一种2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠及其制备方法
阅读说明：本技术 一种2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠及其制备方法 (2-hydroxy-5- [2- (4- (trifluoromethylphenyl) ethylamino) ] sodium benzoate and preparation method thereof ) 是由 张国庆 梁陈静 张朝霞 于 2021-08-09 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠及其制备方法,将2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸溶解在纯水中,加入钠基碱搅拌反应后生成2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠溶液。上述盐溶液经过冷冻干燥得到2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠。成盐后的产品相比2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸具有更好的水溶性和稳定性。有利于制剂,同时提高了成品药物的溶出性能和生物利用度。该工艺流程简单,易于操作,具有潜在的利用价值。(The invention discloses 2-hydroxy-5- [2- (4- (trifluoromethylphenyl) ethylamino) ] sodium benzoate and a preparation method thereof, wherein 2-hydroxy-5- [2- (4- (trifluoromethylphenyl) ethylamino) ] sodium benzoate is dissolved in pure water, sodium base is added, and sodium base is stirred for reaction to generate a 2-hydroxy-5- [2- (4- (trifluoromethylphenyl) ethylamino) ] sodium benzoate solution. The salt solution is frozen and dried to obtain the sodium 2-hydroxy-5- [2- (4- (trifluoromethylphenyl) ethylamino) ] benzoate. Compared with 2-hydroxy-5- [2- (4- (trifluoromethylphenyl) ethylamino) ] benzoic acid, the salified product has better water solubility and stability. Is beneficial to the preparation, and simultaneously improves the dissolution performance and bioavailability of the finished product medicine. The process flow is simple, the operation is easy, and the potential utilization value is realized.)
技术领域
本发明属于药物化合物的制备领域，具体涉及了一种2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠及其制备方法。
背景技术
老年痴呆症，即阿尔茨海默氏症(Alzheimer disease，AD)，是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，痴呆是其最突出的精神症状。由于该病的病因及发病机制尚未明了，目前仍缺乏特效的病因治疗方法，不过根据医药学家多年来的研究发现，有许多药物在改善老年痴呆患者的记忆能力、认知功能，以及延缓衰老等方面具有良好的作用。治疗老年痴呆药物的研发已引起世界各国医药界的高度重视，随着对于老年人神经生理、生化、药理等方面研究的不断深入，相关药物的开发研究也不断取得进展。
韩国NEUROTECH公司开发了一种对治疗阿尔兹海默氏症、帕金森氏症等神经性疾病有较好疗效的化合物，中文名称为2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸；
英文名称2-hydroxy-5-[2-(4-(trifluoromethylphenyl)ethylamino)]benzoicacid，其结构式如下所示。
中国发明专利CN101874016A公开了该化合物及其制备技术，临床试验表明该化合物对阿尔兹海默氏症具有较好的抑制效果。但由于该药物常温常压下在水中溶解度低，制成片剂溶出度低，生物利用度低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠及其制备方法，针对现有2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸药物水溶性较差，将其成盐以改善其溶解度，通过与碱性物质在一定条件下反应形成2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸盐，提高其溶解度和生物利用度。
为了解决上述技术问题，采用如下技术方案：
一种2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)在反应容器中加入溶剂，并将2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸加入反应容器中，升温搅拌至2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基) 乙基氨基)]苯甲酸全部溶解，获得至2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸溶液；
(2)将一定计量比的碱加入上述反应容器中，搅拌4-10小时使得碱与2- 羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸充分反应；
(3)将步骤(2)获得的产物后处理后，获得2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠晶体粉末。
优选后，所述步骤(1)中，所用溶剂为纯水，2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸与溶剂纯水的料液质量比为1：2，反应溶液温度在60-80 ℃。
优选后，所述步骤(2)中的碱为钠基碱类，选自氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸钠中的一种。
优选后，所述步骤(3)中的后处理步骤为：将产物置于低温下冷冻，使其凝固后，对其进行冷冻干燥处理。
一种2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠，采用上述制备方法制备而得的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠晶体粉末。
优选后，所述的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠晶体粉末的熔点为153℃。
优选后，所述的-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠晶体粉末为灰白色晶体粉末，其主要特征衍射峰位置在2θ:6.0°、12.5°、18.1 °、19.5°、26.7°、30.4°、34.5°+/-0.2°。
由于采用上述技术方案，具有以下有益效果：
本发明的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的成盐方法，成盐后的产品水溶性和稳定性都比2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸好。由于2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的水溶性较差，成盐后可以增大其在水溶液中的溶解度，有利于制剂后在体内的吸收，提高了成品药物的治疗效果；该工艺流程简单，易于操作，且成本低廉。
附图说明
下面结合具体的附图对本发明做进一步说明：
图1本发明的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸无机盐的X 射线衍射图谱(XRD)；
图2是本发明的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸无机盐的差示扫描的谱图(DSC)；
图3是本发明的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸无机盐的红外光谱图谱(FTIR)；
图4是本发明的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸无机盐的扫描电镜形貌照片(SEM)。
图5是本发明的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸无机盐的核磁共振照片(1HNMR)。
具体实施方式
本发明旨在提供一种工艺流程简单、成本低的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠及其制备方法。
所述药物2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠是一种灰白色粉末结晶，其分子式为C16H16NO3Na。，其结构式如下：
对应的主要X射线特征衍射峰在6.0°、12.5°、18.1°、19.5°、26.7°、 30.4°、34.5°+/-0.2°。
所述的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠对应的射线特征衍射峰如下表所示，对应于附图1：
所述的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠通过热分析(如附图2)测试并计算可得其熔点为153℃；热焓值为122.4J/g。
所述的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠FTIR特征吸收峰(如图3)为3422cm-1，1916cm-1，1581cm-1，1501cm-1，1330cm-1，1167cm-1， 1128cm-1，1070cm-1，833cm-1,817cm-1和703cm-1等。
所述的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠核磁共振化学位移(如图5)1HNMR(300MHz,D2O)δ7.67(dd,J＝16.3,8.3Hz),7.35(t,J＝10.1 Hz),7.27–7.02(m),7.00(d,J＝6.2Hz),6.89,6.68(dd,J＝6.5,1.8Hz),6.64–6.49 (m),6.43,2.92,2.50(d,J＝11.2Hz)。
本发明选取适量样品测试其在水中的溶解能力。由试验得出2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠在25℃水中较2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸溶解度提高约5～8倍，具有更好的溶解度，因而具有更好的生物利用度。
下面结合具体的实施例对本发明做进一步说明：
实施例1
称取60克2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸原材料于烧瓶中，边搅拌边向烧瓶中滴加纯水,在60℃恒温水浴锅中溶清。向溶清液中滴加一定量氢氧化钠溶液，保持60℃不变，充分反应6小时后，取出反应物置于烧杯中，进行冷冻干燥处理。72小时后得到目标产物,产物称量后计算收率约为83％。
实施例2
称取30克2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸原材料于烧瓶中，边搅拌边向烧瓶中滴加纯水,在70℃恒温水浴锅中溶清。向溶清液中滴加一定量碳酸钠水溶液，保持70℃不变，充分反应5小时后，取出反应物置于烧杯中，进行冷冻干燥处理。60小时后得到目标产物,产物称量后计算收率约为87％。
实施例3
称取50克2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸原材料于烧瓶中，边搅拌边向烧瓶中滴加纯水,在80℃恒温水浴锅中溶清。向溶清液中滴加一定量碳酸氢钠水溶液，保持80℃不变，充分反应9小时后，取出反应物置于烧杯中，进行冷冻干燥处理。72小时后得到目标产物,产物称量后计算收率约为 86％。
实施例4
称取40克2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸原材料于烧瓶中，边搅拌边向烧瓶中滴加纯水,在80℃恒温水浴锅中溶清。向溶清液中滴加一定量碳酸钠水溶液，保持75℃不变，充分反应6小时后，取出反应物置于旋转蒸发仪中去除溶剂。旋蒸至溶剂完全去除后得到油状物，无法得到2-羟基 -5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸钠盐。
以上仅为本发明的具体实施例，但本发明的技术特征并不局限于此。任何以本发明为基础，为解决基本相同的技术问题，实现基本相同的技术效果，所作出地简单变化、等同替换或者修饰等，皆涵盖于本发明的保护范围之中。
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