含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物及其制备方法
阅读说明：本技术 含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物及其制备方法 (Trifluoromethyl-containing spiro [4,5] decane compound and preparation method thereof ) 是由 韩贵芳 刘阳平 宋玉光 赵一霖 王雪 于 2021-10-22 设计创作，主要内容包括：本发明公开了含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物及其制备方法,包括以下步骤：(1)在惰性氛围下,室温条件下将催化剂与配体溶于有机溶剂中反应；(2)加入苯酚衍生物和碱,在一定温度下发生反应；(3)加入三氟甲基源,控制反应温度和时间直至苯酚衍生物反应完全。本发明提供的含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物的制备方法具有成本低、可重复性好、环境友好等特点,并且制备得到的含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物不仅是重要的有机合成砌块,而且是天然产物和活性成分的重要骨架。(The present invention discloses spiro [4,5] containing trifluoromethyl]The decane compound and the preparation method thereof comprise the following steps: (1) dissolving a catalyst and a ligand in an organic solvent for reaction under the inert atmosphere and room temperature; (2) adding a phenol derivative and alkali, and reacting at a certain temperature; (3) a trifluoromethyl source is added and the reaction temperature and time are controlled until the phenol derivative reaction is complete. The spiro [4,5] containing trifluoromethyl provided by the invention]The preparation method of the decane compound has the characteristics of low cost, good repeatability, environmental friendliness and the like, and the prepared trifluoromethyl-containing spiro [4,5]Decane compounds are not only important organic synthetic building blocks, but also important skeletons of natural products and active ingredients.)
技术领域
本发明属于有机物合成技术领域，具体涉及含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物及其制备方法。
背景技术
含氟螺环化合物不仅是重要的有机合成砌块，而且是天然产物和活性成分的重要骨架。由于三氟甲基基团具有独特的性质，将其引入有机分子中可以显著改变分子的稳定性、亲脂性以及生物利用度等性质，因此开发出高效、可持续的向分子中引入三氟甲基基团的反应在医药、材料等领域中具有重要的研究价值。而螺[4,5]癸烷是具有三维结构的复杂环状分子，广泛存在于天然产物以及生物活性成分中。将三氟甲基基团引入螺[4,5]癸烷中，一方面会改善其理化性质，进一步增加其药性；另一方面含三氟甲基的螺[4,5]癸烷结构也是有机合成中重要的合成砌块。然而自然界中几乎不存在天然的含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物，需要通过开发有机合成方法来构筑。对于构筑含三氟甲基的全碳螺[4,5]癸烷类化合物的方法鲜有报道，因此急需开发一种高效制备含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物的方法。
铁在自然界中储量大，且对环境、人体的危害小，相对于铜更加经济、绿色，但是对于铁活化Togni’s试剂来构筑含三氟甲基的化合物的方法鲜有报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物，具有如下结构式：
其中，
R1选自氢、卤、烷基、烷氧基或酯基；
R2、R3选自酯基或烷基羰氧基；
R4选自烷基或芳基。
在某些实施方案中，R1选自氢、氯、溴、氟、甲基、甲氧基或乙氧羰基。
在某些实施方案中，R2选自甲氧羰基、乙氧羰基或异丙氧羰基。
在某些实施方案中，R3选自甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基或乙酰基。
在某些实施方案中，R4选自甲基、苯基、甲苯基或溴苯基。
本发明进一步提供了含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在惰性氛围下，室温条件下将催化剂与配体溶于有机溶剂中反应；(2)加入苯酚衍生物和碱，一定温度下发生反应；(3)加入三氟甲基源，控制反应温度和时间直至苯酚衍生物反应完全。
在某些实施方案中，步骤(1)中的催化剂为Fe(acac)3、Fe(acac)2、FeCl2、Fe(OTf)2或FeBr2。
在某些实施方案中，步骤(1)中的催化剂为Fe(acac)3。
在某些实施方案中，步骤(1)中的配体为2,2’-联吡啶、4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶、6,6’-二甲基-2,2’-联吡啶、三联吡啶、1,2-双(二苯基膦)乙烷或N-甲基吡咯烷酮。
在某些实施方案中，步骤(1)中的配体为2,2’-联吡啶。
在某些实施方案中，步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
在某些实施方案中，步骤(1)中反应时间为0.5-3小时。
在某些实施方案中，步骤(1)中反应时间为0.5-1小时。
在某些实施方案中，步骤(2)中碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、2,6-二叔丁基吡啶或N,N-二异丙基乙胺。
在某些实施方案中，步骤(2)中碱为叔丁醇钾。
在某些实施方案中，步骤(2)中反应温度为20-200℃。
在某些实施方案中，步骤(2)中反应温度为20-80℃。
在某些实施方案中，步骤(2)中反应时间为0.5-3小时。
在某些实施方案中，步骤(2)中反应时间为0.5-2小时。
在某些实施方案中，步骤(3)中反应温度为30-200℃。
在某些实施方案中，步骤(3)中反应温度为40-100℃。
在某些实施方案中，步骤(3)中反应时间为1-48小时。
在某些实施方案中，步骤(3)中反应时间为12-36小时。
在某些实施方案中，还包括反应完全后加入水溶液淬灭反应，萃取后纯化。
在某些实施方案中，淬灭反应的水溶液为2M HCl溶液、2M柠檬酸水溶液或饱和碳酸钠水溶液。
在某些实施方案中，淬灭反应的水溶液为2M HCl溶液或2M柠檬酸水溶液。
在某些实施方案中，萃取纯化的具体过程为：加入水溶液进行淬灭反应后，洗涤，分层获得有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，再经柱层析得到含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物。
在某些实施方案中，苯酚衍生物、三氟甲基源、催化剂、碱以及配体的摩尔比为1:1.5:0.2:0.5:0.4。
在某些实施方案中，苯酚衍生物如式II所示：
其中，
R1选自氢、卤、烷基、烷氧基或酯基；
R2、R3选自酯基或烷基羰氧基；
R4选自烷基或芳基。
在某些实施方案中，三氟甲基源为式III或式Ⅳ。
在某些实施方案中，三氟甲基源为式III。
本发明的有益效果：
(1)与已经报道的制备方法相比，本发明的制备方法不使用贵金属、有毒金属做催化剂，使用的催化剂更加的绿色、经济、低毒，且制备方法成本低，可重复性好。
(2)本发明的反应条件绿色、经济、温和、高效，操作简单，收率高，且产物易于分离。
(3)本发明所制备的含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物具有官能团耐受性好，高区域选择性，不仅是重要的有机合成砌块，而且具有潜在的生物活性。
具体实施方式
以下结合具体实施例来解释本发明。
以下各实施例中的化合物均通过如下反应方程式制得：
制备方法为：在惰性氛围中，将催化剂、配体和有机溶剂加入到25ml的反应管中，在室温下反应0.5-3小时；再加入苯酚衍生物II和碱，升温至20-200℃，反应0.5-3小时；再加入三氟甲基源III或Ⅳ，升温至30-200℃，反应1-48小时直至苯酚衍生物II反应完全。加入水溶液淬灭反应，洗涤，分离获得有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后经减压蒸馏除去有机溶剂，再经柱层析纯化后得到含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物。
其中，催化剂选自Fe(acac)3、Fe(acac)2、FeCl2、Fe(OTf)2或FeBr2；配体选自2,2-联吡啶、4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶、6,6’-二甲基-2,2’-联吡啶、三联吡啶、1,2-双(二苯基膦)乙烷或N-甲基吡咯烷酮；有机溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、2,6-二叔丁基吡啶或N,N-二异丙基乙胺；淬灭反应的水溶液选自2M HCl溶液、2M柠檬酸水溶液或饱和碳酸钠水溶液；苯酚衍生物、三氟甲基源、催化剂、碱以及配体的摩尔比为1:1.5:0.2:0.5:0.4。
实施例1
4-甲基-8-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,2-二甲酸二乙酯(a)：
在惰性氛围中，将乙酰丙酮铁(21.28mg,0.06mmol)、2,2’-联吡啶(18.72mg,0.12mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)加入到25ml的反应管中，在室温下反应0.5小时；再加入苯酚衍生物(96mg,0.3mmol)和叔丁醇钾(16.8mg,0.15mmol)，升温至60℃反应1小时；再加入三氟甲基源III(148.5mg,0.45mmol)，升温至80℃，反应24小时直至苯酚衍生物II反应完全。加入2M的盐酸淬灭反应，洗涤，分离获得有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后经减压蒸馏除去有机溶剂，再经柱层析纯化后得到含三氟甲基的螺[4,5]癸烷化合物(式a)。
产物为无色油状物，收率为90％。
产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.85(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.41(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),6.32(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),4.31–4.19(m,4H),3.04(d,J＝14.8Hz,1H),2.89(d,J＝15.2Hz,1H),2.58(d,J＝15.2Hz,1H),2.25(d,J＝14.8Hz,1H),2.13–2.03(m,1H),1.93–1.83(m,1H),1.30–1.23(m,9H)；19FNMR(377MHz,CDCl3)δ-59.84；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ184.7,172.0,171.6,150.0,149.3,131.7,129.5,126.6(q,J＝277.4Hz),62.5,62.4,58.6,54.9,48.9,45.5,41.3,41.1(q,J＝28.3Hz),22.1,14.0,14.0；HRMS(ESI):理论值C19H24F3O5[M+H]+：389.1570,测试值：389.1566。
实施例2
4-甲基-8-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,2-二甲酸二甲酯(b)：
在惰性氛围中，将氯化亚铁(7.6mg,0.06mmol)、三联吡啶(27.96mg,0.12mmol)和二氯甲烷(5ml)加入到25ml的反应管中,在室温下反应1小时；再加入苯酚衍生物(87.6mg,0.3mmol)和2,6-二叔丁基吡啶(28.65mg,0.15mmol)，升温至80℃反应2小时；再加入三氟甲基源Ⅳ(142.2mg,0.45mmol)，升温至100℃，反应12小时直至苯酚衍生物II反应完全。加入2M的柠檬酸水溶液淬灭反应，洗涤，分离获得有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后经减压蒸馏除去有机溶剂，再经柱层析纯化后得到含三氟甲基的螺[4,5]癸烷化合物(式b)。
产物为白色固体，收率为79％，熔点为106-107℃。
产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.84(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.41(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),6.32(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.03(d,J＝15.2Hz,1H),2.88(d,J＝14.8Hz,1H),2.62(d,J＝15.2Hz,1H),2.30–2.25(m,1H),2.14–2.03(m,1H),1.94–1.84(m,1H),1.24(s,3H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-59.85；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ184.7,172.4,172.1,149.8,149.1,131.8,129.5,126.5(q,J＝277.4Hz),58.5,54.9,53.6,53.5,48.9,45.5,41.3,41.1(q,J＝27.8Hz),22.2；HRMS(ESI):理论值C17H20F3O5[M+H]+：361.1257,测试值：361.1253。
实施例3
4-甲基-8-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,2-二甲酸二异丙酯(c)：
在惰性氛围中，将Fe(OTf)2(21.24mg,0.06mmol)、N-甲基吡咯烷酮(11.88mg,0.12mmol)和二氯甲烷(5ml)加入到25ml的反应管中，在室温下反应2小时；再加入苯酚衍生物(104.4mg,0.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(19.35mg,0.15mmol)，升温至30℃反应3小时；再加入三氟甲基源Ⅳ(142.2mg,0.45mmol)，升温至40℃，反应36小时直至苯酚衍生物II反应完全。加入饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，洗涤，分离获得有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后经减压蒸馏除去有机溶剂，再经柱层析纯化后得到含三氟甲基的螺[4,5]癸烷化合物(式c)。
产物为白色固体，收率为97％，熔点为83-85℃。
产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.86(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.40(dd,J＝10.4,1.2Hz,1H),6.31(dd,J＝10.4,1.2Hz,1H),5.15–5.01(m,2H),3.03(d,J＝14.8Hz,1H),2.88(d,J＝14.8Hz,1H),2.53(d,J＝14.8Hz,1H),2.19(d,J＝14.8Hz,1H),2.15–2.03(m,1H),1.95–1.82(m,1H),1.30–1.19(m,15H)；19FNMR(377MHz,CDCl3)δ-59.82；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ184.8,171.5,171.1,150.1,149.4,131.7,129.4,126.6(q,J＝279.5Hz),70.1,70.0,58.8,54.9,48.9,45.5,41.4,41.1(q,J＝27.8Hz),22.1,21.5,21.5,21.4,21.4；HRMS(ESI):理论值C21H28F3O5[M+H]+：417.1883,测试值：417.1881。
实施例4
7,9-二甲氧基-4-甲基-8-氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,2-二甲酸二乙酯(d)：
制备方法同实施例1，用代替实施例1中的，即得目标化合物。
产物为白色固体，收率为48％，熔点为146-147℃。
产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.99(d,J＝2.4Hz,1H),5.75(d,J＝2.4Hz,1H),4.31–4.20(m,4H),3.71(s,3H),3.67(s,3H),3.13(d,J＝14.8Hz,1H),2.96(d,J＝15.2Hz,1H),2.53(d,J＝15.2Hz,1H),2.17(d,J＝14.8Hz,1H),2.14–2.01(m,1H),1.89–1.79(m,1H),1.30–1.24(m,9H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-59.74；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.6,172.4,171.8,152.3,150.7,126.8(q,J＝279.3Hz),117.4,115.6,62.4,62.3,58.3,55.4,55.3,53.2,48.6,45.4,43.1,41.0(q,J＝27.6Hz),22.6,14.0；HRMS(ESI):理论值C21H28F3O7[M+H]+：449.1782,测试值：449.1776。
实施例5
4,7,9-三甲基-8-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,2-二甲酸二乙酯(e)：
制备方法同实施例1，用代替实施例1中的即得目标化合物。
产物为白色固体，收率为88％，熔点为85-87℃。
产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.70(s,1H),6.60(s,1H),4.30–4.20(m,4H),2.99(d,J＝14.8Hz,1H),2.88(d,J＝14.8Hz,1H),2.53(d,J＝14.8Hz,1H),2.18(d,J＝14.8Hz,1H),2.11–2.00(m,1H),1.93(d,J＝0.8Hz,3H),1.91(d,J＝0.8Hz,3H),1.85–1.76(m,1H),1.31–1.21(m,9H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-59.77；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.1,172.1,171.9,145.1,144.3,137.7,135.3,125.8(q,J＝279.9Hz),62.3,62.2,58.6,54.2,48.6,45.4,41.4,41.0(q,J＝27.4Hz),22.3,16.6,16.5,14.0,14.0；HRMS(ESI):理论值C21H28F3O5[M+H]+：417.1883；found,测试值：417.1880。
实施例6
7,9-二叔丁基-4-甲基-8-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,2-二甲酸二乙酯(f)：
制备方法同实施例1，用代替实施例1中的即得目标化合物。
产物为白色固体，收率为61％，熔点为37-40℃。
产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(d,J＝2.8Hz,1H),6.48(d,J＝2.8Hz,1H),4.29–4.20(m,4H),2.97(d,J＝14.8Hz,1H),2.86(d,J＝14.8Hz,1H),2.52(d,J＝14.8Hz,1H),2.23(d,J＝14.8Hz,1H),2.05–1.90(m,1H),1.77–1.67(m,1H),1.31–1.26(m,6H),1.24(s,9H),1.22(s,9H),1.19(s,3H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-59.67；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ184.5,171.1,171.0,149.0,146.6,139.8,139.2,125.8(q,J＝279.7Hz),61.2,61.2,57.6,52.1,47.8,44.6,41.1,39.8(q,J＝27.3Hz),34.2,34.1,28.5,28.4,21.2,13.0,13.0；HRMS(ESI):理论值C27H40F3O5[M+H]+：501.2822,测试值：501.2822。
实施例7
7,9-二氯-4-甲基-8-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,2-二甲酸二乙酯(g)
制备方法同实施例1，用代替实施例1中的即得目标化合物。
产物为白色固体，收率为99％，熔点为140-141℃。
产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.07(d,J＝2.8Hz,1H),4.31–4.21(m,4H),3.10(d,J＝15.2Hz,1H),2.86(d,J＝15.2Hz,1H),2.64(d,J＝15.2Hz,1H),2.33(d,J＝15.2Hz,1H),2.17–2.03(m,1H),2.01–1.85(m,1H),1.31–1.25(m,9H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-59.74；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.1,171.7,171.2,146.1,145.3,133.7,132.1,126.2(q,J＝279.7Hz),62.8,62.6,58.5,58.1,50.1,45.4,41.3,41.2(q,J＝28.2Hz),22.4,14.0,14.0；HRMS(ESI):理论值C19H22Cl2F3O5[M+H]+：457.0791；测试值：457.0789。
实施例8
7,9-二溴-4-甲基-8-氧-4-(2,2,2-三氟乙基)螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,2-二羧酸二乙酯(h)：
制备方法同实施例1，用代替实施例1中的即得目标化合物。
产物为白色固体，收率为97％，熔点为142-143℃。
产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),4.30–4.22(m,4H),3.08(d,J＝15.2Hz,1H),2.85(d,J＝14.8Hz,1H),2.64(d,J＝15.2Hz,1H),2.35(d,J＝14.8Hz,1H),2.17–2.03(m,1H),2.02–1.88(m,1H),1.30–1.25(m,9H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-59.72；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.7,171.6,171.2,150.5,149.8,126.3(q,J＝279.6Hz),124.1,122.3,62.8,62.6,60.7,58.5,49.9,45.4,41.2(q,J＝28.1Hz),40.9,40.8,22.4,14.0,14.0；HRMS(ESI):理论值C19H22Br2F3O5[M+H]+：546.9760；测试值：546.9756。
实施例9
7-甲氧基-4-甲基-8-氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,2-二甲酸二乙酯(i)：
制备方法同实施例1，用代替实施例1中的即得目标化合物。
产物为白色固体，收率为50％，dr值＝1:0.9。
产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(dd,J＝10.0,2.4Hz,0.5H),6.88(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),6.44(d,J＝10.0Hz,1H),6.34(d,J＝10.0Hz,0.5H),5.92(d,J＝2.8Hz,1H),5.68(d,J＝2.8Hz,0.5H),4.32–4.18(m,6H),3.70(s,1.5H),3.67(s,3H),3.14(d,J＝14.8Hz,1H),3.05(d,J＝15.2Hz,0.5H),2.98–2.88(m,1.5H),2.61–2.50(m,1.5H),2.27–2.17(m,1.5H),2.16–2.00(m,1.5H),1.93–1.79(m,1.5H),1.31–1.24(m,13.5H)；19FNMR(377MHz,CDCl3)δ-59.78,-59.80；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.0,172.3,172.0,171.8,171.7,152.7,151.2,150.5,149.6,131.1,128.7,126.7(q,J＝279.8Hz),116.9,115.3,62.4,62.3,58.6,58.3,55.7,55.0,54.9,49.1,48.4,45.6,45.3,42.3,42.0,41.3(q,J＝28.0Hz),22.4,22.3,14.0；HRMS(ESI):理论值C20H26F3O6[M+H]+：419.1676；测试值：419.1674。
实施例10
4,6-二甲基-8-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,2-二甲酸二乙酯(j)：
制备方法同实施例1，用替代实施例1中的即得目标化合物。
产物为无色油状物，收率为32％，dr＝1:0.7。
产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.89(s,1H),6.34–6.30(m,2H),6.29–6.28(m,1H),6.16(s,1H),4.34–4.19(m,8H),3.36(d,J＝15.2Hz,1H),3.15(d,J＝16.0Hz,1H),2.96(d,J＝15.2Hz,1H),2.84(d,J＝14.8Hz,1H),2.58(d,J＝16.8Hz,1H),2.52–2.46(m,1H),2.25(d,J＝15.2Hz,1H),2.16(d,J＝0.8Hz,3H),2.14–2.04(m,2H),2.02(d,J＝1.2Hz,3H),1.99–1.77(m,3H),1.33–1.19(m,18H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-59.51,-59.58；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ185.4,185.4,172.2,172.1,172.0,170.9,159.2,158.5,153.7,151.5,132.5,130.7,129.1,128.8,126.7(q,J＝279.6Hz),126.5(q,J＝279.9Hz),62.6,62.5,62.4,60.6,58.3,58.1,50.6,50.1,46.1,45.9,40.7(q,J＝27.9Hz),40.7(q,J＝27.6Hz),39.9,38.4,24.8,24.1,23.9,23.3,14.0；HRMS(ESI):理论值C20H26F3O5[M+H]+：403.1727；测试值：403.1722。
实施例11
7-氟-4-甲基-8-氧-4-(2,2,2-三氟乙基)螺[4.5]癸-6,9-二烯-2,2-二甲酸二乙酯(k)：
制备方法同实施例1，用替代实施例1中的即得目标化合物。
产物为白色固体，收率为84％，dr＝1:1。
产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),6.89(dd,J＝10.0,2.7Hz,1H),6.57(dd,J＝14.0,2.8Hz,1H),6.48–6.33(m,3H),4.34–4.15(m,8H),3.14–3.03(m,2H),2.92–2.82(m,2H),2.64–2.56(m,2H),2.31–2.26(m,2H),2.20–2.02(m,2H),1.97–1.81(m,2H),1.32–1.22(m,18H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-59.80(s,CF3),-59.84(s,CF3),-124.95(s,F),-127.59(s,F)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.6,177.5,177.4,177.3,171.9,171.8,171.5,171.4,156.4,155.2,153.7,152.5,150.7,150.7,150.0,131.0,131.0,128.8,128.8,126.4(q,J＝279.5Hz),125.7,125.6,124.6,124.4,,62.6,62.6,62.5,58.5,58.4,56.5,56.4,49.5,48.9,45.5,45.3,41.1(q,J＝27.9Hz),41.0(q,J＝27.9Hz),22.3,22.2,14.0,14.0；HRMS(ESI):理论值C19H23F4O5[M+H]+：407.1476；测试值：407.1471。
实施例12
7-氯-4-甲基-8-氧-4-(2,2,2-三氟乙基)螺[4.5]癸-6,9-二烯-2,2-二甲酸二乙酯(l)：
制备方法同实施例1，用代替实施例1中的即得目标化合物。
产物为白色固体，收率为78％，dr＝1:1。
产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.06–6.99(m,2H),6.88(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.50(d,J＝10.0Hz,1H),6.41(d,J＝10.0Hz,1H),4.31–4.19(m,8H),3.10(d,J＝4.0Hz,1H),3.06(d,J＝4.0Hz,1H),2.88(d,J＝15.2Hz,2H),2.63(d,J＝9.6Hz,1H),2.60(d,J＝9.2Hz,1H),2.35–2.25(m,2H),2.16–2.02(m,2H),1.97–1.85(m,2H),1.30–1.22(m,18H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-59.75,-59.83；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.8,177.8,171.8,171.8,171.5,171.4,150.1,149.5,146.0,145.1,134.9,133.2,130.5,128.3,126.4(q,J＝279.5Hz),62.7,62.6,62.5,58.6,58.5,57.5,57.3,49.7,49.3,45.5,45.3,41.3,41.2,41.2(q,J＝28.0Hz),41.1(q,J＝28.0Hz),29.7,22.3,14.0,14.0；HRMS(ESI):理论值C19H23F3ClO5[M+H]+：423.1181；测试值：423.1179。
实施例13
7-溴-4-甲基-8-氧-4-(2,2,2-三氟乙基)螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,2-二甲酸二乙酯(m)：
制备方法同实施例1，用替代实施例1中的即得目标化合物。
产物为白色固体，收率为74％，dr＝1:0.9。
产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.03(dd,J＝10.2,2.8Hz,1H),6.89(dd,J＝10.2,2.8Hz,1H),6.50(d,J＝10.2Hz,1H),6.41(d,J＝10.2Hz,1H),4.33–4.17(m,8H),3.13–3.02(m,2H),2.88(d,J＝15.2Hz,2H),2.67–2.56(m,2H),2.36–2.25(m,2H),2.17–2.03(m,2H),1.99–1.84(m,2H),1.31–1.21(m,18H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-59.74,-59.82；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.7,177.6,171.8,171.8,171.4,171.3,150.4,150.1,149.6,149.4,130.0,127.8,126.8,126.4(q,J＝279.5Hz),125.0,62.7,62.6,62.5,58.6,58.5,58.4,58.3,49.6,49.3,45.5,45.3,41.2(q,J＝27.9Hz),41.1(q,J＝28.0Hz),41.1,41.0,22.3,14.0；HRMS(ESI):理论值C19H23BrF3NaO5[M+Na]+：489.0495,测试值：489.0490。
实施例14
2,2-二乙基7-甲基4-甲基-8-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,2,7-三羧酸酯(n)：
制备方法同实施例1，用替代实施例1中的即得目标化合物。
产物为无色油状物，收率为20％，dr＝1:1。
产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝3.2Hz,1H),7.54(d,J＝3.2Hz,1H),6.96(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.82(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.45(d,J＝10.4Hz,1H),6.36(d,J＝10.4Hz,1H),4.30–4.15(m,8H),3.87(s,6H),3.12(d,J＝15.2Hz,1H),3.03(d,J＝14.8Hz,1H),2.90(d,J＝14.4Hz,1H),2.71–2.58(m,2H),2.37–2.25(m,2H),2.14–2.03(m,2H),2.02–1.83(m,3H),1.31–1.24(m,18H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-59.73,-59.85；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.3,171.8,171.7,171.5,171.3,171.2,164.6,164.6,154.9,154.7,148.4,147.8,134.0,132.2,132.0,130.0,126.6(q,J＝279.8Hz),62.7,62.6,62.5,60.4,58.8,58.7,55.2,55.1,52.6,52.6,49.9,49.8,45.5,45.5,41.7,41.5,41.2(q,J＝28.1Hz),41.3,41.1(q,J＝27.8Hz),22.2,22.0,14.2,14.0,14.0,13.9；HRMS(ESI):理论值C21H26F3O5[M+H]+：447.1625,测试值：447.1624。
实施例15
8-氧代-4-苯基-4-(2,2,2-三氟乙基)螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,2-二甲酸二乙酯(o)：
制备方法同实施例1，用替代实施例1中的即得目标化合物。
产物为白色固体，收率为72％，熔点为84-86℃。
产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25–7.19(m,5H),7.16(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.66(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.51(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),5.90(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),4.35–4.19(m,4H),3.83(d,J＝15.6Hz,1H),3.31(d,J＝15.2Hz,1H),3.07(d,J＝15.6Hz,1H),2.92–2.80(m,1H),2.79–2.66(m,1H),2.12(d,J＝15.2Hz,1H),1.32–1.24(m,6H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-58.27；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ184.9,171.9,171.6,150.3,148.6,140.8,131.9,128.5,128.4,127.7,126.0(q,J＝280.5Hz),125.3,62.7,62.5,57.3,55.6,55.1,42.8,40.3(q,J＝26.4Hz),38.9,14.0,13.9；HRMS(ESI):理论值C24H26F3O5[M+H]+：451.1727,测试值：451.1723。
实施例16
8-氧代-4-(对甲苯基)-4-(2,2,2-三氟乙基)螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,2-二甲酸二乙酯(p)：
制备方法同实施例1，用替代实施例1中的即得目标化合物。
产物为白色固体，收率为85％，熔点为123-124℃。
产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),7.11–6.99(m,4H),6.66(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.49(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),5.91(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),4.37–4.16(m,4H),3.80(d,J＝15.2Hz,1H),3.28(d,J＝15.2Hz,1H),3.05(d,J＝15.2Hz,1H),2.86–2.66(m,2H),2.27(s,3H),2.11(d,J＝15.2Hz,1H),1.32–1.24(m,6H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-58.25；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ185.0,172.0,171.6,150.5,148.8,137.7,137.3,131.8,129.0,128.4,126.0(q,J＝280.8Hz),125.1,62.6,62.5,57.3,55.6,54.9,42.7,40.3(q,J＝26.4Hz),38.9,20.9,14.0,13.9；HRMS(ESI):理论值C25H28F3O5[M+H]+：465.1883,测试值：465.1883。
实施例17
4-(4-溴苯基)-8-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2,2-二甲酸二乙酯(q)：
制备方法同实施例1，用替代实施例1中的即得目标化合物。
产物为白色固体，收率为65％，熔点为149-151℃。
产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.63(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.51(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),5.94(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),4.41–4.13(m,4H),3.76(d,J＝15.6Hz,1H),3.32(d,J＝15.2Hz,1H),3.04(d,J＝15.6Hz,1H),2.91–2.78(m,1H),2.73–2.60(m,1H),2.11(d,J＝15.3Hz,1H),1.34–1.23(m,6H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-58.21；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ184.6,171.8,171.4,149.8,148.2,140.0,132.2,131.6,128.8,127.0,125.8(q,J＝280.5Hz),121.8,62.7,62.6,57.2,55.4,54.7,42.7,40.2(q,J＝26.5Hz)38.9,14.0,13.9；HRMS(ESI):理论值C24H25F3BrO5[M+H]+：529.0832；测试值：529.0829。
实施例18
2-乙酰基-4-甲基-8-氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)螺环[4.5]癸-6,9-二烯-2-羧酸乙酯(r)：
制备方法同实施例1，用替代实施例1中的即得目标化合物。
产物为无色油状物，收率为67％，dr＝1:1。
产物的表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.88–6.81(m,2H),6.73(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),6.40(dd,J＝10.4,1.6Hz,2H),6.32(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),6.28(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),4.31–4.23(m,4H),3.05(d,J＝14.8Hz,1H),2.93(d,J＝14.8Hz,1H),2.89–2.77(m,2H),2.53–2.41(m,2H),2.22(s,3H),2.18(s,3H),2.14–2.03(m,4H),1.95–1.81(m,2H),1.35–1.20(m,12H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-59.80,-59.82；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.3,200.9,184.7,184.7,172.6,172.5,150.0,149.7,149.2,149.2,131.7,131.7,129.5,129.4,126.5(q,J＝279.8Hz),65.4,65.1,62.7,62.6,55.0,54.8,49.0,48.8,43.5,41.2(q,J＝32.7Hz),41.0(q,J＝27.9Hz),39.3,39.3,26.2,26.1,22.3,22.0,14.0,14.0；HRMS(ESI):理论值C18H22F3O4[M+H]+：359.1465；测试值：359.1463。
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