延胡索总碱透皮制剂及其制备方法
阅读说明：本技术 延胡索总碱透皮制剂及其制备方法 (Corydalis total alkaloid transdermal preparation and preparation method thereof ) 是由 王英姿 张瑶 王志成 姜明瑞 于 2021-10-10 设计创作，主要内容包括：本发明涉及医药科技领域,具体涉及延胡索总碱透皮制剂及其制备方法。所述延胡索总碱透皮制剂为延胡索总碱透皮贴片、延胡索总碱凝胶贴膏或延胡索总碱微针贴片。本发明所述的延胡索总碱为延胡索饮片经乙醇提取、过滤、浓缩、离心、纯化、干燥得到。本发明克服了本领域的技术缺陷制备了延胡索总碱制剂,且该制剂具有延长药效时间,减少用药次数,用药方便,避免首过效应,减少胃肠道刺激的优点,而且同剂量延胡索总碱制剂的药效比延胡索乙素的药效更明显,作用时间更长,具有广泛的应用市场。(The invention relates to the field of medicine science and technology, in particular to a corydalis ambigua total alkaloid transdermal preparation and a preparation method thereof. The corydalis ambigua total alkaloid transdermal preparation is a corydalis ambigua total alkaloid transdermal patch, a corydalis ambigua total alkaloid gel plaster or a corydalis ambigua total alkaloid microneedle patch. The corydalis tuber total alkaloid is obtained by extracting corydalis tuber decoction pieces with ethanol, filtering, concentrating, centrifuging, purifying and drying. The invention overcomes the technical defects in the field, prepares the corydalis tuber total alkaloid preparation, has the advantages of prolonging the drug effect time, reducing the drug use times, being convenient for drug use, avoiding the first pass effect and reducing the gastrointestinal tract irritation, has more obvious drug effect and longer action time than tetrahydropalmatine in the same dose, and has wide application market.)
发明领域
本发明涉及医药科技领域，具体涉及延胡索总碱透皮制剂及其制备方法。
背景技术
慢性疼痛严重危害着人类身心健康，给家庭和社会带来巨大的经济负担。慢性疼痛的发病机制复杂，目前西医最有效的是阿片类等镇痛药物疗法，但通常存在副作用、耐受性、成瘾性以及药物滥用等问题。
中医药在慢性疼痛治疗方面具有独特优势，能够通过穴位刺激和药物疗效双重作用的发挥能预期起到标本兼治的疗效。延胡索作为止痛要药，镇痛有效部位为其总生物碱，可通过作用于中枢镇痛相关蛋白、平滑肌相关受体蛋白以及血栓素、血管紧张素等调节下游生物信号转导通路，从而发挥止痛、理气、活血等功效，且延胡索总碱的镇痛作用优于单味中药延胡索和单体成分延胡索乙素。另外延胡索生物碱也具有显著的抗阿片类药物成瘾的临床效果，可减少阿片类镇痛药成瘾性及药物滥用的问题，能够充分发挥中医药治疗慢性疼痛的安全有效、毒副作用小的优势。
透皮贴剂是指可贴于皮肤上，药物经皮吸收会产生全身作用或局部治疗作用的薄皮状制剂，具有无肝脏首过效应，不受胃排空速率的影响，生物利用度高，使用方便，无疼痛，可随时撤销或中断治疗，给药剂量准确，吸收面积固定，血药浓度稳定，延长作用时间，减少用药次数等优点，对于需要长期维持治疗的慢性病，如糖尿病、高血压、阿尔兹海默病等具有显著的临床应用优势。
凝胶贴膏是指原料药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂，具有载药量大，保湿性强，与皮肤相容性好、刺激性小，生产中不使用有机溶剂，易揭帖等优点，目前主要应用于活血化瘀、抗炎镇痛、祛风除湿等方面。
可溶性微针是将药物与可降解生物高分子材料混合，以溶剂溶解或熔融状态注模，干燥后脱模制备的微针。具有制备工艺简单，制备材料丰富的特点，并且解决了固体微针（硅、玻璃等）针尖在体内断裂，无法降解的问题。目前常用于疾病诊断、透皮给药、美容美体等方面。
目前尚没有延胡索总碱透皮贴片、凝胶贴膏、可溶性微针的报道，因此研制成分相对明确，质量易控，镇痛作用显著、使用方便、患者顺应性好、安全性高的延胡索总碱透皮贴片、凝胶贴膏、可溶性微针用于慢性疼痛的治疗有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供用于治疗慢性疼痛的延胡索总碱透皮贴片、延胡索总碱凝胶贴膏和延胡索总碱可溶性微针。
本发明的另一目的是提供上述延胡索总碱透皮贴片、延胡索总碱凝胶贴膏和延胡索总碱可溶性微针贴片的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采取的技术方案是：
延胡索总碱透皮制剂，所述透皮制剂为延胡索总碱透皮贴片、延胡索总碱凝胶贴膏或延胡索总碱微针贴片。
进一步地，所述透皮贴片包含载药层、背衬层和防粘层，所述载药层由延胡索总碱、促渗剂、丝素蛋白和压敏胶基质组成，其中所述载药层中延胡索总碱的含量为3-60wt%；所述载药层中促渗剂的含量为1-15wt%；所述载药层中丝素蛋白含量为0.2-1wt%。
进一步地，所述促渗剂为氮酮、薄荷油、丙二醇、肉豆蔻酸异丙脂、油酸、二甲亚砜、乙醇、冰片、桉叶油或吡咯酮类；所述背衬层为铝-聚酯膜、聚酯-聚乙烯复合膜、聚乙烯-铝-聚酯/乙烯-乙酸乙烯复合膜、多层聚酯膜或聚酯-乙烯醋酸乙烯复合膜；所述防粘层为硅化聚酯薄膜、氟聚合物涂覆聚酯薄膜、铝箔-硅脂复合物、硅化铝箔或硅纸。
优选地，所述透皮贴片的制备方法，采用以下步骤：
（1）将延胡索总碱、促渗剂、丝素蛋白、压敏胶、适量乙酸乙酯充分搅拌混合均匀，得到含药胶液；
（2）将含药胶液涂布在防粘层上，得含药湿胶；
（3）将含药湿胶烘干，室温放置冷却，得含药干胶；
（4）将背衬层压覆于含药干胶层，得延胡索总碱透皮贴片。
进一步地，所述延胡索总碱凝胶贴膏依次包括背衬层、药库层和离型膜层；所述凝胶贴膏中各组分的重量百分比为：延胡索总碱3%-30%、交联骨架5-15%、保湿剂5-25%、增稠剂2-10%、交联剂0.2-2%、PH调节剂0.2-2%、溶剂余量。
优选地，所述交联骨架为聚丙烯酸钠或卡波姆；所述的保湿剂为甘油、丙二醇和尿素中的一种或几种；所述的增稠剂为聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K60、聚乙烯吡咯烷酮K90和丝素蛋白中的一种或几种；所述交联剂为氢氧化铝、三氯化铝和甘羟铝中的一种或几种；所述pH调节剂为酒石酸或柠檬酸；所述溶剂为水。
优选地，所述延胡索总碱凝胶贴膏的制备方法采用如下步骤：
（1）将交联骨架、交联剂混合均匀，加入保湿剂充分搅拌均匀，获得A相溶液；
（2）将增粘剂加到水中搅拌后，加入交联调节剂、延胡索总碱或延胡索乙素和溶剂，搅拌至充分溶解，获得B相溶液；
（3）将步骤（1）中的A相溶液加入步骤（2）中的B相溶液中，进行搅拌，获得含药膏体；
（4）将步骤（3）中的水凝胶膏体进行涂布，得延胡索总碱凝胶贴膏。
进一步地，所述延胡索总碱微针贴片各组分的重量百分比为：延胡索总碱1%-30%、可溶性基质5%-50%、溶剂余量。
优选地，所述可溶性基质为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羧甲基壳聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇、PVP-VA64、透明质酸钠、海藻酸钠、壳聚糖和丝素蛋白中的一种或几种；所述的溶剂为水或无水乙醇。
优选地，延胡索总碱透皮制剂，所述延胡索总碱可溶性微针贴片采用下步骤：
(1)取高分子材料，加入延胡索总碱，得到含药基质材料溶液；
(2)将含药基质材料溶液滴入微针模具中，置于减压条件下，溶液完全进入微针模具孔中，室温下干燥；
(3)取高分子材料加入延胡索总碱溶液，滴入步骤(2)干燥后的微针模具中，室温下干燥，脱模得到延胡索总碱微针贴片。
本发明所述的延胡索总碱为延胡索饮片经乙醇提取、过滤、浓缩、离心、纯化、干燥得到。
有益效果
延胡索乙素一直被认为是延胡索中主要的镇痛和镇静的有效成分，所以大部分的研究均针对延胡索乙素展开，但是延胡索乙素在延胡索中含量低，不利于制备，成本高，本发明克服了本领域的技术缺陷制备了延胡索总碱制剂，且该制剂具有延长作用时间，减少用药次数，用药方便，避免首过效应，减少胃肠道刺激的优点，而且同剂量延胡索总碱制剂的药效比延胡索乙素的药效更明显，作用时间更长，具有广泛的应用市场。
附图说明
图1为延胡索总碱中3种指标成分的高效液相色谱法测定图；
图2为延胡索饮片经乙醇提取、过滤、浓缩、离心、纯化、干燥，得到的延胡索总碱图；
图3为实施例1延胡索总碱透皮贴片图；
图4为对比例1延胡索乙素透皮贴片图；
图5为实施例8延胡索总碱凝胶贴膏图；
图6为对比例5延胡索乙素凝胶贴膏图；
图7为实施例10延胡索总碱可溶性微针图；
图8为对比例7延胡索乙素可溶性微针图。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明所述的延胡索总碱透皮贴片、凝胶贴膏、可溶性微针作进一步的说明，以下实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，本领域技术人员应当理解，其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
下述实施例中提及的背衬层的材质为低密度聚乙烯薄膜，防粘层的材质为聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）。
下述实施例1-6中涉及的百分比均为重量百分比，例如，延胡索总碱或延胡索乙素1%-指载药层中以压敏胶的干重计，含延胡索总碱或延胡索乙素的重量百分比为1%。实施例7-12中涉及的百分比为重量百分比，例如延胡索总碱1%-指载药层或微针溶液中一切物质的重量计，含延胡索总碱或延胡索乙素的重量百分比为1%。
实施例1
将延胡索总碱30%，氮酮3%，丝素蛋白0.2%，适量乙酸乙酯和丙烯酸酯压敏胶混合均匀，涂布于防粘层上，于50℃干燥后再与背衬层复合，切割成所需尺寸，即得延胡索总碱透皮贴片。
实施例2
将延胡索总碱30%，氮酮1%，丝素蛋白0.2%，适量乙酸乙酯和丙烯酸酯压敏胶混合均匀，涂布于防粘层上，于80℃干燥后再与背衬层复合，切割成所需尺寸，即得延胡索总碱透皮贴片。
实施例3
将延胡索总碱30%，肉豆蔻酸异丙酯1%，丝素蛋白0.2%，适量乙酸乙酯和丙烯酸酯压敏胶混合均匀，涂布于防粘层上，于60℃干燥后再与背衬层复合，切割成所需尺寸，即得延胡索总碱透皮贴片。
实施例4
将延胡索总碱30%，肉豆蔻酸异丙酯3%，丝素蛋白0.8%，适量乙酸乙酯和丙烯酸酯压敏胶混合均匀，涂布于防粘层上，于50℃干燥后再与背衬层复合，切割成所需尺寸，即得延胡索总碱透皮贴片。
实施例5
将延胡索总碱30%，丙二醇3%，丝素蛋白1%，适量乙酸乙酯和丙烯酸酯压敏胶混合均匀，涂布于防粘层上，于50℃干燥后再与背衬层复合，切割成所需尺寸，即得延胡索总碱透皮贴片。
实施例6
将延胡索总碱30%，丙二醇5%，丝素蛋白0.2%，适量乙酸乙酯和丙烯酸酯压敏胶混合均匀，涂布于防粘层上，于50℃干燥后再与背衬层复合，切割成所需尺寸，即得延胡索总碱透皮贴片。
实施例7
将5%聚丙烯酸钠、0.3%甘羟铝与25%甘油混合作为A相；将0.3%酒石酸、3%聚乙烯吡咯烷酮K90、20%的延胡索总碱与水混合作为B相；将A加入B相，充分搅拌，涂布于防粘层上，于60℃干燥后再与背衬层复合，切割成所需尺寸，即得延胡索总碱凝胶贴膏。
实施例8
将10%聚丙烯酸钠、0.5%甘羟铝与20%甘油混合作为A相；将0.5%酒石酸、5%聚乙烯吡咯烷酮K90、20%的延胡索总碱与水混合作为B相；将A加入B相，充分搅拌，涂布于防粘层上，于50℃干燥后再与背衬层复合，切割成所需尺寸，即得延胡索总碱凝胶贴膏。
实施例9
将15%聚丙烯酸钠、0.75%甘羟铝与20%甘油混合作为A相；将0.75%酒石酸、5%聚乙烯吡咯烷酮K90、20%的延胡索总碱与水混合作为B相；将A加入B相，充分搅拌，涂布于防粘层上，于80℃干燥后再与背衬层复合，切割成所需尺寸，即得延胡索总碱凝胶贴膏。
实施例10
将2%延胡索总碱与58%含醇量20%乙醇水混合均匀，加入30%聚乙烯吡咯烷酮、10%聚乙烯醇于50℃混合均匀，得含药基质材料溶液，将含药基质材料溶液注入微针模具，减压除去气泡，使含药溶液注满针尖，常温干燥，取含药基质材料溶液，滴入燥后的微针模具中，室温下干燥，脱模得到延胡索总碱可溶性微针。
实施例11
将2%延胡索总碱与68%含醇量20%乙醇水混合均匀，加入20%聚乙烯吡咯烷酮、10%聚乙烯醇于80℃混合均匀，得含药基质材料溶液，将含药基质材料溶液注入微针模具，减压除去气泡，使含药溶液注满针尖，常温干燥，取含药基质材料溶液，滴入燥后的微针模具中，室温下干燥，脱模得到延胡索总碱可溶性微针。
实施例12
将2%延胡索总碱与78%含醇量20%乙醇水混合均匀，加入10%聚乙烯吡咯烷酮、10%聚乙烯醇于50℃混合均匀，得含药基质材料溶液，将含药基质材料溶液注入微针模具，减压除去气泡，使含药溶液注满针尖，常温干燥，取含药基质材料溶液，滴入燥后的微针模具中，室温下干燥，脱模得到延胡索总碱可溶性微针。
对比例1
将延胡索乙素30%，肉豆蔻酸异丙酯1%，丝素蛋白0.2%，适量乙酸乙酯和丙烯酸酯压敏胶混合均匀，涂布于防粘层上，于50℃干燥后再与背衬层复合，切割成所需尺寸，即得延胡索乙素透皮贴片。
对比例2
将延胡索乙素30%，肉豆蔻酸异丙酯3%，丝素蛋白0.8%，适量乙酸乙酯和丙烯酸酯压敏胶混合均匀，涂布于防粘层上，于50℃干燥后再与背衬层复合，切割成所需尺寸，即得延胡索乙素透皮贴片。
对比例3
将延胡索乙素30%，丙二醇3%，丝素蛋白1%，适量乙酸乙酯和丙烯酸酯压敏胶混合均匀，涂布于防粘层上，于50℃干燥后再与背衬层复合，切割成所需尺寸，即得延胡索乙素透皮贴片。
对比例4
将5%聚丙烯酸钠、0.3%甘羟铝与25%甘油混合作为A相；将0.3%酒石酸、3%聚乙烯吡咯烷酮K90、20%的延胡索乙素与水混合作为B相；将A加入B相，充分搅拌，涂布于防粘层上，于50℃干燥后再与背衬层复合，切割成所需尺寸，即得延胡索乙素凝胶贴膏。
对比例5
将10%聚丙烯酸钠、0.5%甘羟铝与20%甘油混合作为A相；将0.5%酒石酸、5%聚乙烯吡咯烷酮K90、20%的延胡索乙素与水混合作为B相；将A加入B相，充分搅拌，涂布于防粘层上，于50℃干燥后再与背衬层复合，切割成所需尺寸，即得延胡索乙素凝胶贴膏。
对比例6
将15%聚丙烯酸钠、0.75%甘羟铝与20%甘油混合作为A相；将0.75%酒石酸、5%聚乙烯吡咯烷酮K90、20%的延胡索乙素与水混合作为B相；将A加入B相，充分搅拌，涂布于防粘层上，于50℃干燥后再与背衬层复合，切割成所需尺寸，即得延胡索乙素凝胶贴膏。
对比例7
将2%延胡索乙素与58%含醇量20%乙醇水混合均匀，加入30%聚乙烯吡咯烷酮、10%聚乙烯醇于50℃混合均匀，得含药基质材料溶液，将含药基质材料溶液注入微针模具，减压除去气泡，使含药溶液注满针尖，常温干燥，取含药基质材料溶液，滴入燥后的微针模具中，室温下干燥，脱模得到延胡索乙素可溶性微针。
对比例8
将2%延胡索乙素与68%含醇量20%乙醇水混合均匀，加入20%聚乙烯吡咯烷酮、10%聚乙烯醇于50℃混合均匀，得含药基质材料溶液，将含药基质材料溶液注入微针模具，减压除去气泡，使含药溶液注满针尖，常温干燥，取含药基质材料溶液，滴入燥后的微针模具中，室温下干燥，脱模得到延胡索乙素可溶性微针。
对比例9
将2%延胡索乙素与78%含醇量20%乙醇水混合均匀，加入10%聚乙烯吡咯烷酮、10%聚乙烯醇于50℃混合均匀，得含药基质材料溶液，将含药基质材料溶液注入微针模具，减压除去气泡，使含药溶液注满针尖，常温干燥，取含药基质材料溶液，滴入燥后的微针模具中，室温下干燥，脱模得到延胡索乙素可溶性微针。
通过对实施例1-6的贴剂进行考察，可知其性状、含量均匀度、释放度、初黏力、持黏力和剥离强度均符合中国药典2020版四部通则贴剂中的相关规定。
药理实施例1延胡索总碱透皮贴片的体外经皮渗透实验
采用立体扩散池，有效扩散面积为3.14cm2，所用皮肤为去毛大鼠腹部皮肤。将贴片贴于去毛大鼠腹部皮肤的角质层一侧，置于扩散池与接受池之间，角质层朝向扩散池，真皮层朝向接受池。接受池体积为8ml，加满10%乙醇生理盐水溶液中并排除气泡，置于循环水浴磁力搅拌池中，磁子转速为300r/min，水浴温度为37℃。透皮开始后，第1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h取样0.2ml，取样后立即补充新鲜的接受液，将取样液用0.22μm的微孔滤膜滤过后，用高效液相色谱法测定3种指标成分的浓度，计算经皮渗透速率和累积渗透量，结果如表1所示（means ± SD，n＝3）。
表1
药理实施例2 延胡索总碱透皮贴片的皮肤过敏性实验
新西兰家兔6只，于给药前24h将其背部两侧毛脱掉，去毛区范围每侧约4cm×4cm。随机分为2组，第1组贴按实施例6制备的延胡索总碱贴片，第2组贴空白贴片（不含延胡索总碱与促渗剂），贴在动物左侧背部脱毛区，用纱布、胶布固定。每只动物分笼饲养，持续6h。第7天和第14天以同样方法重复一次。再将动物饲养14d，取贴片贴于家兔背部右侧脱毛区，6h后去掉受试药物，即刻观察皮肤过敏反应情况，然后于24h，48h，72h再次观察，评定延胡索总碱贴片的过敏性。实验结果按皮肤反应标准评分，6只动物平均反应值均为零（红斑及水肿形成总分为零），致敏率亦为零。结论：所述延胡索总碱透皮贴片属无致敏性药物。
药理实施例3小鼠热板法镇痛实验
取雌性小鼠70只，4%水合氯醛麻醉（10ml/kg）麻醉，麻醉后腹部脱毛，随机分为7组，即空白组、实施例4制备的延胡索总碱贴片组、对比例2制备的延胡索乙素贴片组、实施例7制备的延胡索总碱凝胶贴膏组、对比例4制备的延胡索乙素凝胶贴膏组、实施例10制备的延胡索总碱微针组、对比例7制备的延胡索乙素微针组各10只。空白组：空白贴片给药；延胡索总碱贴片组、延胡索乙素贴片组、延胡索总碱凝胶贴膏组、延胡索乙素凝胶贴膏组均按2.56cm2/只贴于脱毛处皮肤上；延胡索总碱微针组、延胡索乙素微针组按1片/只贴于脱毛处皮肤上。每天贴敷，连续用药5d。用药前，将小鼠放于热板上，控制温度在（55.0±0.5）C，记录自放入热板至小鼠舔后足所需时间（s），测试2-3次（间隔5min），取平均值为其基础痛阀值。第5d用药后，揭去试药，用温水擦拭干净，按上述基础痛阈值测定法分别测定痛阈值，超过60s者以60s计。结果如表2所示。
表2
结果发现，对于热板法所致小鼠疼痛，与空白组比较，各给药组小鼠给药后痛阈值均显著升高（P＜0.05），延胡索总碱微针组与延胡索总碱贴片组提高痛阈水平效果更为显著（P < 0.01），痛阈提高百分率由高到低排序依次为：延胡索总碱微针组＞延胡索总碱贴片组＞延胡索总碱凝胶贴膏组＞延胡索乙素贴片组＞延胡索乙素凝胶贴膏组＞延胡索乙素微针组，痛阈提高百分率分别为38.67%、36.18%、21.96%、21.18%、18.54%、17.40%。延胡索总碱贴片组与延胡索总碱微针组相比数值相近且无明显差异（P > 0.05），提示其提高小鼠热板法痛阈值效果相当。
延胡索总碱各给药组间比较发现，延胡索总碱微针组优于延胡索总碱贴片组优于延胡索总碱凝胶贴膏组，延胡索总碱微针组明显优于延胡索总碱凝胶贴膏组（P < 0.05），但与延胡索总碱贴片组不具有显著性差异（P > 0.05），延胡索总碱贴片优于延胡索总碱凝胶贴膏组但不具有显著性差异（P > 0.05）。延胡索乙素各给药组间比较发现，延胡索乙素凝胶贴膏组优于延胡索乙素微针组优于延胡索乙素贴片组，但三组间不具有显著性差异（P> 0.05）。
延胡索总碱各给药组与延胡索乙素各给药组组间比较发现，延胡索总碱贴片组优于延胡索乙素贴片组、延胡索乙素凝胶贴膏组、延胡索乙素微针组，且具有显著性差异（P <0.05），延胡索总碱凝胶贴膏组优于延胡索乙素贴片组、延胡索乙素凝胶贴膏组、延胡索乙素微针组，但不具有显著性差异（P > 0.05），延胡索总碱微针组优于延胡索乙素贴片组、延胡索乙素凝胶贴膏组、延胡索乙素微针组，且具有显著性差异（P < 0.05）。
药理实施例4 小鼠扭体法疼痛试验
取雌性小鼠70只，0.4%水合氯醛麻醉（0.1ml/kg）麻醉，麻醉后腹部脱毛，按上述方法随机分组及用药，剂量同上。连续用药5d，第5d用药后，每只小鼠腹腔注射0.7%的冰醋酸0.2ml，分别测定10min与20min内小鼠的扭体（腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高）次数。计算药物对扭体反应的抑制率以评判药物镇痛效果：抑制率%=（空白组扭体均值-给药组扭体均值）/空白组扭体均值×100%。结果如下表所示。
结果发现，对于醋酸所致小鼠疼痛，与空白组比较，各给药组小鼠给药后痛阈值均显著升高（P＜0.05），其中延胡索总碱贴片组、延胡索总碱微针组、延胡索总碱凝胶贴膏组、延胡索乙素凝贴片组对扭体的抑制率更为显著（P < 0.01）。扭体反应抑制率由高到 低排序依次为：延胡索总碱贴片组>延胡索总碱微针组>延胡索总碱凝胶贴膏组>延胡索乙素贴片组>延胡索乙素凝胶贴膏组>延胡索乙素微针组，抑制率分别为58.97%、56.65%、39.56%、35.21%、27.19%、26.74%。延胡索总碱贴片组与延胡索总碱微针组相比，无明显差异（P >0.05），提示其对小鼠扭体的抑制效果相当。
延胡索总碱各给药组间比较发现，延胡索总碱贴片组优于延胡索总碱微针组优于延胡索总碱凝胶贴膏组，但三组间不具有显著性差异（P > 0.05）。延胡索乙素各给药组间比较发现，延胡索乙素贴片组优于延胡索乙素凝胶贴膏组优于延胡索乙素微针组，但三组间不具有显著性差异（P > 0.05）。
延胡索总碱各给药组与延胡索乙素各给药组组间比较发现，延胡索总碱贴片组优于延胡索乙素贴片组、延胡索乙素凝胶贴膏组、延胡索乙素微针组，且具有显著性差异（P <0.05）；延胡索总碱凝胶贴膏组优于延胡索乙素贴片组、延胡索乙素凝胶贴膏组、延胡索乙素微针组，但不具有显著性差异（P > 0.05）；延胡索总碱微针组优于延胡索乙素贴片组、延胡索乙素凝胶贴膏组，但不具有显著性差异（P > 0.05），优于延胡索乙素微针组，且具有显著性差异（P < 0.05）。
综上所述，延胡索总碱贴片、延胡索乙素贴片、延胡索总碱凝胶贴膏、延胡索乙素凝胶贴膏、延胡索总碱微针、延胡索乙素微针（前面补充）对热板法镇痛模型以及小鼠醋酸扭体模型均有镇痛作用，其中相同剂型延胡索总碱制剂的镇痛作用强于延胡索乙素制剂，表明延胡索总碱镇痛作用较强，其中以延胡索总碱贴片组、延胡索总碱微针镇痛作用最强。
本专利获得了国家重点研发计划（项目编号2018YFE0197900）的支持。
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