阅读说明：本技术 一种n-甲基-d-苏氨酸的合成方法 (Synthesis method of N-methyl-D-threonine ) 是由 徐红岩 马敬祥 于 2021-10-09 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种N-甲基-D-苏氨酸的合成方法。主要解决一种N-甲基-D-苏氨酸合成和放大生产的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：在甲醇溶液中,D-苏氨酸和无水碳酸钾、苯甲醛、甲醇、三乙酰氧基硼氢化钠反应,生成化合物1；在甲醇溶液中,化合物1和多聚甲醛、氰基硼氢化钠反应,生成化合物2；在含有碳酸氢钠的N,N-二甲基甲酰胺溶液中,化合物2和溴化苄发生脂化反应,生成化合物3；在甲醇溶液中,化合物3经过钯炭氢化,同时脱去两个苄基,生成目标化合物4。作为D-苏氨酸的衍生物,N-甲基-D-苏氨酸在合成抗菌肽和治疗癌症、糖尿病等多肽药物研究中越来越受到重视。(The invention relates to a synthetic method of N-methyl-D-threonine. Mainly solves the technical problems of synthesis and scale-up production of N-methyl-D-threonine. The synthesis method comprises the following steps: in a methanol solution, D-threonine reacts with anhydrous potassium carbonate, benzaldehyde, methanol and sodium triacetoxyborohydride to generate a compound 1; reacting the compound 1 with paraformaldehyde and sodium cyanoborohydride in a methanol solution to generate a compound 2; in an N, N-dimethylformamide solution containing sodium bicarbonate, carrying out esterification reaction on the compound 2 and benzyl bromide to generate a compound 3; in a methanol solution, the compound 3 is hydrogenated by palladium-carbon, and two benzyl groups are removed simultaneously to generate a target compound 4. As a derivative of D-threonine, N-methyl-D-threonine has been gaining increasing attention in the synthesis of antibacterial peptides and the research of polypeptide drugs for the treatment of cancer, diabetes, and the like.)

一种N-甲基-D-苏氨酸的合成方法

技术领域

本发明涉及到N-甲基-D-苏氨酸（CAS: 2812-27-3）的合成方法。

背景技术

随着生物技术与多肽合成技术的日臻成熟，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。自从1980年瑞典科学家G.Boman在世界上第一个发现具有抗菌作用的多肽活性物质Cecropins以来，抗菌肽得到广泛、深入的研究。Petriellin A，是一种有抗真菌作用的环状缩酚酸肽，立体结构已经得到确定，并通过固相合成。N-甲基-D-苏氨酸作为合成Petriellin A的单体之一，迄今为止其合成方法报道的不多。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种N-甲基-D-苏氨酸的合成方法，主要解决目前缺少放大合成N-甲基-D-苏氨酸的技术问题。

本发明技术方案为：一种N-甲基-D-苏氨酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：第一步，在甲醇溶液中，D-苏氨酸和无水碳酸钾、苯甲醛、甲醇、三乙酰氧基硼氢化钠反应，生成化合物1；第二步，在甲醇溶液中，化合物1和多聚甲醛、氰基硼氢化钠反应，生成化合物2；第三步，在含有碳酸氢钠的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，化合物2和溴化苄发生脂化反应，生成化合物3；第四步，在甲醇溶液中，化合物3经过钯炭氢化，同时脱去两个苄基，生成目标化合物4；合成线路如下：

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所述第一步，三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂最后加入；所述第2步，氰基硼氢化钠作为还原剂最后加入；所述第三步，30℃搅拌反应24小时；所述第四步，室温搅拌反应5小时。

本发明的有益效果是：本发明在研究中发现利用D-苏氨酸、苯甲醛、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠等作为原料进行四步反应过程中，为了解决因为中间化合物2的水溶性大，带来的不易提取、纯化的难题，所述第一步，和碳酸氢钠相比，采用无水碳酸钾，得到的粗产品纯度高，产率也较高；所述第三步，化合物2和溴化苄发生酯化反应，化合物3的极性减弱，容易提纯和分离。经过生成酯化产物生成的化合物3，最后经过钯炭氢化，同时脱去两个苄基，提供了一种合成N-甲基-D-苏氨酸的新方法。和已经报道的方法相比，本发明的中间体和目标化合物避免了色谱柱纯化，适合于N-甲基-D-苏氨酸的放大生产。

具体实施方式

步骤1：

在1L四口反应瓶中加入D-苏氨酸（20 g，0.168 mol）、无水碳酸钾（23.2 g，0.168mol）、苯甲醛（21.6 g，0.204 mol）和甲醇（400 mL），搅拌溶解，油浴升温至30℃，4小时后分批投入三乙酰氧基硼氢化钠（84.78 g，0.40 mol），继续反应16小时。抽滤、50℃烘干，得到白色固体，化合物1（28.77 g，0.137 mol，82%）。LC-MS (ESI): m/z 210.13 [M+H]⁺。

步骤2：

在1L的四口反应瓶中，将上一步所得白色固体（28.77 g，0.137 mol）溶于甲醇（150 mL）中，再加入多聚甲醛（5.1 g，0.17 mol），在30℃搅拌反应。6小时后，投入氰基硼氢化钠（10.7 g，0.17 mol），继续反应16小时。反应液旋干，得到油状液体，化合物2（30.23 g，0.136 mol，99%）。LC-MS (ESI): m/z 224.19 [M+H]⁺。

步骤3：

在1L的四口反应瓶中，将上一步所得的化合物2（30.23 g，0.136 mol）溶解于DMF（250 mL）。加入碳酸氢钠（36.8 g，0.438 mol），并缓慢滴加溴化苄（37.60 g，0.219 mol），控制温度在20℃以下。滴加完毕后，在30℃搅拌24小时。反应结束后，加入500 mL水，乙酸乙酯萃取（3 x 300 mL），合并有机相，饱和食盐水洗涤（2 x 300 mL）。除去溶剂，得到无色油状液体，化合物3（39.17 g，0.125 mol，92%，冰箱里放置过夜后，变为白色固体）。LC-MS(ESI): m/z 314.22 [M+H]⁺。

步骤4：

在500 mL的三口瓶中，将上一步所得的化合物3（24 g，0.077mol）溶于甲醇（200mL）。氮气置换3次，加入钯炭（10%， 5 g）。用氢气置换3次，室温搅拌5小时。抽滤除去钯炭，滤液旋干，得到白色固体，目标化合物4（10.11 g，0.076 mol，99%）。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) 11.25（br s, 1H），5.42（br s, 1H），4.05-4.12（m, 1H），3.70-3.81（m, 1H），3.52-3.60（br s, 1H），2.16（s, 3H），1.18（d, J = 6.5 Hz, 3H）；LC-MS (ESI): m/z 134.21 [M+H]⁺。