阅读说明：本技术 一种托法替尼中间体的合成方法 (Synthesis method of tofacitinib intermediate ) 是由 魏峰 葛二鹏 于 2019-12-04 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种托法替尼中间体的合成方法,所述顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯的合成是以(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯为起始原料,以碘化钐为加氢剂,以水为氢源发生反应生成的。本发明副产物少,操作简单,产品收率和纯度高,三废量少,所述方法具有优异的经济和环保效益。(The invention provides a synthetic method of a tofacitinib intermediate, wherein the cis- (4-methylpiperidin-3-yl) methyl carbamate is synthesized by taking (4-methylpyridine-3-yl) methyl carbamate as a starting material, samarium iodide as a hydrogenation agent and water as a hydrogen source. The method has the advantages of less by-products, simple operation, high product yield and purity, and less three wastes, and has excellent economic and environmental benefits.)

一种托法替尼中间体的合成方法

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，具体来说，涉及一种顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯的新的合成方法。

背景技术：

顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯为一种重要的医药中产体，其结构式如下：

关于顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯的合成，目前方法主要是(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯在铑类催化剂及钯碳催化剂下，高压的加氢反应。如CN201510104199.7，CN200680027901等。此类方法最大的问题是对设备要求较高，需要高压反应釜，安全风险较大。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、绿色环保的一种顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯的制备方法，具体合成路线如下：

其合成方案，优选步骤如下：

室温下，向反应瓶中加入0.1mol/L的碘化钐的四氢呋喃溶液、(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯，然后缓慢滴加纯化水，反应液由淡蓝色慢慢变为淡黄色，滴完后室温搅拌反应1～2小时。缓慢加入2mol/L的稀盐酸，然后室温搅拌1小时，加入乙酸乙酯，洗2次，分出水层，然后把水层用2mol/L的氢氧化钠水溶液调PH>12，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗1次，40～45℃减压浓缩有机层，得无色液体。即为产品。

其中所述的氢氧化钠水溶液、饱和食盐水均可在补加相应无机盐后继续在下一批生产中使用，所述乙酸乙酯均可回收后重复使用。

本发明与现有技术相比，其优势在于：

1.相对于传统钯或铑的催化氢化方法，本发明虽然成本要偏高，但其以水作为氢源，不需要氢气高压反应，安全性有所提升，对反应设备要求也有所降低，化工厂或药厂常见的搪瓷反应釜即可做此类反应，而且后期分离简便，操作简单，便于工业化生产；

2.相对于传统催化氢化方法，本发明由于碘化钐反应活性较强，平行反应中，反应约1～2小时即可使原料转化完全，无须像传统催化氢化那样回流长达24～48小时左右，时间显著缩短，同时收率也与传统方法相当，可达92～96％。

附图说明

图1为化合物B(目标产物)的GC检测谱图。

图2为反应路线图，同时为摘要附图。

具体实施方式

为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面进一步阐述本发明。

室温下，向反应瓶中加入600ml(0.06mol)0.1mol/L的碘化钐的四氢呋喃溶液、1.66g(0.01mol)(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯，然后缓慢滴加9.9ml纯化水，反应液由淡蓝色慢慢变为淡黄色，滴完后室温搅拌反应1～2小时。缓慢加入600ml 2mol/L的稀盐酸，然后室温搅拌1小时，加入600ml乙酸乙酯，洗2次，分出水层，然后把水层用2mol/L的氢氧化钠水溶液调PH>12，600ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，300ml饱和食盐水洗1次，40～45℃减压浓缩有机层，得1.65g无色液体。即为产品,收率95.8％,GC检测含量为98.15％。

产品的GC检测结果参见图1。

核磁数据：

NMR ¹H(400MHz,CDCl₃):d 6.83(d,1H),3.57(m,3H),3.47(m,1H),2.73(m,2H),2.50(m,2H),2.41(m,1H),1.73(d,1H),1.28(d,2H),0.80(d,3H).

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。