一种藏红花组合物及其制备方法
阅读说明：本技术 一种藏红花组合物及其制备方法 (Saffron composition and preparation method thereof ) 是由 张勇 张轶 郑顺利 于 2020-06-01 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种藏红花的组合物及其制备方法,含有藏红花、骨架剂、粘结剂、冻干保护剂和崩解剂、或甜味剂。特征在于所述组合物中,骨架剂的重量百分比为5％～20％,粘结剂的重量百分比为0.2％～1.0％,冻干保护剂的重量百分比为1％～10％,崩解剂的重量百分比为4％～20％,或甜味剂的重量百分比为0.2％～0.5％,所述崩解剂选自HP-β-CD,藏红花为微粉化处理的粒径D90≤50μm。本发明为口腔速溶片,成型性好,表面光洁,易于脱模,不易破碎,崩解迅速。(The invention provides a saffron composition and a preparation method thereof, and the saffron composition contains saffron, a skeleton agent, a binder, a freeze-drying protective agent, a disintegrating agent or a sweetening agent. Characterized in that in the composition, the weight percentage of the skeleton agent is 5-20%, the weight percentage of the binder is 0.2-1.0%, the weight percentage of the freeze-drying protective agent is 1-10%, the weight percentage of the disintegrant is 4-20%, or the weight percentage of the sweetener is 0.2-0.5%, the disintegrant is selected from HP-beta-CD, and the particle size D90 of the saffron subjected to micronization treatment is not more than 50 μm. The oral instant tablet has the advantages of good formability, smooth surface, easy demoulding, difficult crushing and rapid disintegration.)
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种藏红花组合物及其制备方法。
背景技术
藏红花为鸢尾科多年生草本植物番红花(Crocus sativus L.)的干燥柱头，亦称西红花、番红花，原产于欧洲及中亚地区。藏红花以往主要从印度、伊朗经西藏进口，现我国在西藏、浙江、上海等地实现了人工种植；其为世界上最昂贵的香料之一，除了做香料、染料和食品添加剂外，在我国主要作药用。印度和伊朗是藏红花的主产地，伊朗的马仕哈德与印度的斯利那加是目前世界上最大的藏红花产区。藏红花具有活血通经、养血祛瘀、消肿止痛、散郁开结的功效，用于忧思郁结、胸膈痞闷、吐血、伤寒发作、惊恐恍惚、妇女经闭、产后瘀血腹痛、跌扑肿痛等症。《中国药典》《日本药典》《英国药典》《欧洲药典》均有收载。
藏红花始载于唐西域高昌回鹘王朝时期的《回鹘医学文献》，表明我国医学对藏红花研究已久，2015年版《中国药典》中的推荐剂量为1～3g，煎煮或沸水泡服，2019年11月国家卫生健康委和国家市场监管总局将藏红花正式列入药食同源目录，意味着人们更希望用快速便捷的方式食用含有藏红花的产品，这无疑为生产者提出了更高的要求。
关于藏红花的制剂产品，中国专利201710933738.7，名称：一种西红花的冻干粉粒产品，是将新鲜药材冻干制备颗粒，冲服。中国专利201511022775.X，名称：含西红花的固体饮料、其制备方法及应用，是将西红花提取后使用，冲服。中国专利CN106418092A，名称：一种藏红花固体饮料及其制备方法，是将藏红花、罗汉果人参、杏仁和金银花药物混合一起粉碎制备，冲服。
中国专利201910536985.2，公开了一种冻干口腔崩解制剂，所述的冻干口腔崩解制剂中按重量比含有挥发性成分4-20份、羟丙基β-环糊精8-100份、粘合剂4-20份、骨架剂4-20份、助悬剂0.1-0.6份。该专利中活性成分是挥发性成分，选自天然植物的在挥发油，例如蒎烯、樟脑、薄荷脑、异龙脑、桂皮醛、丹皮酚、冰片、薄荷酮等，与本发明的藏红花的理化性质完全不同。
中国专利200410038822.5公开了一种涉及辅料中包含普鲁兰的口腔速溶制剂及其生产方法。口腔速溶制剂中包括基质和有效剂量的主药，其中基质主要由下列重量份的原料组成：骨架支持剂1－10重量份，普鲁兰1－10重量份，主药可以是溶于水也可以是不溶于水的药物，当主药为不溶于水或主要溶媒时，基质中还可以加入增稠助悬剂；该发明口腔速溶制剂的制备方法包括溶解、脱气、注模、速冻、冻干等步骤，上述方法中速冻之后还可以加入冰晶孵化步骤。本发明口腔速溶制剂成型性更好，表面更加光洁，易于脱模，不易破碎；对骨架成型剂的范围和比例关系要求更加宽泛。
综上所述，现有技术尚未见藏红花口腔速释制剂的公开报道。
目前采用冻干法制备药片时，分装液体时一般均为0.4ml～0.5ml左右，这样就限制了每片主成分的含量。如果主成分超过一定范围，会出现无法配制可以进行分装的合格液体，或者即使可以冻干成片剂，但无法实现片剂的快速崩解。
发明内容
本发明的目的是制备一种藏红花速释片剂，且藏红花能达到较高含量(中国药典推荐剂量为1～3g)，实现在中快速崩解。大量的试验使得发明人意外地发现，采用羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)可以非常好的解决这两个难点，由于羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的加入，即可以增加前期配液时主成分的溶解，也可以有助于冻干后，继续发挥崩解作用。而其他常用崩解剂，溶于水再干燥后，其崩解性能会大大降低。本试验发现，HP-β-CD溶于水再冻干，崩解性能明显，非常适应于本产品的制备工艺。本工艺的特别之处就在于必须先形成溶液才可以冻干制备，溶液态必不可少。
HP-β-CD是由β-CD与1，2环氧丙烷缩合而成的亲水性衍生物。用于医药、食品、环境保护中，特别作为药物辅料，主要作用：1增加药物的溶解度；2提高药物的稳定性；3提高药物的生物利用度；4降低药物的毒副作用；5掩盖中药的苦味等。尚无明确报道其作为崩解剂使用。
本品中HP-β-CD起到的作用归纳为：(1)配液时，起到一定的助溶作用，使主成分更多的分散到液体中；(2)冻干后，冻干片骨架的规则的孔隙通道结构更加规则，当遇水时，其高水溶性，使冻干片更加迅速的崩解。
本品是片剂，片剂有很多种方式可以得到。但本品是冻干得到的片剂，因此，首先必需制备成液态，才可以完成分装。如果制备的液态的性质不好，无法完成分装，就无法完成后面工序。
冻干片剂，关键几个工序：配液、分装、冻干、包装，配液极为重要，如果液体制备的不好，可能会造成无法分装、或分装剂量不准确，或者无法冻干成片，或者冻干成的片剂硬度不够，无法完成包装。制成的片剂后，片剂是否合格，能否释放，基本取决于溶液的配制这一关键工序。
本发明解决了主成分载药量增大，即药片总体积不变，但主成分大剂量情况下也能实现快速崩解，解决了藏红花中药打粉入药后的快速崩解。
具体来说，本发明提供了如下技术方案：
一种组合物，其包含藏红花、骨架剂、粘结剂、冻干保护剂和崩解剂，或含有甜味剂。
优选地，对于所述的组合物，其中，所述藏红花为微粉化处理的藏红花，粒径为D90≤50μm，优选D90≤15μm。
优选地，对于所述的组合物，其中，每个制剂单位中藏红花的含量为1～200mg，优选1～80mg。
优选地，对于所述的组合物，其中，所述骨架剂选自甘露醇，所述粘结剂选自普鲁兰，所述冻干保护剂选自右旋糖酐-70，所述崩解剂选自HP-β-CD，或所述甜味剂选自三氯蔗糖。
优选地，对于所述的组合物，其中，所述组合物中，骨架剂的重量百分比为5％～20％，粘结剂的重量百分比为0.2％～1.0％，冻干保护剂的重量百分比为1％～10％，崩解剂的重量百分比为4％～20％，或甜味剂的重量百分比为0.2％～0.5％。
以上任一段所述的组合物的制备方法，其包括如下步骤：
1)称取崩解剂及纯化水，置烧杯中，配成溶液，加入藏红花搅拌，备用；
2)将骨架剂、粘结剂、冻干保护剂、甜味剂加入到上述溶液中，继续搅拌；
3)剪切，搅拌，脱气至无明显气泡；
4)搅拌器保持不停搅拌，移取规定体积至泡罩中，冷冻成形；
5)冻干；
6)包装。
一种组合物，其中，所述组合物包括以下组分：73.17wt％藏红花、9.15wt％甘露醇、0.37wt％普鲁兰、3.66wt％右旋糖酐-70、0.37wt％三氯蔗糖和13.29wt％HP-β-CD；
优选地，所述组合物每个单位制剂包括：藏红花80.00m、甘露醇10.00mg、普鲁兰0.40mg、右旋糖酐-704.00mg、三氯蔗糖0.40mg和HP-β-CD14.53mg。
以上所述的组合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)称取处方量或等比例扩大量的HP-β-CD及纯化水，置烧杯中，配成的溶液，加入处方量的藏红花置磁力搅拌器上，转速600r/min，搅拌1小时，备用；
2)将处方量或等比例扩大量的甘露醇、普鲁兰、右旋糖酐-70、三氯蔗糖，加入到上述溶液中，继续搅拌30min；
3)然后剪切，转速1500r/min，搅拌10min，脱气至无明显气泡；
4)搅拌器保持转速600r/min不停搅拌，移取规定体积至泡罩中，-40℃低温冰箱冷冻成形；
5)冻干；
6)包装。
优选地，对于所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)冻干过程中采用的曲线参数如下：
装载，温度-30℃；
冷冻，温度-30℃，保持时间0:30hr；
抽空，真空度200μbar；
干燥，温度-30℃，真空度200μbar，保持时间0:50hr；
干燥，温度-25℃，真空度200μbar，保持时间0:05hr；
干燥，温度-25℃，真空度200μbar，保持时间1:00hr；
干燥，温度-20℃，真空度200μbar，保持时间0:05hr；
干燥，温度-20℃，真空度200μbar，保持时间1:00hr；
干燥，温度-15℃，真空度200μbar，保持时间0:05hr；
干燥，温度-15℃，真空度200μbar，保持时间2:00hr；
干燥，温度-10℃，真空度200μbar，保持时间0:05hr；
干燥，温度-10℃，真空度200μbar，保持时间1:00hr；
干燥，温度0℃，真空度200μbar，保持时间0:10hr；
干燥，温度0℃，真空度200μbar，保持时间0:30hr；
干燥，温度10℃，真空度200μbar，保持时间0:10hr；
干燥，温度10℃，真空度200μbar，保持时间2:00hr。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制实施例11000个单位制剂的藏红花组合物的制备
每个单位制剂的处方如下表所示：
表1每个单位制剂的处方
上述组合物的制备工艺：
以下所述“处方量”指上表中所列“每个单位制剂含量”的1000倍。
1)称取处方量HP-β-CD及纯化水，置烧杯中，配成的溶液。加入处方量的藏红花(微粉处理，粒径D90≤50μm)置磁力搅拌器上，转速600r/min，搅拌1小时，备用；
2)将处方量甘露醇、普鲁兰、右旋糖酐-70、三氯蔗糖，加入到上述溶液中，继续搅拌30min；
3)然后剪切，转速1500r/min，搅拌10min，脱气至无明显气泡；
4)搅拌器保持转速600r/min不停搅拌，移取规定体积至泡罩中，-40℃低温冰箱冷冻成形；
5)冻干；
其中，冻干过程的曲线参数如下表所示：
表2冻干过程的曲线参数
6)包装，即得。
实施例2效果试验/筛选试验
组合物各项指标的判断标准如下：
1.崩解标准：
取一片，投入到50ml，37℃水中，观察并记录片剂在水中的崩解现象。必要时，轻轻摇晃烧杯，观察并记录崩解现象。观察结果如下表所示：
表3片剂在水中崩解现象观察结果
2.片质地
观察片型是否饱满，皇冠型，覆盖铝窝底层。断面是否完整，是否掉粉，用手指触碰片，描述感受。结果如下表所示：
表4片质地观察结果
3.口感
取出片剂，置于舌上，不咀嚼，不用水送服，直至药片完全崩解后将口腔内全部悬浮物吐出，漱口，记录药片在口中的感觉，味道。
为了验证本发明提供的不同处方的藏红花组合物的性能，按照上述实施例1提供的制备方法制备片剂后，按照上述实施例2中提供的标准(崩解标准，片质地标准，口感标准)进行下述处方1-30的筛选。具体过程包括：
1.处方筛选过程
1.1辅料的选择
表5处方1-3的筛选
上表说明：在采用甘露醇、普鲁兰、黄原胶作为辅料基础上，筛选聚山梨酯80、PVP-K30作为崩解剂，结果无法制备出符合生产要求的溶液，无法进入下个工序，放弃上述处方。
表6处方4-5的筛选
上表说明：考察海藻酸钠对处方的影响，试验结果，溶液状态粘稠，即使能够分装，但冻干后崩解达不要求。
表7处方6-7的筛选
上表说明：再次考察分别加入普鲁兰、聚山梨酯80、黄原胶、羧甲基淀粉钠、右旋糖酐-70等对片剂的影响。结果显示，这些辅料的加入已无法解决片剂的制备，需要选择其他新辅料。
1.2羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)增溶、崩解效果考察表8处方8-10的筛选
上表说明：采用加入羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)方式，可以明显改善效果，可以进一步优化。处方1-10的藏红花没有微粉化。
1.3考察藏红花微粉化对冻干片的影响
以下处方11-15的藏红花进行了微粉化处理，粒径为D90≤50μm。
表9处方11-15的筛选
上表说明：优化处方，包括藏红花粒径为D90≤50μm，每种辅料的用量，最终确定较佳。
1.4考察HP-β-CD含量对冻干片的影响
表10处方15-19的筛选
优化处方，对所得片剂进行检测，HP-β-CD的重量百分比在4-20％范围的处方15-17在片质地和崩解方面均符合要求。HP-β-CD的重量百分比小于4％的处方18的片剂的崩解差，HP-β-CD的重量百分比大于20％的处方19的片剂硬度不够，不符合要求。
1.5考察冻干保护剂右旋糖酐-70对冻干片的影响
表11处方15以及处方20-23的筛选
优化处方，对所得片剂进行检测，当冻干保护剂选用处方15所示的右旋糖酐-70时，所得片剂最好。处方20-23选择了海藻糖、葡萄糖、乳糖或白蛋白做冻干保护剂，其中处方20和22的片剂崩解过慢，处方21和23的片剂在制备阶段所用的药液分层，硬度不够，不符合要求。
1.6考察黄原胶对冻干片的影响
表12处方15以及处方24-27的筛选
优化处方，对所得片剂进行检测，当本发明的组合物中不使用黄原胶时(处方15)，所得片剂最好，在崩解等方面均符合要求，而加入了黄原胶的处方24-27，所得片剂硬度过大，崩解缓慢，不符合口崩片要求。
1.7考察藏红花粒径D90＞50μm对冻干片的影响
表13处方15以及处方28-30的筛选
优化处方，对所得片剂进行检测，当藏红花粒径D90≤50μm，特别是≤15μm时(处方15和28)，所得片剂在崩解、片剂硬度等方面均符合要求，而藏红花粒径D90＞50μm的处方29和30，在制备阶段所用的药液状态欠佳，出现分层现象，所得片剂崩解逐渐缓慢，不符合口崩片要求。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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