一种新型科里–柴可夫斯基试剂的合成方法
阅读说明：本技术 一种新型科里–柴可夫斯基试剂的合成方法 (Synthesis method of novel Kerrico-Chaokski reagent ) 是由 曾庆乐 康晓康 于 2021-09-03 设计创作，主要内容包括：科里–柴可夫斯基试剂作为一种重要的碳卡宾有机环化试剂,在有机合成、药物化学、天然产物方面具有重要的作用。本专利开发了一种水介导的环状科里–柴可夫斯基试剂的合成方法,在碳酸铯碱性条件下,以乙腈和水为混合溶液,苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫通过分子内环氧化反应,以中等至良好的收率在广泛的底物范围内合成五元环状科里–柴可夫斯基试剂。该方法具有反应条件温和,操作简单,无金属,具有极大的潜在价值等优点。(The Kerrico-Chagowski reagent is used as an important carbon carbene organic cyclization reagent and has important functions in the aspects of organic synthesis, medicinal chemistry and natural products. The patent develops a water-mediated synthesis method of a cyclic Cory-Chakowski reagent, under the alkaline condition of cesium carbonate, acetonitrile and water are used as mixed solution, benzoyl methylene dimethyl sulfur bromide is subjected to intramolecular epoxidation reaction, and the five-membered cyclic Cory-Chakowski reagent is synthesized in a wide substrate range with medium to good yield. The method has the advantages of mild reaction conditions, simple operation, no metal, great potential value and the like.)
技术领域
该专利涉及有机合成、药物合成、有机化工的研究领域，具体的方法就是苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫在水和碱的作用下进行分子内环化反应一步合成一种五元环状科里–柴可夫斯基试剂。
背景技术
科里–柴可夫斯基试剂在1962年由E.J.Corey等人从二甲基亚砜衍生得到(E.J.Corey,M.Chaykovsky,J.Am.Chem.Soc.1962,84,867-868.)，常与酮、醛、亚胺和a,β-不饱和羰基化合物加成生成相应的三元环产物((a)L.F.Hsu,C.P.Chang,M.C.Li,N.C.Chang,J.Org.Chem.1993,58,4756-4757.(b)S.K.Thompson,；C.H.Heathcock,J.Org.Chem.1992,57,5979-5989.(c)A.H.Li,L.X.Dai,V.K.Aggarwal,Chem.Rev.1997,97,2341-2372.)。科里–柴可夫斯基试剂作为一种环化试剂在有机合成((a)S.Hajra,S.Roy,S.A.Saleh,Org.Lett.2018,20,4540-4544.(b)M.M Heravi,S.Asadi,N.Nazari,B.Malekzadeh Lashkariani,Curr.Org.Synth.2016,13,308-333.)、药物化学((a)J.D.Burch,M.Belley,R.Fortin,D.Deschenes,M.Girard,J.Colucci,J.Farand,A.G.Therien,M.C.Mathieu,D.Denis,E.Vigneault,J.F.Levesque,S.Gagne,M.Wrona,D.Xu,P.Clark,S.Rowland,Y.Han,Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,2048-2054.(b)C.Molinaro,D.Gauvreau,G.Hughes,S.Lau,S.Lauzon,R.Angelaud,P.D.O'Shea,J.Janey,M.Palucki,S.R.Hoerrner,C.E.Raab,R.R.Sidler,M.Belley,Y.Han,J.Org.Chem.2009,74,6863-6866.(c)Z.Fei,Q.Wu,F.Zhang,Y.Cao,C.Liu,W.-C.Shieh,S.Xue,J.McKenna,K.Prasad,M.Prashad,D.Baeschlin,K.Namoto,J.Org.Chem.2008,73(22),9016-9021.)和天然产物(K.Vamshikrishna,P.Srihari,Tetrahedron.2012,68,1540-1546.(d)W.A.Zimmermann,G.R.Hartmann,Eur.J.BioChem.1981,118(1),143-150.)合成中有着广泛的应用。基于此重要性，开发新型的科里–柴可夫斯基试剂具有极大的价值。
我们在此报告了一种水介导的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫分子内环化反应，得到一种新型的五元环状科里–柴可夫斯基试剂。
尽我们所知，未见与本申请相同的文献报道。
发明内容
本发明提供一种新型科里–柴可夫斯基试剂的合成方法。
本发明公开的科里–柴可夫斯基试剂合成方法均一步完成，即在乙腈和水为混合溶液中，以碳酸铯为碱，苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫发生分子内环化反应一步合成环状科里–柴可夫斯基试剂，反应方程式如下所示。
结合下面的实施例，更详细地阐述本发明，但并不认为它们是对本发明范围的限制。
具体实施方式
实施例一
向装有搅拌子的25mL玻璃试管中加入苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫(1mmol)，碳酸铯(3当量)，2mL乙腈和0.5mL水，最后用橡皮塞密封磨口试管。在80℃下预热的油浴中将试管搅拌18h，将反应混合物冷却至室温。然后向反应混合物中加入饱和氯化钠溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(15mL)萃取3次，并将合并的有机层用无水MgSO4干燥，然后在旋转蒸发仪上用碱性氧化铝吸附干燥。残余物通过碱性氧化铝快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100∶1用作洗脱剂)，纯化后，得到无色油3-甲基-5-苯基-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物，产率为55％。
产物3-甲基-5-苯基-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.52(d,J＝1.5Hz,2H),7.28–7.18(m,3H),4.93(s,1H),4.72(d,J＝3.1Hz,1H),4.19(d,J＝3.1Hz,1H),2.18(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.45,136.13,128.69,128.23,125.50,85.04,71.97,15.14.
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+Calcd for C10H12NaO2S+219.0450,found 219.0446.
实施例二
2-(甲氧基)苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油5-(2-甲氧基)-3-甲基-5-苯基-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为67％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.52(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.32(ddd,J＝8.3,7.6,1.8Hz,1H),7.02–6.91(m,2H),5.01(s,2H),4.84(d,J＝2.3Hz,1H),4.56(d,J＝2.3Hz,1H),3.86(s,3H),2.31(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ157.10,156.46,129.76,125.72,120.36,111.21,90.00,71.71,55.60,14.91.
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+Calcd for C11H14NaO3S+249.0556,found 249.0552.
实施例三
3-(甲氧基)苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油5-(3-甲氧基)-3-甲基-5-苯基-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为78％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33–7.26(m,2H),7.26–7.24(m,1H),6.91(dt,J＝7.1,2.4Hz,1H),5.06(s,2H),4.88(d,J＝3.1Hz,1H),4.34(d,J＝3.1Hz,1H),3.84(s,3H),2.31(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.58,158.21,137.63,129.24,118.06,114.11,111.29,85.40,72.03,55.22,15.08.
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+Calcd for C11H14NaO3S+249.0556,found 249.0553.
实施例四
4-(甲氧基)苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油5-(4-甲氧基)-3-甲基-5-苯基-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为78％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.48(d,J＝9.0Hz,2H),6.79(d,J＝8.9Hz,2H),4.94(s,2H),4.63(d,J＝3.0Hz,1H),4.12(d,J＝3.0Hz,1H),3.74(s,3H),2.21(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.02,158.29,128.76,126.80,113.53,83.43,71.88,55.29,15.12.
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+Calcd for C11H14NaO3S+249.0556,found 249.0557.
实施例五
2,5-(二甲氧基)苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油5-(2，5-甲氧基)-3-甲基-5-苯基-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为81％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.95–6.92(m,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,2H),4.81(s,2H),4.72(d,J＝2.3Hz,1H),4.36(d,J＝2.3Hz,1H),3.59(d,J＝9.5Hz,6H),2.09(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ155.91,153.31,151.36,126.43,115.31,114.24,112.66,90.22,71.72,56.19,55.58,14.83.
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+Calcd for C12H16O4S+279.0662,found 279.0658.
实施例六
4-(甲基)苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油3-甲基-5-对甲苯基-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为64％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),5.09(s,2H),4.85(dd,J＝2.9,1.2Hz,1H),4.32(d,J＝3.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.35(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.57,138.54,133.39,128.93,125.43,84.29,71.92,21.28,15.12.
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+Calcd for C11H14NaO2S+233.0607,found 233.0605.
实施例七
萘甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油3-甲基-5-萘基-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为59％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.27(s,1H),8.00–7.93(m,1H),7.89(dd,J＝8.8,5.0Hz,2H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(q,J＝5.1,3.9Hz,2H),5.16(s,2H),5.07(d,J＝3.1Hz,1H),4.49(d,J＝3.1Hz,1H),2.39(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.42,133.68–133.18(m),128.69,127.85(d,J＝21.6Hz),126.43(d,J＝5.6Hz),124.66,123.60,85.88,72.24,15.31.
HRMS(ESI)m/z[M+H]+Calcd for C14H15O2S+247.0787,found 247.0785.
实施例八
联苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油3-甲基-5-联苯-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为61％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.54–7.47(m,4H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),7.26(t,J＝7.3Hz,1H),4.97(s,2H),4.78(d,J＝3.1Hz,1H),4.24(d,J＝3.1Hz,1H),2.22(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.14,141.42,140.63,135.03,128.84,127.48,126.99(d,J＝15.7Hz),125.88,85.08,72.01,15.17.
HRMS(ESI)m/z[M+H]+Calcd for C16H17O2S+273.0944,found 273.0941.
实施例九
3-(氟)苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油5-(3-氟)-3-甲基-5-苯-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为40％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.30(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.25–7.14(m,2H),6.94–6.87(m,1H),4.92(s,2H),4.73(d,J＝3.3Hz,1H),4.22(d,J＝3.3Hz,1H),2.17(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.03,161.60,157.10(d,J＝2.7Hz),138.39(d,J＝7.8Hz),129.66(d,J＝8.3Hz),121.07(d,J＝2.9Hz),115.42(d,J＝21.3Hz),112.47(d,J＝23.2Hz),85.88,72.09,15.12.
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+Calcd for C10H12NaO2S+237.0356,found 237.0356.
实施例十
2-(氟)苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油5-(2-氟)-3-甲基-5-苯-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为33％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.15(dtd,J＝9.1,5.0,1.7Hz,1H),7.03–6.90(m,2H),4.88(s,2H),4.76(d,J＝2.8Hz,1H),4.42(d,J＝2.0Hz,1H),2.15(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ161.28,158.79,153.58(d,J＝3.0Hz),129.95(d,J＝8.6Hz),129.14(d,J＝2.7Hz),124.37(d,J＝11.4Hz),124.02–123.74(m),116.07(d,J＝23.0Hz),90.43(dd,J＝8.5,4.2Hz),72.25–71.49(m),15.02(d,J＝5.6Hz).
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+Calcd for C10H11FNaO2S+237.0356,found 237.0357.
实施例十一
4-(三氟甲基)苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油3-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯)-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为32％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),5.08(s,2H),4.93(d,J＝3.4Hz,1H),4.43(d,J＝3.4Hz,1H),2.32(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ157.04,139.45,130.49(d,J＝32.4Hz),125.69,125.16(q,J＝3.8Hz),86.77,72.18,15.14.
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+Calcd for C11H11F3NaO2S+287.0324,found 287.0325.
实施例十二
2,4-(二氟)苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油5-(2,4-二氟)-3-甲基-5-苯-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为32％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.43(m,1H),6.81–6.70(m,2H),4.92(s,2H),4.73(d,J＝3.0Hz,1H),4.43(d,J＝2.6Hz,1H),2.19(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.92(d,J＝11.2Hz),161.47(dd,J＝11.7,6.3Hz),158.98(d,J＝12.4Hz),152.81(d,J＝3.3Hz),130.11(dd,J＝9.6,4.2Hz),120.74(dd,J＝11.6,3.9Hz),111.12(d,J＝3.8Hz),110.91(d,J＝3.8Hz),104.61,104.35(d,J＝1.3Hz),104.09,90.10(d,J＝9.4Hz),71.91,15.05.
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+Calcd for C10H10F2NaO2S+255.0262,found 255.0257.
实施例十三
4-(氟)苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油5-(4-氟)-3-甲基-5-苯-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为37％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.66–7.59(m,2H),7.09–7.01(m,2H),5.05(s,2H),4.77(d,J＝3.2Hz,1H),4.30(d,J＝3.2Hz,1H),2.31(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.27,161.81,157.58,132.26(d,J＝3.2Hz),127.29(d,J＝8.2Hz),115.06(d,J＝21.6Hz),84.70(d,J＝1.3Hz),72.04,15.13.
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+Calcd for C10H11FNaO2S+237.0356,found 237.0352.
实施例十四
3-(氯)苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油5-(3-氯)-3-甲基-5-苯-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为43％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.64(s,1H),7.52(dt,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.34–7.28(m,2H),5.05(s,2H),4.85(d,J＝3.4Hz,1H),4.36(d,J＝3.4Hz,1H),2.31(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ157.04,137.91,134.24,129.44,128.63,125.63,123.61,85.99,72.14,15.19.
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+Calcd for C10H11ClNaO2S+253.0060,found 253.0058.
实施例十五
4-(氯)苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油5-(4-氯)-3-甲基-5-苯-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为45％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.60–7.56(m,2H),7.35–7.31(m,2H),5.05(s,2H),4.82(d,J＝3.3Hz,1H),4.33(d,J＝3.3Hz,1H),2.31(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ157.38,134.51(d,J＝8.3Hz),128.36,126.76,85.33,72.07,15.17.
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+Calcd for C10H11ClNaO2S+253.0060,found 253.0061.
实施例十六
2-(氯)苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油5-(2-氯)-3-甲基-5-苯-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为41％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45–7.39(m,2H),7.33–7.24(m,2H),5.00(s,2H),4.55(d,J＝2.7Hz,1H),4.52(d,J＝2.8Hz,1H),2.32(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ157.78,136.22,132.81,130.95,129.87,129.74,126.54,90.06,72.19,15.22.
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+Calcd for C10H11FNaO2S+253.0060,found 237.0057.
实施例十七
4-(溴)苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油5-(4-溴)-3-甲基-5-苯-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为49％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.43–7.33(m,4H),4.93(s,2H),4.71(d,J＝3.3Hz,1H),4.21(d,J＝3.3Hz,1H),2.18(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ157.40,135.01,131.33,127.06,122.73,85.43,72.09,15.19.
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+Calcd for C10H11BrNaO2S+296.9555,found 296.9552.
实施例十八
3-(溴)苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油5-(3-溴)-3-甲基-5-苯-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为51％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.67(t,J＝1.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.36–7.31(m,1H),7.09(t,J＝7.9Hz,1H),4.92(s,2H),4.71(d,J＝3.4Hz,1H),4.22(d,J＝3.3Hz,1H),2.18(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ156.90,138.15,131.56,129.74,128.52,124.08,122.44,86.06(d,J＝4.5Hz),72.82–71.01(m),15.23(d,J＝4.9Hz).
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+C10H11BrNaO2S+Calcd for 296.9555,found 296.9555.
实施例十九
4-(氰基)苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油5-(4-氰基)-3-甲基-5-苯-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为36％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),4.97(s,2H),4.87(d,J＝3.5Hz,1H),4.37(d,J＝3.6Hz,1H),2.21(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ156.45,140.26,132.05,125.91,118.75,112.04,87.73,72.32,15.20.
HRMS(ESI)m/z[M+H]+Calcd for C11H12NO2S+222.0583,found 222.0581.
实施例二十
噻吩甲酰亚甲基二甲基溴化硫代替实施例一中的苯甲酰亚甲基二甲基溴化硫，得到无色油3-甲基-5-噻吩-2,5-二氢-1,3λ6-硫唑-3-氧化物产率为49％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.30(dd,J＝3.6,1.1Hz,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),7.01(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),5.06(s,2H),4.82(d,J＝3.3Hz,1H),4.27(d,J＝3.3Hz,1H),2.31(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ153.56,140.08,127.21,125.25,124.08,84.39,72.03,15.05.
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+Calcd for C8H10NaO2S2 +225.0014,found 225.0013.
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种2,5-噻吩二羧酸的制备工艺