一种催化剂、其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种催化剂、其制备方法和应用 (Catalyst, preparation method and application thereof ) 是由 俞磊 陈颖 于士龙 张明 张亚鹏 于 2021-08-23 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种催化剂、其制备方法和应用。该制备方法包括如下步骤：在盐酸溶液中添加取代苯胺、2-甲氧基吡咯、一水合醋酸铜以及过氧化氢溶液,混合均匀后静置,然后过滤即得所述催化剂。本发明以廉价的取代苯胺以及一水合醋酸铜为原料,用2-甲氧基吡咯做引发剂,在酸性环境中用过氧化氢氧化聚合制备铜催化剂,该催化剂可催化氯代烃参与嘧啶-2-胺及其衍生物的偶联反应,效果显著,具有很好的工业应用价值。(The invention discloses a catalyst, a preparation method and application thereof. The preparation method comprises the following steps: adding substituted aniline, 2-methoxy pyrrole, copper acetate monohydrate and hydrogen peroxide solution into hydrochloric acid solution, mixing uniformly, standing, and filtering to obtain the catalyst. The invention takes cheap substituted aniline and copper acetate monohydrate as raw materials, takes 2-methoxy pyrrole as an initiator, and prepares the copper catalyst by hydrogen peroxide oxidative polymerization in an acid environment, and the catalyst can catalyze chlorohydrocarbon to participate in the coupling reaction of pyrimidine-2-amine and derivatives thereof, has obvious effect and has good industrial application value.)
技术领域
本发明涉及一种催化剂，具体地，涉及一种用于药物合成的催化剂、其制备方法和应用。
背景技术
嘧啶-2-胺及其衍生物是许多抗肿瘤药物中的常见结构，其偶联反应可以用于药物合成，例如合成伊马替尼碱。该反应可实现嘧啶-2-胺结构的引入,并可应用于嘧啶-2-胺的修饰,为药物合成提供了强有力的工具。
卤代烃是常用的反应原料，目前已有用溴代烃、碘代烃偶联的报道，所用的催化剂多为价格昂贵的金属制成的催化剂，且存在需要大量的配位体、催化剂不可回收以及低催化剂转化数等问题。
作为卤代烃的一种，氯代烃相对于溴代烃、碘代烃来说价格低廉，但在实际应用中，却因为碳-氯键键能较高而使得氯代烃较难反应。此外，如果再遇到反应底物位阻大、活性低等原因，在使用位阻较大的非均相催化剂催化时，则使得相关氯代烃基本上不能参与发生偶联反应。
基于成本的考虑，有必要研发一种能够催化氯代烃参与偶联的催化剂。
发明内容
针对目前在非均相催化剂催化的伊马替尼碱合成中，氯代烃很难参与嘧啶-2-胺及其衍生物的偶联反应的问题，本发明提供了一种催化剂、其制备方法和应用，该催化剂催化活性高，能够催化活性低的氯代烃参与嘧啶-2-胺及其衍生物的偶联反应，进而降低伊马替尼碱的生产成本。
为了实现上述目的，本发明一方面提供一种催化剂的制备方法，该制备方法包括如下步骤：在盐酸溶液中添加取代苯胺、2-甲氧基吡咯、一水合醋酸铜以及过氧化氢溶液，混合均匀后静置，然后过滤即得所述催化剂。
已知苯胺聚合反应中，富电子苯胺底物易于聚合，而缺电子苯胺底物难聚合(Synlett，2019,30,1703-1707)。2-甲氧基吡咯作为富电子物质，可以先发生反应，产生活性中间体，从而诱发缺电子苯胺聚合的反应链。此外，2-甲氧基吡咯也有利于提高制备苯胺催化剂活性。与普通富电子苯胺引发剂相比，使用2-甲氧基吡咯做引发剂，其用量可以显著下降，从而不会因为体系富电子组分太高而破坏制备的催化剂活性。
具体地，混合液中，相对于每0.1mol的氯化氢，取代苯胺的用量为5.0～5.5g、2-甲氧基吡咯的用量为0.2～0.4g、一水合醋酸铜的用量为22.0～23.0mg、过氧化氢溶液的用量为1mL。
使用上述比例既可充分负载铜催化剂，又可避免催化剂团聚，控制聚苯胺催化剂聚合速度，制备出的催化剂活性最高，可大大提高嘧啶-2-胺及其衍生物偶联反应的产率。
优选地，混合液中，相对于每0.1mol的氯化氢，取代苯胺的用量为5.1～5.4g、2-甲氧基吡咯的用量为0.2～0.4g、一水合醋酸铜的用量为22.2～22.8mg、过氧化氢溶液的用量为1mL。
进一步优选地，混合液中，相对于每0.1mol的氯化氢，取代苯胺的用量为5.2g、2-甲氧基吡咯的用量为0.3g、一水合醋酸铜的用量为22.6mg、过氧化氢溶液的用量为1mL。
优选地，所述取代苯胺为对氟苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对苯二胺、2-甲氧基对苯二胺、2-乙氧基对苯二胺、2-异丙氧基对苯二胺、2-氟苯胺中的一种或多种。
通过改变苯胺单体上的取代基，可以调节制备的聚苯胺催化剂活性。
其中，优选对氟苯胺，使用这种原料制备出的催化剂活性最高，可大大提高嘧啶-2-胺及其衍生物偶联反应的产率。
优选地，所述过氧化氢溶液的质量浓度为30％。
具体地，各组分混合均匀后在0～50℃下静置24小时以上。
优选地，静置温度为25℃。
该温度下既可充分聚合原料，又可很好地吸附铜催化剂。
本发明第二方面提供一种催化剂，该催化剂由上述的制备方法制得。
本发明第三方面提供一种上述的催化剂在药物合成中的应用。
例如，可用于伊马替尼碱的合成，其反应过程如下：
通过上述技术方案，本发明实现了以下有益效果：
1、本发明公开了以廉价的取代苯胺以及一水合醋酸铜为原料，用2-甲氧基吡咯做引发剂，在酸性环境中用过氧化氢氧化聚合制备铜催化剂，该催化剂可催化氯代烃参与嘧啶-2-胺及其衍生物的偶联反应，效果显著，具有很好的工业应用价值。
2、本发明制备催化剂过程简单，产率提高明显。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
实施例1
将5.2g对氟苯胺、0.3g 2-甲氧基吡咯、22.6mg一水合醋酸铜、100mL的1mol/L的盐酸以及1mL的浓度为30wt％的过氧化氢溶液混合，25℃下静置24小时，过滤后得到的黑色沉淀即为催化剂。
称取20mg催化剂加入到含有1.5mmol反应式(1)中的化合物1(CAS登录号：66521-66-2)、1mmol反应式(1)中的化合物2(CAS登录号：1300740-74-2)、2mmol叔丁醇钾的2mL 1,4-二氧六环溶液中，在氮气保护下110℃加热搅拌24小时后得到反应式(1)中的化合物3即伊马替尼碱，产率可达到92％。ICP分析该催化剂中铜含量极低，仅为0.71％(质量含量)，因此使得催化剂具有较高的转化数(TON值)。
实施例2
其他条件同实施例1,检验使用不同取代苯胺所合成的材料的性能，实验结果见表1。
表1不同取代苯胺所合成的材料的性能
由表1可知，在没有取代苯胺参与制备催化剂的情况下，该催化剂对嘧啶-2-胺衍生物和氯代烃的反应起不到催化作用，而有取代苯胺参与时，制得的催化剂活性均非常高，所使用的取代苯胺优选对氟苯胺，以其为原料合成的催化剂催化效果最好，用作偶联反应时，偶联反应产率最高，达到了92％。
实施例3
其他条件同实施例1，检验不同取代苯胺与过氧化氢的比例的效果，实验结果如表2所示。
表2不同取代苯胺与过氧化氢的比例的效果检验
由表2结果可知，取代苯胺与过氧化氢用上述比例制得的催化剂，活性都很高，用作催化偶联反应时，偶联反应产率最低就已经达到了78％，其中优选比例为5.2g/mL，用该比例制得的催化剂用作催化偶联反应时，偶联反应产率可达92％。
实施例4
其他条件同实施例1，改变2-甲氧基吡咯用量：使用0.2g 2-甲氧基吡咯合成催化剂，并将之应用于偶联反应，伊马替尼碱产率为75％；使用0.4g 2-甲氧基吡咯合成催化剂，并将之应用于偶联反应，伊马替尼碱产率为68％；而不使用2-甲氧基吡咯，制得的聚苯胺材料在实施例1描述的合成伊马替尼碱的偶联反应中没有催化活性。
实施例5
其他条件同实施例1，检验不同一水合醋酸铜与过氧化氢的比例的效果，实验结果如表3所示。
表3不同一水合醋酸铜与过氧化氢的比例效果的检验
由上述表3结果可知，一水合醋酸铜与过氧化氢的比例优选22.0～23.0mg/mL，该比例制得的催化剂，伊马替尼碱产率为80％以上，更优选比例为22.6mg/mL。
实施例6
其他条件同实施例1，检验不同静置温度制备的材料性能，实验结果如表4所示。
表4不同静置温度效果的检验
由上述表4结果可知，静置温度25℃时制备的催化剂效果最好。
以上结合实施例详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。