阅读说明：本技术 一种3-甲氧基苯乙基溴的制备方法 (Preparation method of 3-methoxy phenethyl bromide ) 是由 汤健志 刘相国 王建文 蔡蓉蓉 于 2021-08-11 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物合成技术领域,涉及一种3-甲氧基苯乙基溴的制备方法,步骤包括：将3-甲氧基苯乙醇和三溴化磷分别溶于有机溶剂,在冰水浴环境下,在3-甲氧基苯乙醇溶液中慢慢滴加足量的三溴化磷溶液,滴完后回到室温,搅拌反应,得到淡黄色澄清液体；在冰水浴环境下,在所述淡黄色澄清液体中滴加氢氧化钠溶液,调节pH至7～9,萃取分液,水相用有机溶剂萃取,合并有机相用饱和食盐水洗涤,得到有机相；将有机相减压浓缩,得到浅黄色液态的粗品；在0.5mm汞柱的油泵压力下,精馏出温度在80～90℃之间的组分,得到3-甲氧基苯乙基溴成品。本方法制得的产品具有97％以上的纯度和55％以上的收率,且副产物少,容易处理。(The invention belongs to the technical field of drug synthesis, and relates to a preparation method of 3-methoxy phenethyl bromide, which comprises the following steps: respectively dissolving 3-methoxyphenethyl alcohol and phosphorus tribromide in an organic solvent, slowly dropwise adding a sufficient amount of phosphorus tribromide solution into the 3-methoxyphenethyl alcohol solution in an ice-water bath environment, returning to room temperature after dropwise adding, and stirring for reaction to obtain a light yellow clear liquid; in an ice-water bath environment, dropwise adding a sodium hydroxide solution into the light yellow clear liquid, adjusting the pH value to 7-9, extracting and separating liquid, extracting a water phase with an organic solvent, combining organic phases, and washing with saturated saline solution to obtain an organic phase; concentrating the organic phase under reduced pressure to obtain light yellow liquid crude product; under the oil pump pressure of 0.5mm Hg, the components with the temperature of 80-90 ℃ are rectified to obtain the finished product of the 3-methoxy phenethyl bromide. The product prepared by the method has the purity of more than 97 percent and the yield of more than 55 percent, and has few by-products and easy treatment.)

一种3-甲氧基苯乙基溴的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种3-甲氧基苯乙基溴的制备方法。

背景技术

3-甲氧基苯乙基溴，也叫间甲氧基苯乙基溴、1-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯、3-甲氧基-1-(2-溴乙基)苯，CAS号:2146-61-4，分子式C₉H₁₁BrO，分子量：215.09，分子结构如下所示：

它是一种重要的哌啶类衍生物药物中间体，主要应用于监测海洋苔藓动物类的化学研究，其作用是抑制细胞生长的活性。

国内缺乏有关3-甲氧基苯乙基溴制备方法的报道，现有技术(Journal ofOrganic Chemistry USSR(English Translation)；vol.25；nb.6.2；(1989)；p.1162–1167；Zhurnal Organi cheskoi Khimii；vol.25；nb.6；(1989)；p.1292-1298)中通常采用溴素反应取代醇羟基，溴素对环境影响大。因为产品是液体，里面有包裹的部分杂质也很难分离开，造成了收率普遍不高，现有文献披露的方法中收率一般不超过50％。

因此有必要开发一种新的工艺来解决以上问题。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种3-甲氧基苯乙基溴的制备方法，能够高纯度高收率地获得3-甲氧基苯乙基溴。

本发明通过如下技术方案实现上述目的：一种3-甲氧基苯乙基溴的制备方法，步骤包括：

①反应：将3-甲氧基苯乙醇和三溴化磷分别溶于有机溶剂，在冰水浴环境下，在3-甲氧基苯乙醇溶液中慢慢滴加足量的三溴化磷溶液，滴完后回到室温，搅拌反应，得到淡黄色澄清液体；

②萃取：在冰水浴环境下，在所述淡黄色澄清液体中滴加氢氧化钠溶液，调节pH至7～9，萃取分液，水相用有机溶剂萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，得到有机相；

③浓缩：将有机相减压浓缩，得到浅黄色液态的粗品；

④精馏：在0.5mm汞柱的油泵压力下，精馏出温度在80～90℃之间的组分，得到3-甲氧基苯乙基溴成品。

具体的，所述步骤①和步骤②所述的有机溶剂为二氯甲烷。

具体的，所述步骤①中3-甲氧基苯乙醇与三溴化磷的用量摩尔比为2:1。

具体的，所述步骤①中反应温度为-10～10℃，滴加时间为5小时，搅拌反应10～12小时，并以TLC分析表征反应终点。

具体的，所述步骤④采用的精馏柱的长度为10～20cm。

本发明技术方案的有益效果是：

本方法制得的3-甲氧基苯乙基溴具有97％以上的纯度和55％以上的收率，且副产物少，容易处理。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。

实施例1：

①室温下向反应瓶中加入318g 3-甲氧基苯乙醇(2.1mol，1.0eq)和1300ml的二氯甲烷，冷却至0℃左右，将283g三溴化磷(1.05mol，0.5eq)溶于200mL的二氯甲烷，然后分5h滴入3-甲氧基苯乙醇的二氯甲烷溶液中，然后自然升至室温，反应过夜12小时，TLC显示反应已结束得到淡黄色澄清液体。本步骤的反应方程式为：

本步骤中三溴化磷过量，并用溴取代醇羟基，得到的副产物为无机酸磷酸，毒副作用低。

②冰水浴下滴加40g/1000ml的氢氧化钠水溶液，调pH至8，萃取分液，水相用500mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相用400mL饱和食盐水洗涤两次，得到有机相。

用碱水调节pH至弱碱性，可确保将前一步生成的磷酸转化为磷酸根离子，并使其留在水相，避免其残留在产物中，影响产物纯度。萃取所用有机溶剂与溴代反应中所用有机溶剂相同，处理简单。

③将有机相用机械油泵减压浓缩，油泵压力0.5毫米汞柱，馏出温度在80～90℃之间的组分，得到浅黄色液体的粗品330g。

减压浓缩是让溶剂蒸出，此处指代的是有机溶剂二氯甲烷，让包含3-甲氧基苯乙基溴的溶质留在液体中。

④使用10cm精馏柱精馏得到目标产品3-甲氧基苯乙基溴。产品气相纯度99％，收率58％。

精馏是利用3-甲氧基苯乙基溴与粗品中其他成分的沸点差异进行分离提纯的步骤。过长的精馏柱需要更高的精馏温度还有更大的蒸气压，温度过高会使产品纯度降低，部分产品分解；精馏柱太短，产品与杂质不容易分离，精馏出来的产品纯度无法得到保证。按照经验，精馏柱长度选择在10～20cm长度为宜。

实施例2：

①室温下向反应瓶中加入318g 3-甲氧基苯乙醇(2.1mol，1.0eq)和1300ml的二氯甲烷，冷却至-10℃左右，将283g三溴化磷(1.05mol，0.5eq)溶于200mL的二氯甲烷，然后分5h滴入3-甲氧基苯乙醇的二氯甲烷溶液中，然后自然升至室温，反应过夜约11小时，TLC显示反应已结束得到淡黄色澄清液体。

②冰水浴下滴加40g/1000ml的氢氧化钠水溶液，调pH至7，萃取分液，水相用500mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相用400mL饱和食盐水洗涤两次，得到有机相。

③将有机相用机械油泵减压浓缩，油泵压力0.5毫米汞柱，馏出温度在80～90℃之间的组分，得到浅黄色液体的粗品300g。

④使用20cm精馏柱精馏得到目标产品3-甲氧基苯乙基溴。产品气相纯度97.5％，收率56％。

实施例3：

①室温下向反应瓶中加入318g 3-甲氧基苯乙醇(2.1mol，1.0eq)和1300ml的二氯甲烷，冷却至10℃左右，将283g三溴化磷(1.05mol，0.5eq)溶于200mL的二氯甲烷，然后分5h滴入3-甲氧基苯乙醇的二氯甲烷溶液中，然后自然升至室温，反应过夜约10小时，TLC显示反应已结束得到淡黄色澄清液体。

②冰水浴下滴加40g/1000ml的氢氧化钠水溶液，调pH至9，萃取分液，水相用500mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相用400mL饱和食盐水洗涤两次，得到有机相。

③将有机相用机械油泵减压浓缩，油泵压力0.5毫米汞柱，馏出温度在80～90℃之间的组分，得到浅黄色液体的粗品300g。

④使用10cm精馏柱精馏得到目标产品3-甲氧基苯乙基溴。产品气相纯度97％，收率57％。

综上，本方法制得的3-甲氧基苯乙基溴具有97％以上的纯度和55％以上的收率，且副产物少，容易处理。

以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。