阅读说明：本技术 一种盐酸二甲双胍的合成制备方法 (Synthetic preparation method of metformin hydrochloride ) 是由 杨明 王俊臣 赖珅 徐文斌 吕伟 赵臻 王文华 刘学威 钱丹 年蓓蕾 殷恒亮 于 2021-09-13 设计创作，主要内容包括：本申请属于化学药物合成制备技术领域,具体涉及一种盐酸二甲双胍的合成制备方法。该方法包括：准备母液、树脂去杂处理、回流反应、过滤、提纯等步骤。本申请中,以初步反应后母液为生产原料,一方面通过对反应溶剂的调整和改进,从而解决现有技术中单一溶剂反应过程中的反应液爆沸的问题,同时也减免了溶剂回收的技术操作；另一方面,结合树脂的吸附处理技术,可以较好解决现有技术中母液颜色深、粗品过滤难度高的技术问题。由于相关反应过程中反应温度可控,且可以减免相关溶剂回收工序,具有工艺操作简单、重复性强的技术优点,同时由于具有制备产品质量好、收率高等优点,因此,使得本申请的技术方案具有较好的推广应用意义。(The application belongs to the technical field of chemical drug synthesis and preparation, and particularly relates to a synthetic preparation method of metformin hydrochloride. The method comprises the following steps: preparing mother liquor, removing impurities by resin, refluxing, reacting, filtering, purifying and the like. In the application, the mother liquor after the primary reaction is taken as a production raw material, and on one hand, the problem of bumping of reaction liquid in the reaction process of a single solvent in the prior art is solved by adjusting and improving the reaction solvent, and meanwhile, the technical operation of solvent recovery is also avoided; on the other hand, the technical problems of dark color of mother liquor and high difficulty in filtering crude products in the prior art can be better solved by combining the adsorption treatment technology of resin. The reaction temperature in the relevant reaction process is controllable, the recovery process of the relevant solvent can be omitted, the technical advantages of simple process operation and strong repeatability are achieved, and meanwhile, the technical scheme has good popularization and application significance due to the advantages of good quality of prepared products, high yield and the like.)

一种盐酸二甲双胍的合成制备方法

技术领域

本申请属于化学药物合成制备技术领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍的合成制备方法。

背景技术

盐酸二甲双胍作为一种双胍类降糖药，是临床中轻症糖尿病人常用药物。目前工业生产中，该药物的主要工艺为：利用双氰胺与二甲胺盐酸盐在高沸点溶剂中发生反应，再通过热过滤方式或高温分液后蒸馏方式获得粗品。该工艺由于需要在高压条件下（以满足反应温度需要）进行反应，因此反应过程中反应液爆沸现象较为严重，使得生产过程的安全性相对较低，另一方面存在反应结束后粗品过滤难度大、回收能耗大的技术缺陷。部分现有技术中的盐酸二甲双胍的生产工艺情况简介如下。

中国专利CN105968032A提供了一种盐酸二甲双胍的合成方法，该方法中，在高压密闭环境中，加入二甲胺、双氰胺和盐酸溶液，以及催化剂有机酸加热反应获得盐酸二甲双胍粗品，再用乙醇精制后得到成品；该工艺由于需要高温高压的反应条件，导致对设备要求较高（才能满足安全性需要），因此不利于大规模工业化生产的应用推广。

中国专利CN106278953A（一种高纯度盐酸二甲双胍的生产方法）中，以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，以双氰胺和二甲胺盐酸盐为溶质，在合成釜中，经过搅拌、冷却、甩干、洗涤、结晶、干燥步骤，制备获得盐酸二甲双胍。该方法制得的盐酸二甲双胍虽然纯度达99.3%，但从医药标准要求出发，该方法生产的产品、质量仍然不能满足医药质量要求。

世界专利WO2010/146604（Processes for preparing metforminhydrochloride）中，其工艺流程为：将双氰胺与二甲苯加入到反应釜中，升温至80℃，再分批次加入二甲胺盐酸盐，搅拌3小时，再升温至100～105℃，最后升温至140℃搅拌4小时，降温至95℃，加入纯化水，分液，有机相用纯化水反萃取，合并水相，加活性炭脱色，再用甲醇精制得产品。可以看出，该方法反应时间较长，需要反复蒸水，能耗较大，因此，并不利于工业化的生产推广应用。

发明内容

基于现有盐酸二甲双胍生产工艺相关缺陷，本申请目的在于对相关生产工艺进行进一步改进，以期利于进一步的工业化生产推广应用。

本申请所采取的技术方案详述如下。

一种盐酸二甲双胍的合成制备方法，具体包括如下步骤：

（1）准备母液

以双氰胺与二甲胺盐酸盐在溶剂中130～160℃反应2～6h后反应液作为母液；

所述母液，优选操作中，将上述反应体系反应结束后反应液降温至50～100℃，趁热过滤，并用无水乙醇洗涤沉淀物后，再合并过滤液与乙醇洗涤液，以尽量充分回收利用有关原料；

所述溶剂为环己醇或异戊醇；

（2）树脂去杂处理

调节步骤（1）中母液pH=5～6，并利用树脂进行吸附，吸附完成后，再利用无水乙醇进行洗脱获得洗脱液；

此步骤中，结合pH调节，配合树脂吸附，以尽可能去除不易过滤的杂质物；

调节母液pH值时，采用8%-10%氯化氢乙醇溶液（盐酸乙醇溶液）；

所述树脂，采用大孔吸附树脂，具体型号为LX-22、LX-1500、ADX16N、PAD550、PAD990或SD2000等；采用树脂吸附的优点在于可以将反应产物中常规过滤方式难以过滤、或者容易影响过滤速度的物质有效去除，同时可以有效提高粗品纯度；

洗脱时，体积比计，洗脱用无水乙醇用量为母液用量的2-10倍；

（3）回流反应

在步骤（2）的洗脱液中，加入双氰胺及二甲胺盐酸盐，130℃～150℃回流反应，反应时间为2-6h，以充分利用相关物料；

回流反应前，可采用加热方式先蒸馏去除一定量溶剂，以提高反应速率；

双氰胺用量为步骤（1）中母液重量的0.2～0.3倍；

二甲胺盐酸盐用量为步骤（1）中母液重量的0.2～0.35倍；

（4）过滤、提纯

将步骤（2）中反应液降温至50～100℃，趁热过滤得盐酸二甲双胍粗品；

将粗品用85%～95%乙醇进行溶解、脱色后，进行重结晶，并真空烘干后得盐酸二甲双胍纯品；

溶解粗品并重结晶时，以质量比计，乙醇用量为盐酸二甲双胍粗品质量的2～5倍；

真空烘干时，温度为60～100℃，真空度为≥-0.08MPa。

本申请中，以初步反应后母液为生产原料，一方面通过对反应溶剂的调整和改进，从而解决现有技术中单一溶剂反应过程中的反应液爆沸的问题，同时也减免了溶剂回收的技术操作；另一方面，结合树脂的吸附处理技术，可以较好解决现有技术中母液颜色深、粗品过滤难度高的技术问题。

总体上，由于相关反应过程中反应温度可控，且可以减免相关溶剂回收工序，具有工艺操作简单、重复性强的技术优点，同时由于具有制备产品质量好、收率高等优点，因此，使得本申请的技术方案具有较好的推广应用意义。

具体实施方式

下面结合实施例对本申请做进一步的解释说明。

实施例1

本实施例所提供的盐酸二甲双胍的合成制备方法，具体包括如下步骤：

（1）准备母液

以双氰胺与二甲胺盐酸盐在环己醇中150℃反应5h后反应液作为母液，取80Kg作为制备原料；

（2）树脂去杂处理

采用8%氯化氢乙醇溶液，调节步骤（1）中母液pH=6.0，加入LX-22型大孔吸附树脂中，吸附完成后，加入300Kg无水乙醇进行洗脱，收集洗脱液；

（3）回流反应

在步骤（2）的洗脱液中，加入双氰胺及二甲胺盐酸盐，140℃回流反应，反应时间为5h，以充分利用相关物料；

双氰胺用量为20Kg；

二甲胺盐酸盐用量为22Kg；

（4）过滤、提纯

将步骤（2）中反应液转入降温罐中，降温90℃左右，趁热过滤得盐酸二甲双胍粗品（滤饼形式）；

用无水乙醇洗涤滤饼（滤液及洗涤液合并后可进一步套用），最后称重共收集获得滤饼158.9Kg（即粗品）。

将滤饼转入脱色罐内，加入350Kg 80%乙醇，搅拌条件下适当升温确保充分溶解至溶液澄清，加入0.8Kg活性炭以进行充分脱色。随后，热过滤，并将滤液转入结晶罐内，降温至4℃左右进行重结晶，再离心获得盐酸二甲双胍湿品，将此湿品在真空（真空度 -0.08MPa）、80℃条件下烘干，最后称重制得盐酸二甲双胍34.3Kg，计算重量收率为171.5%。

实施例2

与实施例1的制备方法相同，本实施例仅就部分工艺参数进行调整，以考察不同工艺条件对于最终产品质量影响情况。具体情况简介如下。

步骤（1）中，原料与实施例1相同；

步骤（2）中，条件pH=5.5，采用LX-1500型大孔吸附树脂进行过滤吸附；

步骤（3）中，物料用量及反应条件与实施例1相同；

步骤（4）中，降温罐中，降温50℃左右趁热过滤，收集获得滤饼160.3Kg（即粗品）；脱色罐内，加入800Kg 95%乙醇以进行重结晶（工艺参数同实施例1），烘干（工艺参数同实施例1）后最终制得盐酸二甲双胍35.1Kg，计算重量收率为175.5%。

实施例3

与实施例1的制备方法相同，本实施例仅就部分工艺参数进行调整，以考察不同工艺条件对于最终产品质量影响情况。具体情况简介如下。

步骤（1）中，原料与实施例1相同；

步骤（2）中，条件pH=5.8，采用PAD990型大孔吸附树脂进行过滤吸附；

步骤（3）中，物料用量及反应条件与实施例1相同；

步骤（4）中，降温罐中，降温80℃左右趁热过滤，收集获得滤饼160.0Kg（即粗品）；脱色罐内，加入400Kg 95%乙醇以进行重结晶（工艺参数同实施例1），烘干（工艺参数同实施例1）后最终制得盐酸二甲双胍34.9Kg，计算重量收率为174.5%。

按照现行药典中规定方法，对上述实施例1~3所制备盐酸二甲双胍产品质量分别进行检测，结果如下：

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从上表结果可以看出，相较于先行药典标准要求，采用本申请制备工艺制得的盐酸二甲双胍产品具有更低杂质含量、更高纯度，加上相关工艺操作相对简单和安全可控，因此，使得本申请的技术方案具有更好实用价值。