作为hiv抑制剂的新型三萜衍生物
阅读说明：本技术 作为hiv抑制剂的新型三萜衍生物 (Novel triterpene derivatives as HIV inhibitors ) 是由 P.R.班迪 R.R.库拉 P.R.阿杜拉 B.R.卡西雷迪 于 2020-02-11 设计创作，主要内容包括：本发明涉及式(I)的新型三萜衍生物；及其药学上可接受的盐,其中R-(1)、R-(2)、R-(3)、R-(4)和环如本文所定义。本发明还涉及用于治疗性治疗病毒性疾病,特别是HIV介导的疾病的新型三萜衍生物、相关化合物和药物组合物。(The present invention relates to novel triterpene derivatives of formula (I); and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 1 、R 2 、R 3 、R 4 And rings are as defined herein. The invention also relates to novel triterpene derivatives, related compounds and pharmaceutical compositions useful in the therapeutic treatment of viral diseases, particularly HIV mediated diseases.)
本申请要求2019年2月11日提交的印度临时申请号201941005217的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗病毒疾病，特别是HIV介导的疾病的新型三萜衍生物和相关化合物、组合物。
背景技术
人免疫缺陷病毒(HIV)被确定为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体已经20多年(Science 1983,220,868-871；N.Eng.J.Med.1984,311,1292-1297)。AIDS的特征在于免疫系统的破坏，特别是CD4+T细胞的破坏。HIV是一种逆转录病毒，并且HIV生命周期包括几个关键步骤，从病毒附着到宿主细胞膜开始，并以从细胞中释放后代病毒结束。
从Syzygium clavifolium和几种其他植物物种分离出的天然化合物桦木酸(betulinic acid)被发现具有抗HIV活性。几个研究组进行化学修饰，以试图通过制备桦木酸的半合成类似物来鉴定有效抗HIV剂，这导致了作为具有新作用机制的化合物的贝韦立马(bevirimat)的发现(J.Nat.Prod.1994,57(2)：243-7；J.Med.Chem.1996,39(5),1016)。进一步研究表明，贝韦立马通过破坏Gag处理而起作用(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100(23)：13555-60；Antimicrob.Agents.Chemother.2001,45(4),1225-30；J.Virol.2004,78(2)：922-9；J.Biol.Chem.2005,280(51)：42149-55；J.Virol.2006,80(12)：5716-22)并成为具有针对HIV-1的有效活性的首个(first-in-class)成熟抑制剂。对贝韦立马进行了二期临床试验，尽管以临床上最佳血浆浓度，但并非所有给予贝韦立马的患者均具有稳健的病毒载量降低。据报道，无应答患者比应答者在衣壳SP-1切割位点附近具有更频繁的基线Gag多态性。(HIV gag polymorphism determines treatment response tobevirimat.XVII international HIV drug resistance work shop，2008年6月10日至14日，Sitges，西班牙)。
受到这些发展的鼓舞，药物化学家开始深入探索桦木酸衍生物和相关化合物的治疗活性。例如，WO2017/149518公开了C-3新型三萜与C-17胺衍生物作为hiv抑制剂；WO2014/105926公开了作为HIV抑制剂的新型桦木酸脯氨酸衍生物；WO2014/130810描述了用于治疗HIV的C3烷基和烯基修饰的桦木酸衍生物的制备；WO2014/123889描述了用作HIV成熟抑制剂的三萜衍生物的制备；WO2013/160810公开了作为HIV抑制剂的新型桦木酸衍生物；WO2013/169578描述了具有HIV成熟抑制活性的三萜类C-17双环胺及其制备；WO2013/123019描述了具有HIV成熟抑制活性的C-3环烯基三萜；WO2013/043778描述了具有抗病毒活性的新型桦木酸衍生物；WO2013/035943描述了具有抗衰老活性的桦木酸及其衍生物；WO2012/106190描述了具有HIV成熟抑制活性的C17和C3修饰的三萜类化合物的制备；CN102399254描述了新型的五环三萜衍生物、其制备方法和用于预防和治疗糖尿病、心血管疾病、脑血管疾病和肿瘤的应用。WO2011/007230描述了羽扇豆醇型三萜衍生物作为抗病毒剂的制备；WO2010/032123描述了用于药物用途的三萜类化合物的制备；Journal ofMedicinal Chemistry(2010),53(1),178-190描述了桦木酸，一种新型选择性TGR5激动剂及其合成衍生物的构效关系研究：对糖尿病的潜在影响；WO2009/100532描述了用于治疗HIV感染的17β-羽扇豆烷衍生物的制备；CN 101367861描述了2-羟基-3-脱氧-五环三萜化合物及其衍生物的制备方法和应用；WO2008/138200描述了作为表现出神经保护和记忆增强活性的NMDA和MC受体拮抗剂的羽扇豆烷衍生物的制备；WO2008/127364描述了用于抗病毒和抗癌药物组合物的桦木酸衍生物的制备。
一些另外的参考文献公开了桦木酸相关化合物。例如，WO2006/053255描述了用于抑制病毒感染传播的药物组合物中的白桦脂醇衍生物的制备；WO2004/089357描述了三萜和精油的抗真菌制剂；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2003),13(20),3549-3552描述了具有抗病毒活性的羽扇豆烷三萜及其衍生物；Russian Journal ofBioorganic Chemistry(2003),29(6),594-600描述了桦木酸及其衍生物的脲苷和氨基甲酸酯的合成和抗病毒活性；Journal of Medicinal Chemistry(1996),39(5),1056-68描述了桦木酸衍生物：一类具有新作用方式的新型人类免疫缺陷病毒1型特异性抑制剂；Oxidation Communications(1987),10(3-4),305-12描述了氧化脱羧.II.乙酰桦木酸的氧化脱羧。
鉴于AIDS的世界流行水平的事实，对于通过发现具有新结构和/或作用机制的新化合物以用于治疗HIV感染患者、由HIV介导的疾病状况和/或障碍的新型有效药物仍存在迫切的需求。