具体实施方式

本发明提供了一种制备(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺或其盐的新方法，(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺或其盐为用于制备托法替尼的中间体。具体地，本发明提供了用于制备(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺或其盐的方法，该方法包括：

(a)在选自异丙醇、异丙醇的水溶液和异丙醇与有机溶剂的混合溶剂的溶剂中，通过加热回流使外消旋(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯与二苯甲酰基-L-酒石酸反应，然后通过冷却制备((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物；和

(b)使步骤(a)中制得的((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物与碱反应，以转化为((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯；然后使((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯还原以制备(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺。

在本发明的方法中，外消旋(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯是已知的化合物，因此是商购可得的。如必要，用碱如碳酸钾处理酸加成盐如外消旋(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐，以转化为可用于该方法的外消旋(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯。

步骤(a)的反应是在选自异丙醇、异丙醇的水溶液以及异丙醇和有机溶剂的混合溶剂的溶剂中进行的。异丙醇和有机溶剂的混合溶剂可以是异丙醇和选自甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、甲乙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和乙腈的有机溶剂的混合溶剂。优选地，步骤(a)的反应可以在异丙醇、异丙醇的水溶液、异丙醇和甲醇的混合溶剂、异丙醇和乙醇的混合溶剂或异丙醇和正丙醇的混合溶剂中进行。在异丙醇的水溶液以及异丙醇和有机溶剂的混合溶剂中，异丙醇∶水或异丙醇∶有机溶剂的体积比可以为60:1至30:1。

在步骤(a)中，基于1当量的外消旋(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯，用作拆分剂的二苯甲酰基-L-酒石酸可以以0.5至2.0当量，优选0.7至1.1当量的比例使用。可以将二苯甲酰基-L-酒石酸直接添加至外消旋(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯的溶液中。或者，可以以含有二苯甲酰基-L-酒石酸的溶液的形式将二苯甲酰基-L-酒石酸添加至外消旋(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯的溶液中。外消旋(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯与二苯甲酰基-L-酒石酸的反应通过加热回流进行。回流加热可以在例如55至100℃的温度范围内进行，尽管这取决于所使用的溶剂而不同。回流加热后的冷却可以进行至0-55℃的温度范围。冷却导致立体特异性对映体(stereospecificenantiomer)的沉淀。冷却/沉淀过程可以进行例如1至24小时，优选2至5小时，更优选约3小时，但不限于此。所得沉淀物可以通过过滤、洗涤和干燥等过程分离。例如，干燥可以在30℃至60℃下进行，优选在40℃至50℃下进行，但不限于此。

本发明已经发现步骤(a)中获得的产物是((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物的形式，其由下式3表示。即，步骤(a)中获得的产物是((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯、二苯甲酰基-L-酒石酸和异丙醇以1:1:1的当量比混合的溶剂化物的形式。((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物可以随后与碱(如碳酸盐或氢氧化物等)反应以转化为游离碱形式，这使得下一个反应步骤能够有效地进行。由于本发明的方法经由((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物而进行，与已知方法相比，手性拆分在更靠前的步骤(more previousstep)中进行，因此这使得降低制造成本和提供具有高光学纯度的产品成为可能。

<式3>

本发明已经发现，用特定溶剂使步骤(a)中制得的((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物重结晶可以将其手性纯度提高到99％以上，更优选地，提高到99.5％以上，还更优选地，提高到99.8％以上，尤其优选地，提高到99.9％以上。因此，步骤(a)可以进一步包括重结晶步骤。具体地，步骤(a)可以进一步包括在异丙醇和甲醇的混合溶剂或异丙醇和乙醇的混合溶剂中使所得((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物重结晶。例如，可以通过将((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物与异丙醇和甲醇的混合溶剂的混合物或((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物与异丙醇和乙醇的混合溶剂的混合物加热回流，然后冷却至5℃-15℃的温度进行沉淀来进行重结晶。可以通过例如过滤、洗涤和干燥等过程分离所得沉淀物。例如，干燥可以在30℃至60℃下进行，优选在40℃至50℃下进行，但不限于此。

本发明的方法包括使上述制得的((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物与碱反应，以转化为((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯；然后还原((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯，制备(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺[即步骤(b)]。

用于转化为((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(即，用于转化为游离碱形式)的碱可以是常规的无机碱，例如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾，优选碳酸钾。基于1当量的((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物，可以以1.0至5.0当量的比例使用碱，但不限于此。((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物与碱的反应可以在常规有机溶剂如甲基叔丁基醚中进行。

用于形成(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺的还原剂可以是例如氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝锂、氢化钠等，优选氢化铝锂。基于1当量的((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯，可以以1.0至5.0当量的比例使用还原剂，但不限于此。还原可以在常规有机溶剂例如四氢呋喃中进行。

本发明发现，当(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺转化为某种盐形式(即，转化为乙酸盐形式)时，所得的(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺乙酸盐可以高光学纯度(99％ee以上)被分离，并具有优异的稳定性(如储存稳定性等)。因此，本发明的方法可以进一步包括将(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺转化为其乙酸盐。具体地，本发明的方法可以进一步包括使(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺与乙酸反应以制备(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺乙酸盐[步骤(c)]。

基于1当量的(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺，可以以0.8至1.5当量，优选0.9至1.1当量的比例使用乙酸。(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺与乙酸的反应可以在选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、甲乙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈及其混合溶剂的溶剂中进行。优选地，反应可以在丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其混合溶剂中进行。此外，反应可以在30℃-50℃，优选30℃-40℃的温度下进行1-3小时。例如，可以通过冷却、过滤沉淀物、洗涤和干燥等过程分离产物。例如，冷却可以在-5℃至10℃下进行，优选在0℃至5℃下进行；干燥可以在20℃至50℃下进行，优选在35℃至45℃下进行，但不限于此。

本发明在其范围内还包括在该方法中用作中间体的式3的新型溶剂化物，即((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物。

本发明在其范围内还包括可用于制备托法替尼的新型立体异构体中间体(stereoisomer intermediate)，即式4的(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺乙酸盐。

<式4>

本发明在其范围内还包括用于制备托法替尼或其药学上可接受的盐的方法，其包括将根据上述方法制得的(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺或其盐(优选乙酸盐)转化为托法替尼。具体地，本发明提供了制备托法替尼或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：

(ⅰ)根据上述方法制备(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺或其盐；

(ⅱ)使(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺或其盐与2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶反应以制备(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-2-氯-N-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；

(ⅲ)使(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-2-氯-N-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺进行脱苄基以制备(3R,4R)-(4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；以及

(ⅳ)使(3R,4R)-(4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺与氰乙酸乙酯反应以制备托法替尼。

在该方法中，(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺的盐可以是(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺乙酸盐。

除了使用根据本发明制得的(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺或其乙酸盐之外，可以根据已知的方法(例如，在WO2002/096909，J.Heterocyclic.Chem,53,1259(2016),Org.Process Res.Dev.2014,18,1714等中公开的方法)进行步骤(ⅱ)至(ⅳ)。

本发明方法的总反应方案表示为下面的反应方案1。

<反应方案1>

将参照以下实施例进一步详细描述本发明。这些实施例仅用于说明目的，而并不意图限制本发明的范围。

粉末X射线衍射(PXRD)谱是使用Bruker D8高级X射线粉末衍射仪(X射线源：CuKα，管电压：40kV，管电流：40mA，发散狭缝：0.3°，散射狭缝：0.3°)测量的。使用Agilent Cary630FT-IR光谱仪测量FT-IR光谱，其中样品与ATR棱镜表面紧密接触，然后在4000至650cm^-1的波数(wave number)范围内测量其反射光谱。在Waters e2695 QDa质谱仪(带有QDa检测器的Waters e2695分离模块)上进行质量测量(毛细管电压：0.8kV，探针温度：600℃，锥孔电压：10V，来源：电喷雾，分析模式：正模式，扫描范围：50至1000Da)。使用梅特勒-托利多(Mettler Toledo)MP80熔点系统进行熔点(M.P)测量(起始温度：120℃，终止温度：200℃，加热速率：1℃/分钟)。用Jasco P-2000系列旋光仪(波长：589nm，光程长：100mm，1g/100mL在20℃的CHCl₃中)进行旋光度测量。使用Mettler Toledo DSC 1STAR差示扫描量热仪(样品容器：密封铝盘，99％氮气条件，起始温度：30℃，终止温度：300℃，加热速率：10℃/分钟)进行差示扫描量热法(DSC)测量。用Bruker 400MHz光谱仪进行NMR(NMR)光谱分析，并以ppm为单位分析其化学位移。

实施例1：((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物的制备

在室温下将外消旋(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(840g)、甲基叔丁基醚(8.4L)和碳酸钾溶液(427g溶于3.4L纯水)的混合物搅拌约15分钟。分离有机层，然后减压浓缩。向浓缩物中加入异丙醇(1.7L)，在减压下进一步浓缩所得混合物。向浓缩物中加入异丙醇(3.4L)，并将所得混合物搅拌约15分钟。将二苯甲酰基-L-酒石酸(1.0kg)在异丙醇(10.0L)中的溶液缓慢加入到上述外消旋(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯在异丙醇中的溶液中。将反应混合物加热回流3小时，冷却至约50℃，然后在50±5℃下搅拌约3小时。将产物过滤，然后用异丙醇(0.8L)洗涤。在约45℃下真空干燥所得湿滤饼(wetcake)，得到897.5g((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物。(产率：46.9％)

手性纯度：98.0％

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.0(m,4H)，7.69(m,2H)，7.55(m,4H)，7.30-7.38(m,5H)，7.09(m,1H)，5.79(d,2H)，3.74-3.89(m,4H)，3.46(s,3H)，2.81-2.91(m,2H)，2.62(m,2H)，1.73(b,1H)，1.41-1.53(m,2H),1.03(d,6H),0.73(d,3H)

实施例2：((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物的纯化

将实施例1中制得的((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物(100g，手性纯度：98.0％)、异丙醇(2.7L)和甲醇(0.3L)的混合物加热回流约3小时，冷却至约10℃，然后在10±5℃下搅拌约3小时。将产物过滤，然后用异丙醇和甲醇的混合溶剂(0.2L，27:3(v/v))洗涤。在约45℃下真空干燥所得湿滤饼，得到94.2g((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物。(产率：94.2％)

手性纯度：99.90％

熔点134.5～136.5℃

MS m/z 263(M⁺+H)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.0(m,4H)，7.69(m,2H)，7.55(m，4H)，7.30-7.38(m,5H)，7.09(m,1H)，5.79(d，2H)，3.74-3.89(m,4H)，3.46(s,3H)，2.81-2.91(m,2H)，2.62(m,2H)，1.73(b,1H)，1.41-1.53(m,2H)，1.03(d,6H)，0.73(d,3H)。

旋光度：8.93°～10.02°

获得的((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物的PXRD谱示于图1。如图1所示，于2θ角为5.18±0.2°、10.34±0.2°、15.52±0.2°、20.73±0.2°、22.53±0.2°和36.66±0.2°处存在衍射峰。

此外，所获得的((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物的FT-IR光谱示于图2。如图2所示，红外吸收频率(infraredabsorption frequencies)(cm^-1)为3287、2970、1732、1713、1697、1557、1498、1450、1373、1354、1307、1265、1247、1221、1172、1107、1070、1050、1015、976、927、895、847、811、752、723、705、664、649、592、563、515和497。

实施例3：((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物的纯化

将实施例1中制得的((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物(100g，手性纯度：98.0％)、异丙醇(2.7L)和无水乙醇(absolute ethanol)(0.3L)的混合物回流加热约3小时，冷却至约10℃，然后在10±5℃下搅拌约3小时。将产物过滤，然后用异丙醇和无水乙醇的混合溶剂(0.2L，27:3(v/v))洗涤。所得湿滤饼在约45℃下真空干燥，得到95.4g((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物。(产率：95.4％)

手性纯度：99.86％

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.0(m,4H)，7.69(m,2H)，7.55(m,4H)，7.30-7.38(m,5H)，7.09(m,1H)，5.79(d,2H)，3.74-3.89(m,4H)，3.46(s,3H)，2.81-2.91(m,2H)，2.62(m，2H)，1.73(b，1H)，1.41-1.53(m,2H)，1.03(d,6H)，0.73(d,3H)

实施例4：((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物的制备

在室温下将外消旋(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(10g)、甲基叔丁基醚(100mL)和碳酸钾溶液(5g溶于40mL纯水)的混合物搅拌约15分钟。分离有机层，然后减压浓缩。向浓缩物中加入异丙醇(20mL)，在减压下进一步浓缩所得混合物。向浓缩物中加入异丙醇(285mL)和纯水(15mL)，并将所得混合物搅拌约15分钟。向上述溶液中加入二苯甲酰基-L-酒石酸(12.0g)。将反应混合物加热回流1小时，冷却至约50℃，然后在50±5℃下搅拌约3小时。将产物过滤，然后用异丙醇(10mL)洗涤。在约45℃下真空干燥所得湿滤饼，得到8.3g((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物。(产率：36.5％)

手性纯度：96.54％

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.0(m,4H)，7.69(m,2H)，7.55(m,4H)，7.30-7.38(m,5H)，7.09(m,1H)，5.79(d,2H)，3.74-3.89(m,4H)，3.46(s,3H)，2.81-2.91(m,2H)，2.62(m,2H)，1.73(b,1H)，1.41-1.53(m,2H)，1.03(d,6H)，0.73(d,3H)

实施例5：((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物的制备

在室温下将外消旋(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(3.0kg)、甲基叔丁基醚(30.0L)和碳酸钾溶液(1.5kg溶于12L纯水)的混合物搅拌约15分钟。分离有机层，然后减压浓缩。向浓缩物中加入异丙醇(6.0L)，在减压下进一步浓缩所得混合物。向浓缩物中加入异丙醇(6.0L)，并将所得混合物搅拌约15分钟。将二苯甲酰基-L-酒石酸(2.5kg)在异丙醇(30.0L)中的溶液缓慢加入到上述外消旋(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯在异丙醇中的溶液中。将反应混合物加热回流3小时，冷却至约50℃，然后在50±5℃下搅拌约3小时。将产物过滤，然后用异丙醇(3.0L)洗涤。将所得湿滤饼、异丙醇(85.4L)和甲醇(10.2L)的混合物回流加热3小时，冷却至约10℃，然后在10±5℃搅拌约3小时。将产物过滤，然后用异丙醇和甲醇的混合溶剂(6.8L，27:3(v/v))洗涤。所得湿滤饼在约45℃下真空干燥，得到3.0kg((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物。(产率：43.9％)

手性纯度：99.93％

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.0(m,4H)，7.69(m,2H)，7.55(m,4H)，7.30-7.38(m,5H)，7.09(m,1H)，5.79(d,2H)，3.74-3.89(m，4H)，3.46(s，3H)，2.81-2.91(m,2H)，2.62(m,2H)，1.73(b,1H)，1.41-1.53(m,2H)，1.03(d，6H)，0.73(d，3H)

实施例6：(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺乙酸盐的制备

将((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物(1:1:1，手性纯度：99.93％)(2.5kg)和甲基叔丁基醚(25.0L)的混合物冷却至10℃以下，然后向其中加入10％的碳酸钾溶液(15.0L)。将反应混合物搅拌约30分钟。分离有机层，用纯水(2.5L)洗涤，然后减压浓缩。向浓缩物中加入四氢呋喃(3.5L)，在减压下进一步浓缩所得混合物。向浓缩物中加入四氢呋喃(16.3L)，并将所得混合物搅拌约15分钟。将氢化铝锂(181.6g)分三份加入溶液中。将反应混合物加热回流3小时，冷却至-10℃至-5℃。向其中缓慢加入四氢呋喃水溶液(1.8L，THF：纯水＝5:2(v/v))，同时保持内部温度(internal temperate)为0℃以下。将反应混合物的温度升高至室温后，将反应混合物搅拌约30分钟，然后过滤。用四氢呋喃(5.0L)洗涤湿滤饼。将滤液和洗涤过的溶液合并，然后将所得混合物减压浓缩。向浓缩物中加入乙酸异丙酯(5.0L)，在减压下进一步浓缩所得混合物。向浓缩物中加入甲乙酮(12.5L)，在35±5℃下搅拌所得混合物约15分钟。向所得溶液中加入乙酸(220.5g)。将反应混合物搅拌约30分钟，冷却至约5℃，然后在0℃～5℃下搅拌约1小时。将产物过滤，然后用冷的甲乙酮(2.5L)洗涤。在约40℃下真空干燥所得湿滤饼，得到889.3g(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺乙酸盐。(产率：87.0％)

化学纯度：99.99％

手性纯度：100％

M.P 116.5～118.5℃

MS m/z 219(M⁺+H)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.0(m,4H)，7.31(m,4H)，7.25(m,2H)，3.61(d,1H)，3.40(d,1H)，2.76(b，3H)，2.35(s,3H)，2.21(b,2H)，1.99(s,3H)，1.83(b,1H)，1.50(b,2H)，1.04(d,3H)

旋光度：26.9°～28.2°

得到的(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺乙酸盐的PXRD光谱示于图3。如图3所示，于2θ角为7.60±0.2°、10.49±0.2°、13.53±0.2°、14.44±0.2°、14.99±0.2°、15.27±0.2°、16.37±0.2°、16.89±0.2°、17.49±0.2°、18.47±0.2°、20.47±0.2°、22.08±0.2°、23.00±0.2°、24.07±0.2°、24.63±0.2°、26.67±0.2°、27.24±0.2°、27.87±0.2°、29.12±0.2°、31.84±0.2°、35.55±0.2°、和37.42±0.2°处存在衍射峰。

以及，所获得的(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺乙酸盐的DSC热分析图和FT-IR光谱分别示于图4和图5中。如图5所示，红外吸收频率(cm^-1)为2944、2917、1546、1477、1395、1332、1262、1211、1162、1124、1099、1073、1057、1006、961、930、911、815、784、746、702、652、616、485、448和403。

实施例7：(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺乙酸盐的制备

将((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物(1:1:1，手性纯度：97.20％)(25.0g)和甲基叔丁基醚(250mL)的混合物冷却至10℃以下，然后向其中加入10％的碳酸钾溶液(150mL)。将反应混合物搅拌约30分钟。分离有机层，用纯水(25mL)洗涤，然后减压浓缩。向浓缩物中加入四氢呋喃(35mL)，在减压下进一步浓缩所得混合物。向浓缩物中加入四氢呋喃(163mL)，并将所得混合物搅拌约15分钟。将氢化铝锂(1.99g)加入到溶液中。将反应混合物加热回流3小时，冷却至-10℃至-5℃。向其中缓慢加入四氢呋喃水溶液(18mL，THF：纯水＝5:2(v/v))，同时保持内部温度为0℃以下。将反应混合物的温度升高至室温后，将反应混合物搅拌约30分钟，然后过滤。用四氢呋喃(50mL)洗涤湿滤饼。将滤液和漂洗过的溶液合并，然后将所得混合物减压浓缩。向浓缩物中加入甲乙酮(125mL)，在35℃±5℃下搅拌所得混合物约15分钟。向所得溶液中加入乙酸(2.21g)。将反应混合物搅拌约30分钟，冷却至约5℃，然后在0℃～5℃下搅拌约1小时。过滤产物，然后用冷的甲乙酮(25mL)洗涤。在约40℃下真空干燥所得湿滤饼，得到8.45g(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺乙酸盐。(产率：82.7％)

化学纯度：100％

手性纯度：99.91％

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.0(m,4H)，7.31(m,4H)，7.25(m,2H)，3.61(d,1H)，3.40(d,1H)，2.76(b,3H)，2.35(s,3H)，2.21(b,2H)，1.99(s,3H)，1.83(b,1H)，1.50(b,2H)，1.04(d,3H)

实施例8：(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺乙酸盐的制备

将((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物(1:1:1，手性纯度：95.20％)(25.0g)与甲基叔丁基醚(250mL)的混合物冷却至10℃以下，然后向其中加入10％的碳酸钾溶液(150mL)。将反应混合物搅拌约30分钟。将有机层分离，用纯水(25mL)洗涤，然后减压浓缩。向浓缩物中加入四氢呋喃(35mL)，在减压下进一步浓缩所得混合物。向浓缩物中加入四氢呋喃(163mL)，并将所得混合物搅拌约15分钟。将氢化铝锂(1.99g)加入到溶液中。将反应混合物加热回流3小时，冷却至-10℃至-5℃。向其中缓慢加入四氢呋喃水溶液(18mL，THF：纯水＝5:2(v/v))，同时保持内部温度为0℃以下。将反应混合物的温度升高至室温后，将反应混合物搅拌约30分钟，然后通过硅藻土盘(celite pad)过滤。用四氢呋喃(50mL)洗涤湿滤饼。将滤液和洗涤过的溶液合并，然后将所得混合物减压浓缩。向浓缩物中加入甲乙酮(125mL)，在35℃±5℃下搅拌所得混合物约15分钟。向所得溶液中加入乙酸(2.21g)。将反应混合物搅拌约30分钟，冷却至约5℃，然后在0℃～5℃下搅拌约1小时。将产物过滤，然后用冷的甲乙酮(25mL)洗涤。在约40℃下真空干燥所得湿滤饼，得到8.06g(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺乙酸盐。(产率：78.9％)

化学纯度：100％

手性纯度：99.87％

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.0(m,4H)，7.31(m,4H)，7.25(m,2H)，3.61(d,1H)，3.40(d,1H)，2.76(b，3H)，2.35(s,3H)，2.21(b,2H)，1.99(s,3H)，1.83(b,1H)，1.50(b，2H)，1.04(d,3H)

实施例9：(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-2-氯-N-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺的制备

将(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺乙酸盐(手性纯度：99.98％)(50.0g)与5％的碳酸氢钠溶液(1.5L)的混合物搅拌约30分钟。向反应混合物中加入2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(33.8g)，然后在100℃±5℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，搅拌约1小时，然后过滤。用纯水(500mL)洗涤所得产物。在约50℃下真空干燥所得湿滤饼，得到64.1g(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-2-氯-N-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺。(产率：97％)

化学纯度：98％

手性纯度：99.98％

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.80(s,1H)，7.31(m,4H)，7.21-7.25(m,1H)，7.12(s,1H)，6.58(b,1H)，4.99(b,1H)，3.38-3.50(m,5H)，2.77-2.81(m,1H)，2.64(b,1H)，2.53-2.55(m，1H)，2.24(b,1H)，2.18(b,1H)，1.60-1.63(m,2H)，0.87(d,3H)

实施例10：(3R,4R)-(4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺的制备

将(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-2-氯-N-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(化学纯度：99.7％，手性纯度：99.98％)(450.0g)和纯水(4.5L)加入到加氢反应器中。向其中加入10％的氢氧化钯碳(Palladium hydroxide on carbon)催化剂(20.5g)和盐酸溶液(53mL)。加氢反应器内充有氢气，加压至30psi，并在70℃±5℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并通过氮气置换从中除去氢气。通过硅藻土盘过滤反应混合物。用纯水(0.9L)洗涤湿滤饼。向合并的滤液和洗涤液中加入二氯甲烷(4.5L)，然后搅拌约30分钟。用50％氢氧化钠溶液将反应混合物的pH调节至约10～12。分离有机层，然后减压浓缩，得到287g(3R,4R)-(4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺。(产率：96％)

化学纯度：99.8％

手性纯度：99.98％

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.61(s,1H)，8.08(s,1H)，7.11(d,1H)，6.52(d,1H)，4.78(s,1H)，3.31(s,3H)，3.09-3.14(m,1H)，2.78-2.84(m,2H)，2.74(m，1H)，2.29-2.32(m,1H)，1.70-1.76(m,1H)，1.44-1.48(m,1H)，0.96(d，3H)

实施例11：托法替尼的制备

向(3R,4R)-(4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(化学纯度：99.8％，手性纯度：99.98％)(270.0g)和四氢呋喃(2.7L)的混合物中加入氰乙酸乙酯(187g)和1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene)(168g)。将反应温度保持在20℃～30℃的同时将反应混合物搅拌24小时。向反应混合物中加入纯水(5.4L)，用20％的盐酸溶液将其pH调节至7～8。将反应混合物搅拌12小时，然后过滤。所得产物用33％四氢呋喃的水溶液(0.8L)洗涤。在约60℃下干燥所得湿滤饼，得到267g托法替尼。(产率：78％)

化学纯度：99.2％

手性纯度：99.98％

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.67(s,1H)，8.11(d,1H)，7.14(s,1H)，6.56(s,1H)，4.85(s,1H)，3.62-4.15(m,4.5H)，3.37-3.43(m,1.5H)，3.25(s,3H)，2.38-2.42(m,1H)，1.68-1.72(m,1H)，1.53-1.59(m，1H)，0.99-1.03(m,3H)

实验例：稳定性测试

对实施例7中制得的(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺乙酸盐和根据已知方法制得的(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺盐酸盐进行下表1的长期储存条件下的稳定性测试。

表1

长期储存条件下的稳定性测试结果示于图6至图11。表2总结了其结果。

表2

从上述稳定性测试结果可以看出，根据本发明制得的(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺乙酸盐在测试的初始时间和结束时间之间在外观、化学纯度、手性纯度和DSC峰值温度方面未显示出任何显著的变化。