的曲线图所示，庆大霉素和万古霉素从Dr.Reddy的DFA-02的释放在第一天完成88％，并且到第2天完成98％。Sonoran的PNDJ制剂花费5天-7天来达到大约100％释放，到第2天释放59％或81％。相比之下，基础有机凝胶制剂到第2天仅释放其庆大霉素的11％，并且在第一周释放22％。赋形剂的添加能够使两天的释放达到36％或68％。该比较证明有机凝胶可实现比用水凝胶所实现更长的药物释放持续时间，并且释放速率可通过选择合适的赋形剂来调节。

疏水性与亲水性体外洗脱曲线

具有45:55单硬脂酸脱水山梨糖醇酯:亚油酸组合物的两种有机凝胶基质基础制剂通过在室温下以半固体状态物理注射器到注射器混合来制备。一种有机凝胶基质制剂包括甲苯胺蓝O染料的10重量％添加物以模拟亲水性活性剂。另一种有机凝胶基质制剂包含10重量％的利福平，即相对更疏水的活性剂。用前述基础制剂制备两种附加有机凝胶基质赋形剂制剂，并且包括添加5％PEG_10k和0.5％普朗尼克F-127。然后将制剂置于不锈钢盘中的13mm直径凹陷中，并在37℃下置于具有60mL PBS加上20％胎牛血清的广口瓶中，并测量它们相应的活性剂洗脱曲线。在每个时间点，将洗脱液的颜色与由PBS中的0ppm、1ppm、2.5ppm、3.75ppm、5ppm、7.5ppm、10ppm、15ppm、20ppm、30ppm、40ppm和50ppm利福平或甲苯胺蓝O染料加上20％胎牛血清制备的视觉标准进行比较。如图15的曲线图所示，每对(即，基础制剂和赋形剂制剂)有机凝胶药物贮库以相似的速率释放其活性剂。在前3天，含赋形剂的制剂洗脱了其活性剂的大约45％，而基础制剂洗脱了其活性剂的大约25％。在7天时，两种赋形剂制剂均洗脱了其活性剂的大约53％，而在第3天和第7天之间在基础制剂中利福平和甲苯胺蓝O的释放之间存在偏差。利福平样品达到44％，而甲苯胺蓝O样品保持在23％。因此可以看出，有机凝胶基质制剂可在一周时期内以相似的速率将两种不同的活性剂洗脱到含血清缓冲液中。

此外，由于本公开的有机凝胶基质由于其组合物的疏水性质而具有低的水溶解度，因此活性剂颗粒的洗脱受到水可供溶解性(无论亲水的活性剂还是疏水的活性剂)的限制、然后受到通过疏水基质的扩散的限制。如上文先前所讨论，显著的缺点与水凝胶药物贮库诸如DAC凝胶、Dr.Reddy的DFA-02、Sonoran PNDJ和泊洛沙姆407热致可逆水凝胶相关联。这些示例性的亲水性药物贮库为其中药物处于其可溶形式的富含水的环境，并且释放仅受通过富含水的网络的扩散的限制。因此，水凝胶基质不能实现本文所述的有机凝胶基质的长释放持续时间和高载药率。有机凝胶基质内有限的水可用性的附加益处是活性剂在贮库内的相对稳定性。在活性剂为颗粒形式的情况下，其对与降解相关联的化学反应的敏感性有限。此外，溶解受限的方法使得疏水性分子和亲水性分子两者能够以类似的速率释放。

相对于金黄色葡萄球菌生物膜的抗菌功效

将四组标准不锈钢创伤板用金黄色葡萄球菌定植，同时在15mL管中的0.3％胰蛋白酶大豆肉汤(TSB)中的10⁵CFU/mL接种物中滚动4小时。将接种的板置于横向流动池中，每4小时间歇补充0.3％TSB培养基，在进料之间无流动。生物膜生长在0.3％TSB培养基中于37℃下进行3天以产生成熟的生物膜。将每个板在PBS中冲洗两次，然后放回无菌横向流动池中处理1天。一组板用作对照组，用0.3％TSB生长培养基进料。第二组用0.3％TSB加上1μg/ml硫酸庆大霉素处理。第三组用0.3％TSB加上10μg/ml硫酸庆大霉素处理。这些浓度表示用于全身施用硫酸庆大霉素(此处作为0.3％TSB培养基的补充剂提供)的临床相关血液水平的范围。第四组由590mg有机凝胶药物贮库组成，该贮库置于生长室中而不使创伤板与粘附的细菌生物膜接触。有机凝胶药物贮库包含16.7重量％的硫酸庆大霉素，其与45:55单硬脂酸脱水山梨糖醇酯:亚油酸(对应于1:5重量比的药物:有机凝胶基质)熔化混合，添加了5％PEG_10k和0.5％普朗尼克F-127作为赋形剂。向该组进料不含任何抗生素的0.3％TSB生长培养基。在所有四组中，通过横向流动每四小时交换一次培养基持续四分钟。注意，每四小时冲洗掉从生长室内的有机凝胶制剂中释放的硫酸庆大霉素，从而需要附加硫酸庆大霉素从制剂中洗脱以继续抗菌活性。如图16所示，从有机凝胶药物贮库释放的硫酸庆大霉素对在创伤板上生长3天金黄色葡萄球菌(S.aureus)生物膜比硫酸庆大霉素的全身递送更有效。重要的是，即使第二组植入物和第三组植入物在24小时内连续暴露于临床相关浓度的硫酸庆大霉素，尽管硫酸庆大霉素每四小时被冲洗掉，但有机凝胶药物贮库仍显示出杀灭生物膜中的细菌的更高效力。