一种含黄嘌呤-8-基的(e)-丙烯酸衍生物及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种含黄嘌呤-8-基的(e)-丙烯酸衍生物及其制备方法和应用 ((E) -acrylic acid derivative containing xanthine-8-group and preparation method and application thereof ) 是由 王宝雷 张舒昀 刘航 于 2021-09-13 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种含黄嘌呤-8-基的(E)-丙烯酸衍生物及其制备方法和应用。在1,3,7-三取代-8-甲基黄嘌呤原料基础上,通过系列反应所得含黄嘌呤-8-基的(E)-丙烯酸衍生物如通式I所示。通式I化合物具有良好的杀虫活性,特别是对东方粘虫、小菜蛾十分有效,可作为杀虫组合物的活性组分,用于制备农用杀虫剂,用于防治农业虫害。(The invention relates to a (E) -acrylic acid derivative containing xanthine-8-group and a preparation method and application thereof. The (E) -acrylic acid derivative containing the xanthine-8-group, which is obtained by a series of reactions on the basis of 1,3, 7-trisubstituted-8-methylxanthine raw material, is shown as a general formula I. The compound of the general formula I has good insecticidal activity, is particularly effective to oriental armyworm and diamondback moth, can be used as an active component of an insecticidal composition, is used for preparing agricultural insecticides, and is used for preventing and controlling agricultural insect pests.)
技术领域
本发明属于农用杀虫剂领域，具体涉及一种含黄嘌呤-8-基的(E)-丙烯酸衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
害虫的防治对于农、林、牧、副、渔以及公共卫生等各行业的顺利开展有着重要意义。针对传统杀虫剂出现的污染生态环境以及害虫出现抗药性等问题，需要研究人员不断开展创新，从而开发出新的高效、低毒、安全和具有不同作用方式的杀虫剂品种以应对新的需求。
黄嘌呤是一种含氮杂环，其化学名称为3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。黄嘌呤类化合物作为一类天然产物在自然界中广泛存在，茶、咖啡、可可、巧克力等中都含有各种形式的黄嘌呤生物碱，例如咖啡因(1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)、茶碱(1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)、可可碱(3,7-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)等。这类化合物和人们的饮食生活密切相关，对人体产生的毒性很低。另外，其用于治疗疾病的药用价值也广为人知，各种天然和人工合成的黄嘌呤及其衍生物可用于治疗呼吸疾病、神经退行性疾病、肾病、高血压和心血管疾病。尽管其在农药领域的研究也有少量报道，但主要在于对咖啡因等天然甲基黄嘌呤生物碱的研究方面，例如：在较低浓度下，咖啡因能够杀死甲虫幼虫(Pest Manag.Sci.2018,74,511)；最近有专利报道咖啡因的含硫衍生物对浸染了根结线虫的番茄病害有防效(WO 2020075107 A1,2020)。基于黄嘌呤骨架结构进行新农药开发尚有一定潜力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的含黄嘌呤-8-基的(E)-丙烯酸衍生物及其制备方法和应用，该类衍生物具有较好的杀虫活性，可应用于各种虫害的综合防治。
为了研究开发具有优良杀虫活性的新化合物，根据活性片段拼接原理，我们对黄嘌呤结构骨架的8号位进行修饰，引入丙烯酸基团，再进行结构衍生，合成了一系列含黄嘌呤-8-基的(E)-丙烯酸衍生物，研究表明其对小菜蛾、东方粘虫具有良好杀虫活性。
本发明将丙烯酸衍生物结构引入到黄嘌呤结构骨架中，首次合成了一种含黄嘌呤-8-基的(E)-丙烯酸衍生物，该衍生物具有反式丙烯酸酯或反式丙烯酰胺以及黄嘌呤骨架结构的特点，具有较高的杀虫活性。
本发明提供的一种含黄嘌呤-8-基的(E)-丙烯酸衍生物，具有如通式I所示的结构式：
式中：
X是O、S或N；
R1～R3是C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
当X是O或S时，没有R4；R5是C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、芳基或芳基取代的C1-C3烷基，其中芳基环上的氢还可被以下基团进一步取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰基、硝基、苯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、卤代C2-C6烯基、C3-C6炔基、卤代C3-C6炔基、C2-C6烯氧基、卤代C2-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、卤代C3-C6炔氧基、苯氧基、吡啶氧基、亚甲二氧基(-OCH2O-)；
当X是N时，R4是H或C1-C6烷基；R5是C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、芳基或芳基取代的C1-C3烷基，其中芳基环上的氢还可被以下基团进一步取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰基、硝基、苯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、苯氧基、吡啶氧基；
在上述衍生物的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，一般定义如下：
卤素为氟、氯、溴或碘；
烷基为直链、支链烷基或环烷基，其中环烷基包括环状链形式或带有环状链的烷基形式，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基等基团；
芳基为苯基或芳香杂环基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基等基团；
烯基为有2-6个碳原子的直链或支链并可在任何位置上存在有双键，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、2-甲基丙-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、2-甲基丁-2-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-1-基、戊-2-烯-1-基、戊-3-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、2-甲基戊-2-烯-1-基、3-甲基戊-2-烯-1-基、己-2-烯-1-基、己-3-烯-1-基、己-4-烯-1-基或己-5-烯-1-基等基团；
炔基为有3-6个碳原子的直链或支链并可在任何位置上存在有三键，例如丙炔基、炔丙基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、戊-2-炔-1-基、戊-3-炔-1-基、戊-4-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-1-基、己-2-炔-1-基、己-3-炔-1-基、己-4-炔-1-基或己-5-炔-1-基等基团；
烷氧基的碳骨架与之所定义的烷基中的相同，在此前提下烷氧基是指烷基末端连有氧原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丁氧基、环丁基甲氧基、环戊氧基、环戊基甲氧基或环己氧基等基团；
烷硫基的碳骨架与之所定义的烷基中的相同，在此前提下烷硫基是指烷基末端连有硫原子的基团，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、正己硫基、环丙硫基、环丙基甲硫基、环丁硫基、环丁基甲硫基、环戊硫基、环戊基甲硫基或环己硫基等基团；
烯氧基的碳骨架与之所定义的烯基中的相同，烯基的定义如前所述，在此前提下烯氧基是指烯基末端连有氧原子的基团，例如乙烯氧基、烯丙氧基等；
炔氧基的碳骨架与之所定义的炔基中的相同，炔基的定义如前所述，在此前提下炔氧基是指炔基末端连有氧原子的基团，例如炔丙氧基等；
卤代烷基为直链烷基、支链烷基或环烷基，在这些烷基上的氢原子可以部分或全部被卤原子取代；“卤代烷氧基”、“卤代烷硫基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”、“卤代烯氧基”和“卤代炔氧基”的定义与术语“卤代烷基”类同；
所谓的可以被进一步取代，其取代基数目可以是一个或多个；上述芳环上的氢进一步被亚甲二氧基(-OCH2O-)取代是指芳环上的相邻的两个氢同时被亚甲二氧基取代而成环。
本发明的通式I化合物可由如下的方法制备，其中的取代基R1、R2、R3、R4、R5除特别指明外均如前所限定：
步骤1、在四氯化碳中，式A的化合物与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)以及偶氮二异丁腈(AIBN)于70-85℃下反应12小时得到式B的化合物；所述式A化合物、NBS、AIBN的摩尔比为1∶1.2∶0.05。
步骤2、在乙腈中，式B的化合物与4-甲基吗啉-4-氧化物以及分子筛于室温下反应4小时得到式C的化合物；所述式B化合物与4-甲基吗啉4-氧化物的摩尔比为1∶1.5。
步骤3、在二氯甲烷中，式C的化合物与甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦于室温下反应4小时得到式D的化合物；所述式C化合物与甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1∶1。
步骤4、在四氢呋喃和水的混合溶剂中，式D的化合物与氢氧化钠于室温下反应4小时得到式E的化合物；所述式D化合物与氢氧化钠的摩尔比为1∶1。
步骤5、在二氯甲烷中，式E的化合物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)以及相应的醇或酚或胺于室温下反应6-12小时得到通式I的化合物；所述式E化合物与EDCI、DMAP以及相应的醇或酚或胺的摩尔比为1∶1.5∶0.05∶1。
本发明同时提供了通式I化合物在虫害防治中的用途，即所述的含黄嘌呤-8-基的(E)-丙烯酸衍生物用于制备农用杀虫剂的用途。特别是所述的含黄嘌呤-8-基的(E)-丙烯酸衍生物用于制备杀灭东方粘虫和小菜蛾的杀虫剂的用途。
本发明的优点和有益效果：
本发明提供了一种结构新颖的含黄嘌呤-8-基的(E)-丙烯酸衍生物(通式I化合物)，该衍生物具有高杀虫活性，对害虫如东方粘虫和小菜蛾等有很好的控制效果，可作为杀虫组合物的活性组分，用于制备农用杀虫剂，可应用于虫害的防治。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步说明本发明，其目的是能更好地理解本发明的内容，体现本发明的实质性特点，因此所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。这里也特别指出实施例中所涉及的具体实验方法和设备如无特殊说明，均为常规方法或按照制造厂商说明书建议的条件实施，所涉及的试剂无特殊说明均为市售。
实施例1
化合物I-1(2,6-二氟苯基-(E)-3-(1,3,7-三甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙烯酸酯)的制备方法。
反应路线如下式所示：
制备方法如下：
步骤1：制备8-(溴甲基)-1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(式B-1的化合物)
将1,3,7,8-四甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(A-1，4.16g)、NBS(3.90g)、AIBN(0.16g)加入250mL三口瓶中，在三口瓶上接上冷凝管和抽气头，将三口瓶中的空气抽置换成氩气3次，再在瓶中加入四氯化碳50mL，70-85℃下反应12小时，待冷却至室温后，向三口瓶中加入亚硫酸钠溶液，振荡，过滤，固体用水清洗，干燥固体得8-(溴甲基)-1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(式B-1的化合物)。
步骤2：制备1,3,7-三甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-甲醛(式C-1的化合物)
将步骤1制备的8-(溴甲基)-1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮(B-1，5g)、4-甲基吗啉-4-氧化物(2.54g)和分子筛(3g)依次加入250mL双颈瓶中，将双颈瓶中的空气抽置换成氩气3次，再加入100mL乙腈，室温反应4小时。然后将体系过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得粗产品，柱色谱提纯(二氯甲烷/甲醇，v/v＝50:1)，得1,3,7-三甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-甲醛(式C-1的化合物)。
步骤3：制备(E)-3-(1,3,7-三甲基-2,6-二氧代-2-3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙烯酸甲酯(式D-1的化合物)
50mL双颈烧瓶中加入步骤2制备的1,3,7-三甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-甲醛(C-1，1.02g)、甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(2.03g)，将双颈瓶中的空气抽置换成氩气3次，再加入二氯甲烷(20mL)，室温反应4小时。将反应体系中的溶剂蒸除，再向体系中加入乙醇，室温搅拌1小时，过滤。固体用乙醇清洗，干燥固体，即得(E)-3-(1,3,7-三甲基-2,6-二氧代-2-3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙烯酸甲酯(式D-1的化合物)。
步骤4：制备(E)-3-(1,3,7-三甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙烯酸(式E-1的化合物)
50mL双颈烧瓶中加入步骤3制备的(E)-3-(1,3,7-三甲基-2,6-二氧代-2-3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙烯酸甲酯(D-1，2.03g)、氢氧化钠(0.6g)、水(5mL)和四氢呋喃(5mL)，室温反应4小时。将反应体系中的四氢呋喃蒸除，再向反应体系中滴加浓度为1mol/L的稀盐酸，调节pH＝1，有固体析出，过滤即得化合物(E)-3-(1,3,7-三甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙烯酸(式E-1的化合物)。
步骤5：2,6-二氟苯基-(E)-3-(1,3,7-三甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙烯酸酯(化合物I-1)的制备。
将步骤4制备的化合物制备(E)-3-(1,3,7-三甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙烯酸(E-1，0.14g)、2,6-二氟苯酚(0.078g)、EDCI(0.115g)、DMAP(0.006g)和2mL二氯甲烷加入到50mL圆底烧瓶中，室温条件下搅拌反应10小时(TLC跟踪)。待反应结束后，向反应体系内加入10mL水，再用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗产品，柱色谱提纯(二氯甲烷/甲醇，v/v＝30:1)，得化合物I-1，白色固体，产率71％。
实施例2
(5-氯吡啶-2-基)甲基(E)-3-(1,3,7-三甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙烯酸酯(化合物I-2)的制备方法。
将实施例1制备的化合物E-1(0.14g)、(5-氯吡啶-2-基)甲醇(0.085g)、EDCI(0.115g)、DMAP(0.006g)和2mL二氯甲烷加入到25mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应10小时(TLC跟踪)。待反应结束后，向反应体系内加入10mL水，再用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品，柱色谱提纯(二氯甲烷/甲醇，v/v＝30:1)，得化合物I-2，白色固体，产率67％。
实施例3
2-异丙基-5-甲基苯基(E)-3-(1,3,7-三甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙烯酸酯(化合物I-5)的制备方法。
将实施例1制备的化合物E-1(0.14g)、2-异丙基-5-甲基苯酚(0.09g)、EDCI(0.115g)、DMAP(0.006g)和2mL二氯甲烷加入到25mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应10小时(TLC跟踪)。待反应结束后，向反应体系内加入10mL水，再用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品，柱色谱提纯(二氯甲烷/甲醇，v/v＝30:1)，得化合物I-5，白色固体，产率66％。
实施例4
(E)-3-(1,3,7-三甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙烯酸丁酯(化合物I-14)的制备方法。
将实施例1制备的化合物E-1(0.14g)、正丁醇(0.054mL)、EDCI(0.115g)、DMAP(0.006g)和2mL二氯甲烷加入到25mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应10小时(TLC跟踪)。待反应结束后，向反应体系内加入10mL水，再用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品，柱色谱提纯(二氯甲烷/甲醇，v/v＝30:1)，得化合物I-14，白色固体，产率71％。
实施例5
2,2,2-三氟乙基-(E)-3-(1,3,7-三甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙烯酸酯(化合物I-16)的制备方法。
将实施例1制备的化合物E-1(0.14g)、2,2,2-三氟乙醇醇(0.035mL)、EDCI(0.115g)、DMAP(0.006g)和2mL二氯甲烷加入到25mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应10小时(TLC跟踪)。待反应结束后，向反应体系内加入10mL水，再用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品，柱色谱提纯(二氯甲烷/甲醇，v/v＝30:1)，得化合物I-16，白色固体，产率77％。
实施例6
(E)-N-环丙基甲基-3-(1,3,7-三甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙烯酰胺(化合物I-24)的制备方法。
将实施例1制备的化合物E-1(0.14g)、环丙基甲胺(0.041mL)、EDCI(0.115g)、DMAP(0.006g)和2mL二氯甲烷加入到25mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应10小时(TLC跟踪)。待反应结束后，向反应体系内加入10mL水，再用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品，柱色谱提纯(二氯甲烷/甲醇，v/v＝30:1)，得化合物I-24，白色固体，产率65％。
实施例7
(E)-N-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(1,3,7-三甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙烯酰胺(化合物I-26)的制备方法。
将实施例1制备的化合物E-1(0.14g)、(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(0.041mL)、EDCI(0.115g)、DMAP(0.006g)和2mL二氯甲烷加入到25mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应10小时(TLC跟踪)。待反应结束后，向反应体系内加入10mL水，再用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品，柱色谱提纯(二氯甲烷/甲醇，v/v＝30:1)，得化合物I-26，白色固体，产率80％。
实施例8
(E)-N-(4-甲氧基苯基)-3-(1,3,7-三甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙烯酰胺(化合物I-28)的制备方法。
将实施例1制备的化合物E-1(0.14g)、4-甲氧基苯胺(0.065g)、EDCI(0.115g)、DMAP(0.006g)和2mL二氯甲烷加入到25mL圆底烧瓶中，室温下搅拌反应10小时(TLC跟踪)。待反应结束后，向反应体系内加入10mL水，过滤，将固体用水充分洗涤，得化合物I-28，黄色固体，产率80％。
以下表1列出了部分通式I化合物的结构和物理性质。表2列出了部分通式I化合物的核磁共振氢谱和碳谱数据。
表1、部分通式I化合物的结构和物理性质
表2、部分通式I化合物的核磁共振氢谱和碳谱数据
式I的化合物的生物活性测试实例
实施例9
杀虫活性的测定
对东方粘虫(Mythimna separata Walker)的生物活性测定：东方粘虫杀虫活性测试方法采用浸叶法，将测试化合物用丙酮配制成相应测试浓度的溶液，然后浸渍苗期玉米叶(5×1cm)，3～5s后甩掉余液，晾干后放入7cm培养皿中，接入10头4龄试幼虫，每个样品做三组，室温维持在25±1℃。空白对照仅用丙酮溶液浸渍玉米叶饲养幼虫。72h获取试验结果，触之不动为幼虫的死亡标准，以0～100％评估测试化合物对粘虫幼虫的致死率，其中0％表示无杀虫效果，100％即完全杀死。
对小菜蛾(Plutella xylostella Linnaeus)的生物活性测定：小菜蛾杀虫活性测试采用浸叶法，将测试化合物用1mL DMF溶解，然后用蒸馏水稀释配制成相应测试浓度的溶液，然后浸渍甘蓝叶片(5×1cm)，3～5s后甩掉余液，晾干后放入10cm长的试管内，接入10头2龄小菜蛾幼虫，每个样品做三组，室温维持在25±1℃。空白对照仅用DMF稀释溶液浸渍甘蓝叶饲养幼虫。72h获取试验结果，触之不动为幼虫的死亡标准，以0～100％评估测试化合物对粘虫幼虫的致死率，其中0％表示无杀虫效果，100％即完全杀死。
表3.部分通式I化合物对东方粘虫和小菜蛾的杀虫活性
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