一种pf-06651600中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种pf-06651600中间体的制备方法 (Preparation method of PF-06651600 intermediate ) 是由 王仲清 卢辉雄 孙国栋 区锦旺 许国彬 廖守主 罗忠华 黄芳芳 于 2019-08-26 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种PF-06651600中间体的制备方法,属于药物化学领域。所述方法以格式开环的D-Boc-焦谷氨酸乙酯为原料,经过还原、羟基磺酰化、成环得到目标化合物,目标化合物可进一步脱保护基并成盐。该方法使用的中间体化合物结构新颖,条件温和、试剂易得、产品纯度高,收率高,操作安全,可用于工业化生产。(The invention relates to a preparation method of a PF-06651600 intermediate, belonging to the field of pharmaceutical chemistry. The method comprises the steps of taking D-Boc-pyroglutamic acid ethyl ester subjected to ring opening in a format as a raw material, and obtaining a target compound through reduction, hydroxyl sulfonylation and cyclization, wherein the target compound can be subjected to further deprotection and salification. The intermediate compound used in the method has the advantages of novel structure, mild condition, easily obtained reagent, high product purity, high yield and safe operation, and can be used for industrial production.)
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种PF-06651600中间体的制备方法。
背景技术
斑秃是一种自身免疫性疾病，其主要特征为头部、面部和身体的整块脱发。其症状是由于患者的免疫细胞攻击自体毛囊所引起的，起初多为圆形局部脱发。斑秃平均发病年龄在25-35岁之间，但也可以影响儿童和青少年，并在男女和所有种族中均会发病。
PF-06651600是一种强效的JAK3选择性抑制剂，此前已获得FDA的突破性疗法认定，用于治疗斑秃。目前，它进行治疗中重度斑秃的3期临床试验，同时还继续试验用于治疗类风湿性关节炎(RA)，克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)；PF-06651600的结构如下式所示：
现有技术中，使用5-甲基-3-氨基吡啶为原料，如WO2010048012公开了使用金属铑催化剂将吡啶环还原成哌啶环；WO2016112298公开了使用PtO2作为催化剂还原吡啶环。然而，金属催化剂价格昂贵，一般使用氢气还原，长时间高压加热氢化，反应条件苛刻。如，使用PtO2生成的铂黑易燃，生产危险。现有工艺中，多步反应需要柱层析纯化，难于放大生产。现有技术中，使用(R)-N-3,5-二硝基苯甲酰基苯甘氨酸为拆分剂，价格昂贵，同时文献(Organic Process Research&Development(2019),Ahead of Print)记载拆分剂使用时存在剧烈放热现象，生产时控制不好仍然存在安全隐患。
因此，急需寻找一种新的中间体，或者研究一种新方法用于制备PF-06651600的中间体，以获得具有操作简便，易于实施，收率高，纯度高，成本低，环境友好的方法，从而更好地制备获得化合物PF-06651600。
发明内容
本发明提供一种PF-06651600中间体的制备方法，该方法以格式开环的D-Boc-焦谷氨酸乙酯为原料，经过还原、羟基磺酰化、成环得到目标化合物，目标化合物可进一步脱保护基并成盐。
第一方面，本发明提供一种制备中间体化合物04的方法。一种制备化合物04的方法，其包括，在反应溶剂中，化合物03与苯甲胺反应，经过后处理，制得化合物04，
其中，R为离去基团，所述离去基团可为甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基。该方法有利于获得结构新颖的中间体化合物04，反应条件温和，操作安全，生产成本低。
在一些实施方式中，所述反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙二醇二甲醚中的至少一种。该方法的反应条件温和，操作安全，试剂易得，生产成本低。
在一些实施方式中，所述化合物03与苯甲胺的摩尔比为1:1-1:20；或者摩尔比为1:5-1:15；或者摩尔比为1:10。
在一些实施方式中，所述反应的反应温度为20℃-80℃。
在一些实施方式中，所述反应的反应时间为4小时-48小时。在一些实施方式中，所述反应的反应时间为12小时-40小时。在一些实施方式中，所述反应的反应时间为24小时-30小时。
第二方面，本发明提供一种制备化合物03的方法，其包括，化合物02在碱存在下与R-Cl反应制得化合物03，
其中，R为离去基团，所述离去基团可为甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基。该方法有利于获得结构新颖的中间体化合物03，反应条件温和，操作安全，生产成本低。
在一些实施方式中，制备化合物03的方法中，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钠中的至少一种。
在一些实施方式中，所述化合物02与碱的摩尔比为1:2-1:3。该方法有利于更好地使化合物02反应完全，获得高收率的目标化合物。
在一些实施方式中，制备化合物03的方法中，所述反应的反应温度为-10℃-10℃。在一些实施方式中，制备化合物03的方法中，所述反应的反应温度为0℃-10℃。
第三方面，本发明提供一种制备化合物02的方法，其包括，化合物01在溶剂中与还原剂反应制得化合物02，
其中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、红铝、氢化铝锂中的至少一种。方法有利于获得结构新颖的中间体化合物02，保证化合物03的原料获得，反应条件温和，操作安全，生产成本低。
在一些实施方式中，所述化合物01与还原剂的摩尔比为1:3-1:8。在一些实施方式中，所述化合物01与还原剂的摩尔比为1:4-1:5。
在一些实施方式中，制备化合物02的方法中，所述溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
在一些实施方式中，制备化合物02的方法中，所述反应的反应温度为-10℃-10℃。
第四方面，本发明提供一种制备化合物05的方法，其包括，化合物04与酸反应制备得到化合物05或其盐，
其中，所述的酸为盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或硫酸。该方法有利于化合物04进一步制备得到结构新颖的化合物05，使PF-06651600更容易获得，且该方法的反应条件温和，操作安全，生产成本低。
在一些实施方式中，所述化合物04与酸的摩尔比为1:1-1:6。在一些实施方式中，所述化合物04与酸的摩尔比为1:2-1:5。
第五方面，本发明提供一种化合物，选自如下式所示的化合物，
其中，R为甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基。上述化合物结构新颖，有利于更好地制备获得目标化合物，有利于制备得到PF-06651600。
在一些实施方式中，一种PF-06651600中间体的制备方法，其反应路线如下：
其中，R为离去基团，所述离去基团可为甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基。该反应路线以D-Boc-焦谷氨酸乙酯为原料，经格式开环、还原、羟基磺酰化、成环、脱保护和/或成盐得到目标化合物。该制备方法使用D-Boc-焦谷氨酸乙酯为的起始物料，原料由发酵而得，价格低廉，降低成本，并且原料中已经引入一个手性中心，降低后续化合物需要拆分的压力。该制备方法反应条件温和，试剂易得，产品纯度高，收率高，操作安全，可用于工业化生产。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一些实施方式”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物01”和“式(01)所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升，M表示mol/L，THF表示四氢呋喃，2Me-THF表示2-甲基四氢呋喃，MeOH表示甲醇，EtOH表示乙醇，CH3CN表示乙腈，DCM表示二氯甲烷，EA表示乙酸乙酯，Boc2O表示二碳酸二叔丁酯，TLC表示薄层色谱，NaBH4表示硼氢化钠，NaOH表示氢氧化钠，Ms表示甲磺酰基，Ts或Tos表示对甲苯磺酰基，L-DBTA表示L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物，L-DTTA表示二对甲基苯甲酰酒石酸，NaBH4表示硼氢化钠，NH4Cl表示氯化铵，NaHCO3表示碳酸氢钠，Na2CO3表示碳酸钠，DME表示乙二醇二甲醚，氢氧化钯/C表示氢氧化钯/碳，TEA表示三乙胺。
实施例1制备(R)-2-(N-Boc-氨基)-5-羰基-己酸乙酯(化合物01)
在氮气保护下，向1000ml的三口瓶中依次加入Boc-D-焦谷氨酸乙酯60g(1.0eq，233.2mmol)，THF500ml，于室温搅拌溶清后降温至-40℃，缓慢滴加MeMgBr格式试剂110ml(1.4eq，330mmol)，滴完后，缓慢升温至-20℃，TLC中控。原料反应完，滴加300ml饱和NH4Cl溶液淬灭，分液，水相用300ml乙酸乙酯萃取，合并有机相用500ml水洗涤一次，减压旋干，加入300ml正庚烷降温析晶搅拌，过滤，烘干得(2R)-2-(N-Boc-氨基)-5-羰基-己酸乙酯的类白色固体63.7g，收率93％。GC-MS:m/z:274.1(M+),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.16(d,J＝6.5Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,3H),2.61–2.41(m,2H),2.16–2.02(m,4H),1.84(td,J＝14.4,8.0Hz,1H),1.40(s,9H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ207.32,172.27,155.42,79.76,61.33,52.92,39.29,29.85,28.22,26.46,14.07。
实施例2制备(R)-2-(N-Boc-氨基)-1,5-己二醇(化合物02)
室温下，向1000ml的四口瓶中加入化合物01 60g(1.0eq，219.5mmol)和无水乙醇240ml和THF 240ml混合液，搅拌溶解，降温至-5℃，分批加入NaBH4 33.2g(4.0eq，878mmol)，保温搅拌2h，缓慢升温至室温反应，TLC中控，至原料反应完全，降温至-10℃，缓慢滴加300ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，有大量固体析出，过滤，滤液用300ml EA萃取，旋干，加入200ml溶解，再加入200ml DCM萃取两次，减压旋干，加入正庚烷低温析晶，抽滤，固体真空抽干得到得(2R)-2-(N-Boc-氨基)-1,5-己二醇类白色固体46.1g，收率90％。GC:100％。LC-MS:m/z(ESI):256.3(M+Na+)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.07(s,1H),3.81(dd,J＝11.1,5.0Hz,1H),3.70(dd,J＝13.9,7.0Hz,1H),3.59(s,2H),3.18(d,J＝27.1Hz,1H),2.70(s,1H),1.77–1.46(m,4H),1.44(s,9H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例3制备(R)-1,5-二甲基磺酸基-2-(N-Boc-氨基)己烷(化合物03-Ms)
在氮气保护下，向1000ml的四口瓶中加入化合物02 45g(1.0eq，192.9mmol)和DCM250ml，于室温搅拌溶解，降温至0℃，加入TEA 48.8g(2.5eq，482.2mmol)，搅拌0.5h，控制反应温度小于0℃，滴加48.6g(2.2eq，424.4mmol)MsCl的DCM溶液，滴完后，保温反应，TLC监控至原料反应完全，加入250ml水淬灭，分液，DCM层用250ml饱和NaHCO3和水溶液各洗涤一次，室温下减压旋蒸至干，得(R)-1,5-二甲基磺酸基-2-(N-Boc-氨基)己烷黄色油状物72.8g，收率97％。LC-MS:m/z(ESI):412.0(M+Na+)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.82(d,J＝8.8Hz,2H),4.20(dd,J＝14.4,10.6Hz,2H),3.86(d,J＝28.2Hz,1H),3.02(d,J＝10.6Hz,6H),1.70(dd,J＝23.5,14.0Hz,4H),1.50–1.36(m,12H).
实施例4制备(5R)-5-(N-Boc-氨基)-2-甲基-1-苄基哌啶(化合物04)
在氮气保护下，向1000mL的三口瓶中加入苯甲胺198ml(10eq,1797mmol)，氮气保护下升温至45℃，化合物03-Ms 70g(1.0eq,179.8mmol)溶于140ml的2-MeTHF，缓慢滴加到苯甲胺的体系中，滴完后升温至60℃反应4-48h，TLC中控至原料反应完，减压蒸馏除去溶解溶剂，加入200ml DCM，降温至0℃，滴加冰乙酸调节体系至中性，用200ml水洗涤三次，DCM用减压旋干，得(5R)-5-(N-Boc-氨基)-2-甲基-1-苄基哌啶棕黄色油状物46.5g，收率85％。油状物可以直接用于下一步反应。LC-MS:m/z(ESI):305.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.30(m,5H),5.48(d,J＝5.7Hz,1H),4.52(s,1H),4.06(d,J＝13.5Hz,1H),3.76(s,1H),3.32(d,J＝13.5Hz,1H),2.71(d,J＝11.2Hz,1H),2.41(dd,J＝12.3,6.1Hz,1H),2.25(d,J＝10.4Hz,1H),1.76(d,J＝11.7Hz,1H),1.60(dd,J＝10.4,6.5Hz,2H),1.44(s,9H),1.24(d,J＝5.8Hz,3H).
实施例5制备(5R)-2-甲基-5-氨基-1-苄基哌啶盐酸盐(化合物05盐酸盐)
室温下，向装有化合物04 46.5g(1.0eq，152.7mmol)的500mL单口瓶中加入EA140mL溶解，滴加入3M HCl 230ml(4.5eq,690mmol)EA溶液，于室温下脱Boc成盐搅拌，HPLC监控至反应完全，反应液转移至1000ml的四口瓶中，加入370ml水搅拌，分液，水相再用370ml EA洗涤一次，(5R)-2-甲基-5-氨基-1-苄基哌啶盐酸盐36.7g，收率100％。LC-MS:m/z(ESI):205.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35(dt,J＝14.8,7.2Hz,4H),7.25(t,J＝7.0Hz,1H),4.03(d,J＝13.2Hz,1H),3.28(s,1H),2.73(dd,J＝12.4,5.2Hz,1H),2.59(s,1H),2.39(dd,J＝12.4,2.6Hz,1H),1.87–1.69(m,3H),1.62(dt,J＝21.9,8.0Hz,1H),1.34(dd,J＝19.9,7.4Hz,2H),1.24(d,J＝6.3Hz,3H)。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
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