一种苯肾上腺素杂质及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种苯肾上腺素杂质及其制备方法和应用 (Phenyladrenaline impurity and preparation method and application thereof ) 是由 梁大成 李慧敏 刘泽华 冯伟钊 于 2021-09-28 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种苯肾上腺素杂质及其制备方法和应用,涉及化学合成技术领域。本发明提供的苯肾上腺素杂质的制备方法,以苯肾上腺素为起始原料,在碱性条件下与马来酸酯缩合,再经水解即可快速得到目标产物,即(R)-2-[N-甲基-N-[[2-羟基-2-(3-羟基)苯基]乙基]氨基-丁二酸。本发明方法操作简单,成本低廉,具有很高的商业价值；通过本发明制备方法所得到的苯肾上腺素杂质为苯肾上腺素的质量控制提供了合格、廉价、高质量的杂质对照品,解决了该杂质合成过程中路线长、收率低、操作危险等技术问题,对苯肾上腺素用药安全有重要意义。(The invention discloses phenylephrine impurities and a preparation method and application thereof, and relates to the technical field of chemical synthesis. The invention provides a preparation method of phenylephrine impurities, which takes phenylephrine as an initial raw material, condenses with maleic acid ester under alkaline condition, and quickly obtains a target product, namely (R) -2- [ N-methyl-N- [ [ 2-hydroxy-2- (3-hydroxy) phenyl ] ethyl ] amino-succinic acid through hydrolysis. The method has the advantages of simple operation, low cost and high commercial value; the phenylephrine impurity obtained by the preparation method provides a qualified, cheap and high-quality impurity reference substance for the quality control of phenylephrine, solves the technical problems of long route, low yield, dangerous operation and the like in the impurity synthesis process, and has important significance for the safety of phenylephrine medication.)
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种苯肾上腺素杂质及其制备方法和应用
背景技术
苯肾上腺素又称为去氧肾上腺素，有明显的血管收缩作用，可增加外周血管阻力，升高收缩压和舒张压，其作用较去甲肾上腺弱，但作用时间持久。苯肾上腺素无直接兴奋心脏作用，能够反射性地减慢心率，连续使用无耐药性。同时，苯肾上腺素还有散瞳作用，且作用快、持续时间短，且不升高眼内压和不引起调节麻痹。临床上适用于升高血压，治疗感染中毒性休克及过敏性休克，也用于控制阵发性室上性心动过速的发作。
本发明目标化合物(R)-2-[N-甲基-N-[2-羟基-2-(3-羟基)苯基]乙基]氨基-丁二酸，为非对映异构体混合物，是苯肾上腺素的一种重要杂质，收录于欧洲药典中。
该化合物合成制备方法报道较少，目前仅有文献[1，2]报道。
文献一：Chan,T.-M.,Kong,J.,McNamara,P.,&Wong,J.K.(2008).SynthesesofPotential DegradationProducts ofPhenylephrine in OTC Products.SyntheticCommunications,38(13),2252–2260.doi:10.1080/00397910802026188。文献一报道合成方法：
文献二：Wong,J.,Wiseman,L.,Al-Mamoon,S.,Cooper,T.,Zhang,L.-K.,&Chan,T.-M.(2006).Major Degradation Product Identified in Several PharmaceuticalFormulations against the Common Cold.Analytical Chemistry,78(22),7891–7895.doi:10.1021/ac0611263。文献二报道合成方法：
其中，文献一以苯肾上腺素盐酸盐为起始原料，经过六步反应方可得到产品，步骤多，产率较低。
文献二报道的方法基本上与文献一一致，以苄基保护的苯肾上腺素为起始原料，通过与马来酸二苄酯缩合，然后氢化水解得到产品，该路线在脱苄基保护过程中使用到钯碳氢气，具有一定的安全隐患。
发明内容
本发明的目的是提供一种苯肾上腺素杂质及其制备方法和应用，通过提供苯肾上腺素杂质的制备方法，改善现有技术制备该杂质操作繁琐、收率低、有安全隐患、成本高等问题，为苯肾上腺素的质量控制相关研究提供廉价易得、高质量的杂质对照品，促进用药安全。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种苯肾上腺素杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式I结构化合物溶于有机溶剂和水的混合相中，加入碱后与马来酸酯在室温下进行反应，反应结束后，旋蒸干有机溶剂，得到水相溶液；
(2)使用有机溶剂对步骤(1)得到的水相溶液进行萃取，有机相合并，干燥后旋蒸得到无色油状液体，使用石油醚和乙酸乙酯为流动相，经柱层析纯化得到式II结构化合物；
(3)将步骤(2)所得的式II结构化合物于有机溶剂中，使用碱液水解，再进行酸化调pH，使用有机溶剂萃取，合并有机相，有机相干燥后旋蒸得到式III结构化合物粗品，最后经纯化得到式III结构化合物；
其中，式I结构化合物、式II结构化合物、式III结构化合物如下：
合成反应路线如下：
进一步的，在步骤(1)中，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。
优选的，在步骤(1)中，所用的有机溶剂为甲醇。
进一步的，在步骤(1)中，所述有机溶剂与水的体积比为1：0.2～1。
优选的，在步骤(1)中，甲醇与水的体积比为1：0.3。
进一步的，在步骤(1)中，所述碱为三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶中的任意一种。
优选的，在步骤(1)中，所用的碱为三乙胺。
进一步的，在步骤(1)中，所述马来酸酯为顺式或反式的马来酸二甲酯、马来酸二乙酯、马来酸二烯丙酯中的任意一种。
优选的，在步骤(1)中，所用的马来酸酯为顺式马来酸二甲酯。
进一步的，在步骤(2)中，萃取所用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯中的任意一种。
优选的，在步骤(2)中，萃取所用的有机溶剂为乙酸乙酯。
进一步的，在步骤(2)中，柱层析使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.2～0.5。
优选的，在步骤(2)中，柱层析使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.3。
进一步的，在步骤(3)中，式II结构化合物进行水解反应所用的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、异丙醚中的任意一种。
优选的，在步骤(3)中，式II结构化合物进行水解反应所用的有机溶剂为四氢呋喃。
进一步的，在步骤(3)中，进行水解所用的碱液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液中的任意一种，碱液浓度为0.2-4摩尔/升。
优选的，在步骤(3)中，进行水解所用的碱液为氢氧化钠水溶液，浓度为1.0摩尔/升。
进一步的，在步骤(3)中，进行萃取所用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯中的任意一种。
优选的，在步骤(3)中，进行萃取所用的有机溶剂为乙酸乙酯。
进一步的，在步骤(3)中，进行酸化所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、柠檬酸中的任意一种。
优选的，在步骤(3)中，进行酸化所用的酸为盐酸。
进一步的，在步骤(3)中，进行酸化的终点为pH＝1～4。
优选的，在步骤(3)中，进行酸化的终点为pH＝3。
进一步的，在步骤(3)中，纯化方法为使用C18柱层析。
第二方面，本发明提供了一种由上述制备方法所制备的苯肾上腺素杂质，化学名称为(R)-2-[N-甲基-N-[2-羟基-2-(3-羟基)苯基]乙基]氨基-丁二酸。
第三方面，本发明还提供了一种由上述制备方法所制备的(R)-2-[N-甲基-N-[2-羟基-2-(3-羟基)苯基]乙基]氨基-丁二酸用于苯肾上腺素杂质对照品中的应用。
与现有技术相比，本发明具备以下有益效果：
本发明提供一种新的合成路线，以苯肾上腺素为起始原料，经过与马来酸酯缩合、水解两步即可得到产品，该路线原料易得，步骤少、产率高，同时避免使用钯碳氢脱保护操作，具有较高的安全性。该制备方法大幅度降低了产品的制备成本，有较高的经济价值，可为苯肾上腺素质量研究提供廉价、高质量的杂质对照品，对苯肾上腺素安全用药有重要意义。
此外，本发明所制得的苯肾上腺素杂质，为苯肾上腺素的质量控制提供了合格、廉价的杂质对照品，同时解决了苯肾上腺素杂质合成中存在操作繁琐、收率低、有安全隐患、成本高等的技术问题。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1合成的产物一维核磁氢谱；
图2为本发明实施例1合成的产物质谱图；
图3为本发明实施例1合成的产物高效液相图谱第一页；
图4为本发明实施例1合成的产物高效液相图谱第二页。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种苯肾上腺素杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式I结构化合物溶于有机溶剂和水的混合相中，加入碱后与马来酸酯在室温下进行反应，反应结束后，旋蒸干有机溶剂，得到水相溶液；
(2)使用有机溶剂对步骤(1)得到的水相溶液进行萃取，有机相合并，干燥后旋蒸得到无色油状液体，使用石油醚和乙酸乙酯为流动相，经柱层析纯化得到式II结构化合物；
(3)将步骤(2)所得的式II结构化合物于有机溶剂中，使用碱液水解，再进行酸化调pH，使用有机溶剂萃取，合并有机相，有机相干燥后旋蒸得到式III结构化合物粗品，最后经纯化得到式III结构化合物；
其中，式I结构化合物、式II结构化合物、式III结构化合物如下：
合成反应路线如下：
其中，式I结构化合物，为苯肾上腺素，其化学名为(R)-3-[(1-羟基-2-甲基氨基)乙基]苯酚；式II结构化合物，其化学名为(R)-2-[N-甲基-N-[2-羟基-2-(3-羟基)苯基]乙基]氨基-丁二酸二酯；式III结构化合物，其化学名为(R)-2-[N-甲基-N-[2-羟基-2-(3-羟基)苯基]乙基]氨基-丁二酸。
在一个优选的实施方案中，在步骤(1)中，式I结构化合物溶解于甲醇和水溶液，式I结构化合物与甲醇和水的比例为1g：15ml：10ml。
在一个优选的实施方案中，反应体系所用的碱为三乙胺，与式I结构化合物的摩尔比为2:1。
在一个优选的实施方案中，在步骤(1)中，反应体系室温下加入的马来酸酯为顺式马来酸二甲酯，与式I结构化合物的摩尔比为2:1。
在一个优选的实施方案中，在步骤(1)中，反应时间为2小时。
在一个优选的实施方案中，在步骤(2)和步骤(3)中，对水相溶液萃取三次，萃取所用的有机溶剂为乙酸乙酯，单次萃取使用有机溶剂与水相溶液的体积比为1:2。
在一个优选的实施方案中，在步骤(2)中，柱层析纯化过程使用流动相为石油醚-乙酸乙酯混合流动相体系，其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为3：1。
在一个优选的实施方案中，在步骤(3)中，式II结构化合物进行水解反应所用的有机溶剂为四氢呋喃，比例为1：5。
在一个优选的实施方案中，在步骤(3)中，进行水解所用的碱液为氢氧化钠水溶液，浓度为1.0摩尔/升，式II结构化合物与氢氧化钠水溶液的使用量比例为1：7.5。
在一个优选的实施方案中，在步骤(3)中，采取盐酸进行酸化，酸化的终点为pH＝3。
在一个优选的实施方案中，在步骤(3)中，纯化使用C18柱层析。
本发明所使用的原料：式I结构化合物为苯肾上腺素，为商业途径可获得原料；式IIa结构化合物，由发明人自主合成，式IIa结构化合物的合成路线如下所示：
其制备方法的具体操作为：取式I结构化合物1.00g溶于15ml甲醇中，加入10ml纯化水，滴加三乙胺1.67ml和马来酸二甲酯1.73g，室温下反应两个小时，将反应液的有机成分蒸出；然后用25ml乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，用50ml饱和食盐水洗涤，0.5g无水硫酸钠干燥，蒸干得到淡黄色油状液体1.76g，为式IIa结构化合物粗品；之后将该粗品经柱层析纯化，流动相(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到无色油状液体1.31g，收率为70.00％。
为了有助于更清楚理解本发明内容，现结合具体实施例和附图对本发明作进一步详细描述。
如未明确指出，本发明所使用的试剂均为购自市场的常用试剂，所涉及操作温度，如无说明，均为室温25℃条件下进行。
实施例1
合成路线为：
制备方法的具体操作为：
取式I结构化合物2.00g溶于30ml甲醇中，加入20ml纯化水，滴加三乙胺3.35ml和马来酸二甲酯3.46g，室温下反应两个小时，将反应液的有机成分蒸出；然后用50ml乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，用100ml饱和食盐水洗涤，1.0g无水硫酸钠干燥，蒸干得到淡黄色油状液体3.52g，为式IIa结构化合物粗品；该粗品经柱层析纯化，流动相(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到无色油状液体2.59g，为纯的式IIa结构化合物。
将2.59g式IIa结构化合物溶于20ml四氢呋喃中，加入1M氢氧化钠水溶液32.5ml，室温下反应一小时；质谱监测无原料剩余后，缓慢滴加浓盐酸调pH＝4，使用50ml乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，旋蒸干，得到淡黄色油状液体，即为式III结构化合物粗产品，该粗产品通过C18柱层析纯化，冻干，得到无色油状液体2.68g，即为纯的式III结构化合物，纯度为96.53％，收率为79％。
实施例2
合成路线为：
制备方法的具体操作为：
取式I结构化合物5.00g溶于75ml甲醇中，加入50ml纯化水，滴加三乙胺8.34ml和马来酸二异丙酯11.98g，室温下反应两个小时，将反应液的有机成分蒸出；然后用120ml乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，用200ml饱和食盐水洗涤，3.0g无水硫酸钠干燥，蒸干得到淡黄色油状液体7.91g，为式IIb结构化合物粗品；该粗品经柱层析纯化，流动相(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到无色油状液体5.98g，为纯的式IIb结构化合物。
将5.98g式IIb结构化合物溶于40ml四氢呋喃中，加入1M氢氧化钠水溶液65ml，室温下反应一小时；质谱监测无原料剩余后，缓慢滴加浓盐酸调pH＝4，使用100ml乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，旋蒸干，得到淡黄色油状液体，即为式III结构化合物粗产品，该粗产品通过C18柱层析纯化，冻干，得到无色油状液体6.44g，即为纯的式III结构化合物，纯度为97.24％，收率为76％。
实施例3
合成路线为：
制备方法的具体操作为：
取式I结构化合物2.00g溶于30ml甲醇中，加入20ml纯化水，滴加二异丙基乙胺3.07g和马来酸二异丙酯4.02g，室温下反应两个小时，将反应液的有机成分蒸出；然后用50ml乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，用100ml饱和食盐水洗涤，1.0g无水硫酸钠干燥，蒸干得到淡黄色油状液体3.46g，为式IIc结构化合物粗品；该粗品经柱层析纯化，流动相(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到无色油状液体3.21g，为纯的式IIc结构化合物。
将3.21g式IIc结构化合物溶于20ml四氢呋喃中，加入1M氢氧化钠水溶液32ml，室温下反应一小时；质谱监测无原料剩余后，缓慢滴加浓盐酸调pH＝4，使用50ml乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，旋蒸干，得到淡黄色油状液体，即为式III结构化合物粗产品，该粗产品通过C18柱层析纯化，冻干，得到无色油状液体6.18g，即为纯的式III结构化合物，纯度为98.27％，收率为73％。
实施例4
合成路线为：
制备方法的具体操作为：
取式I结构化合物2.00g溶于30ml甲醇中，加入20ml纯化水，滴加三乙胺3.35ml和反式马来酸二甲酯3.46g，室温下反应两个小时，将反应液的有机成分蒸出；然后用50ml乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，用100ml饱和食盐水洗涤，1.0g无水硫酸钠干燥，蒸干得到淡黄色油状液体3.26g，为式IIa结构化合物粗品；该粗品经柱层析纯化，流动相(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到无色油状液体2.22g，为纯的式IIa结构化合物。
将2.22g式IIa结构化合物溶于20ml四氢呋喃中，加入1M氢氧化钠水溶液32.5ml，室温下反应一小时；质谱监测无原料剩余后，缓慢滴加浓盐酸调pH＝4，使用50ml乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，旋蒸干，得到淡黄色油状液体，即为式III结构化合物粗产品，该粗产品通过C18柱层析纯化，冻干，得到无色油状液体2.27g，即为纯的式III结构化合物，纯度为95.58％，收率为67％。
实施例5
合成路线为：
制备方法的具体操作为：
取式I结构化合物3.00g溶于45ml甲醇中，加入30ml纯化水，滴加吡啶2.84g和反式马来酸二乙酯6.18g，室温下反应两个小时，将反应液的有机成分蒸出；然后用75ml乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，用150ml饱和食盐水洗涤，2.0g无水硫酸钠干燥，蒸干得到淡黄色油状液体4.51g，为式IId结构化合物粗品；该粗品经柱层析纯化，流动相(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到无色油状液体4.32g，为纯的式IId结构化合物。
将4.32g式IId结构化合物溶于30ml四氢呋喃中，加入1M氢氧化钠水溶液45ml，室温下反应一小时；质谱监测无原料剩余后，缓慢滴加浓盐酸调pH＝4，使用75ml乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，旋蒸干，得到淡黄色油状液体，即为式III结构化合物粗产品，该粗产品通过C18柱层析纯化，冻干，得到无色油状液体3.66g，即为纯的式III结构化合物，纯度为96.01％，收率为72％。
图1通过一维核磁氢谱确证实施例1产物结构正确。
图2通过质谱图的化合分子量信息进一步辅助确证实施例1产物的结构正确。
图3和图4通过高效液相图谱证明实施例1产品纯度达到96.53％。
以上实施例表明，本发明提供的苯肾上腺素杂质的制备方法，以苯肾上腺素为原料，在碱性条件下与马来酸酯缩合，再经水解即可快速得到目标产物。本发明方法操作简单，成本低廉，具有很高的商业价值。
通过本发明制备方法所得到的苯肾上腺素杂质为苯肾上腺素的质量控制提供了合格、廉价、高质量的杂质对照品，解决了该杂质合成过程中路线长、收率低、操作危险等技术问题，对苯肾上腺素用药安全有重要意义。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明。本领域的技术人员应当理解，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、简化、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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