具体实施方式

定义

动词“包含”和“含有”引入的开放列表允许额外存在未包含在所述列表中的其他成分。相比之下，动词“由……组成”引入的封闭列表不允许存在其他未提及的成分。无论本申请在何处使用动词“包含”或“由……组成”，这意味着包括选项“由……组成”作为优选实施方式。

除非上下文另有规定，术语“一种(a)”或“一种(an)”表示物质或成分，但不限制其数目/数量。例如，提及“粘合剂”应理解为提及单一的粘合剂或者两种以上粘合剂的组合。

术语“组氨酸化合物”用于表征组氨酸本身及其药学上可接受的盐。组氨酸或其药学上可接受的盐可用作外消旋形式的组氨酸化合物，如L-对映体、D-对映体或其任何混合物。优选使用L-对映体。对组氨酸化合物的任何提及也应理解为(仅)对组氨酸本身的提及，这是组氨酸化合物最优选的实施方式。

术语“纤维素材料”描述了一种材料，其是含有至少10个下述一般结构的连续重复单元的材料：

其中n为10以上，R独立地为氢或取代基。特别是，重复单元中的每一个R独立地选自由H、C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷基、-(C＝O)-C_1-6烷基组成的组。

术语“淀粉材料”用于表征任何具有至少10个直链淀粉或支链淀粉结构的连续重复单元的材料。淀粉材料也包括具有至少10个直链淀粉或支链淀粉结构的连续重复单元的材料，其中一个或多个取代基经由羟基衍生的氧原子以与上述纤维素材料相同的方式连接至直链淀粉和/或支链淀粉结构要素。此类淀粉材料可可选地预糊化。

本文使用的术语“多糖”指任何具有至少10个通过糖苷键连接的单糖单元的材料。单糖的范围不受特别限制。此外，两种以上不同类型的单糖可同时存在多糖中。多糖可以是直链的或支链的。

术语“改性释放剂”用于表征一组材料，这些材料在制药工业中用于控制、延迟或延长活性药物组分的释放。改性释放剂包括聚甲基丙烯酸酯(包括丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物和/或甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素(高分子量)、甲基纤维素(高分子量)、微晶蜡、卡波姆、瓜尔豆胶、虫胶、卡拉胶、壳聚糖、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、聚克立林钾、聚卡波非、聚氧化乙烯(高分子量)、海藻酸、海藻酸钠和玉米醇溶蛋白。

术语“溶解稳定性”表征在加速条件下短期储存后，优选在40℃/75％RH下在打开的小瓶中储存15天后表现出平均溶解曲线的制剂，该曲线与储存前相同制剂的平均溶解曲线偏离，优选减缓不超过30％，优选不超过25％，更优选不超过20％，甚至更优选不超过15％。在45分钟和60分钟的时间点确定偏差。仅当在这两个时间点的偏差(优选减缓)均小于30％，优选小于25％，更优选小于20％，甚至更优选小于15％时，制剂在本发明的意义上是“溶解稳定的”。以储存前的溶解值为标准计算相对偏差。也就是说，可以使用以下公式计算相对偏差：

偏差,_T＝x(％)＝100％×│[Diss_T＝x(储存后)-Diss_T＝x(储存前)]│/Diss_T＝x(储存前)

其中Diss_T＝x表征时间x时溶解的阿法比星的百分比。

术语“烷基”是指通式C_nH_2n+1中的一价饱和烃基。烷基残基可以是直链的或支链的。优选的烷基基团具有1至6个碳原子。

术语“烷氧基”指通式-O-烷基的一价基团，其中烷基基团如上文所定义。

本申请将本发明药物组合物的“成分”称为存在于最终产品中的任何材料，包含赋形剂，还包含药物活性组分。术语“成分”也包括片剂包衣(如果存在)或胶囊壳(如果存在)。“赋形剂”是药物组合物中自身不产生药物作用的所有成分，即除药物活性组分以外的所有成分。

除非另有规定，本申请中的所有绝对量指示均以mg为单位给出。除非另有规定，所有相对量指示以基于药物组合物的总重量的重量％(wt％)给出。如果药物组合物为包衣片剂形式，则包衣重量不包括在所述总重量中。如果药物组合物为胶囊形式，则胶囊壳的重量也不包括在所述总重量中。在湿法粒化过程中可能暂时存在但通过后续干燥程序去除的任何液体的重量不包括在所述总重量中。

除非另有规定，活性物质阿法比星的所有绝对量指示(例如每日剂量)均基于游离酸形式的分子量。因此，如果使用盐形式的阿法比星，则需要考虑相对分子量来转换指定的绝对量。这可以使用以下公式(1)完成：

M盐)＝m(游离酸)*M(盐)/M(游离酸) (1)

其中m指定绝对量，M指定各形式的分子量。

除非另有规定，活性物质阿法比星的所有相对量指示(例如组成范围)均基于阿法比星的双乙醇胺盐(阿法比星乙醇胺)的分子量。因此，如果使用不同的盐形式或游离酸形式的阿法比星，则需要在考虑相对分子量的情况下转换指定的绝对量。这可以使用以下公式(2)完成：

w(s2)＝100*w(s1)*M(s2)/(M(s1)*(100+w(s1)*(M(s2)-M(s1))/M(s1))) (2)

其中w(s2)是第二盐形式或游离酸形式的相对量(基于含有该盐形式的组合物的总重量的重量％)；w(s1)是双乙醇胺盐形式的相对量(基于含有双乙醇胺盐形式的组合物的总重量的重量％)；M(s2)是所述第二盐形式或游离酸形式的分子量；M(s1)是双乙醇胺盐形式的分子量。

本申请中关于本发明的药物组合物“不含”特定物质的指示、关于不存在该类型物质的指示以及关于所述物质不存在或省略等的声明，应理解为药物组合物中所述物质的相对量小于0.1重量％且优选小于0.01重量％。根据特别优选的实施方式，所述物质完全不存在或仅以如此小的量存在，以至于基于申请日可用的分析技术无法检测到。根据另一个实施方式，药物组合物含有如此少量的相应物质，使得其对活性成分阿法比星的溶解特性没有可测量的影响。

应理解以范围表示的成分的相对量，以便在“包含”的情况下，规定范围内的任何量都可以存在，前提是所提及的成分的总量必须为100重量％以下，以允许可选地存在其他未提及的成分。在“由……组成”的情况下，规定范围内的任何量都可以呈现，条件是所提及的成分的总量必须为100重量％。在这方面，术语“所提及的成分”指的是在相同的技术上下文中规定了相对量的任何成分。

下文提及的一些赋形剂可能具有两种以上的功能。例如，泊洛沙姆可用作表面活性剂，但也可用作粘合剂成分。使用这些成分以受益于相应成分的两种以上的功能完全符合本发明。如果使用具有两种以上的功能的此类成分，则显然可以减少或者完全省略具有这些功能之一的任何其他成分的量。关于量的指示，应考虑以下内容：

·组氨酸化合物仅考虑其作为改善溶解特性的试剂的功能，无论其是否也可能行使任何其他功能。例如，如果制剂中除组氨酸化合物外还含有稀释剂甘露醇和/或异麦芽酮糖醇，则稀释量与甘露醇和/或异麦芽量相同，这意味着无论组氨酸化合物是否具有稀释剂功能，都不计算稀释剂中组氨酸化合物的量。

·下文提供的量的指示应理解为，对于其可在药物组合物中发挥的每个功能，应考虑到这种多功能成分。例如，如果泊洛沙姆以5重量％的量存在，则该成分应计为5重量％的表面活性剂，另外，还应计为5重量％的粘合剂。

·可能的且与本发明一致的是，多功能成分的使用量与对于一种类型的成分给定的指示量一致，但高于对于一种或多种其他类型的成分给定的指示量。在这种情况下，只有符合该/这些较低量指示上限的成分部分被视为存在，用于评估与本发明中较低量指示的一致性，而总量视为用于评估符合更高量的指示。例如，如果使用50重量％的淀粉(可用作稀释剂，也可以用作粘合剂)，则问题在于该量是否符合以下规定的量的指示。根据下面描述的一个实施方式，稀释剂可以以50重量％至75重量％的量存在，粘合剂可以以4重量％至7重量％的量存在。使用50重量％的淀粉与此实施方式一致：对于粘合剂功能，认为7重量％的淀粉用作粘合剂，而总量的50重量％用于稀释剂功能。

·此外可能的且与本发明一致的是，多功能成分的使用量与对于一种类型的成分给定的指示量一致，但低于对于一种或多种其他类型的成分给定的指示量。在这种情况下，具有相同功能的附加成分必须以足够的量使用，以符合为这些其他类型的成分指定的量的指示。例如，如果类似于上述实例，存在7重量％的量的淀粉，则这将与为上述实施方式指定的粘合剂的量一致。为了符合稀释剂成分的用量规范，除淀粉成分外，还必须使用至少43重量％的另一种稀释剂。

·如果对特定成分执行的功能有任何疑问，则下文提供的信息应视为决定性信息。在没有以下信息的情况下，该信息可由P.J.Sheskey，Pharmaceutical Press，2017年第8版的“药物辅料手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)”中所包含的信息补充。

概述

本发明基于一项令人惊讶的发现，即通过将组氨酸化合物加入到制剂中，可显著改善含阿法比星制剂的释放特性。

组氨酸是通常用于蛋白质冻干制剂(用于肠外给药)的众所周知的药物组分，并起到缓冲剂的作用(参见Excipient Development for Pharmaceutical,Biotechnology,andDrug Delivery Systems,ed Ashok Katdare,Mahesh Chaubal,CRC Press,2006,p 299 to300)。组氨酸已显示出在液体和冻干状态下都能保护单克隆抗体抵抗热应激(参见Arakawa等，Biotechnology Applications of Amino Acids in Protein Purification andFormulations.Amino Acids.33,587–605)。

不希望受到这一理论的约束，据推测组氨酸化合物是有利的，因为它通过分子相互作用稳定阿法比星。特别是，以这种方式可以提供容易释放阿法比星而无崩解问题的制剂。该整体发明概念可以用任何种类的固体剂型实施，特别包括片剂和胶囊。本发明的优点在片剂中，尤其是在具有内相和外相的片剂中最为突出。特别有利的是，使用指定的赋形剂材料来制造具有包含阿法比星的内相以及不包含阿法比星的外相的这种片剂。在这种情况下，优选至少在内相中提供组氨酸化合物。

如果将组氨酸本身加入制剂中，则可以获得更好的结果。因此，结合组氨酸是本发明的优选实施方式。本发明进一步提供含有一种或多种一系列赋形剂材料的固体药物组合物，这些赋形剂材料非常适合制造显示优异溶解性和稳定性特征的含阿法比星的固体剂型。在优选的实施方式中，本发明也提供了固体药物组合物，其特征在于不存在作为改善溶解和稳定性特征的替代方法的下一节中规定的其他赋形剂材料。

优选避免的物质

本发明的药物组合物优选不含纤维素材料。这尤其意味着不存在以下材料：微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐，也不存在基于上述纤维素重复单元的任何其他聚合物质。

作为更优选的实施方式，本发明的药物组合物另外不含淀粉材料。特别是，本发明的药物组合物不含预糊化淀粉。根据本发明的又一优选实施方式，本发明的药物组合物完全不包含任何多糖材料。

不含纤维素材料和/或淀粉材料或甚至不含多糖的优选实施方式的上述一般规则适用于一般情况，而与成分的预期功能和成分在固体剂型中的定位无关。例如，在含有内相、外相以及包衣的片剂中，内相中没有纤维素材料，外相中没有纤维素材料，包衣中没有纤维素材料。

也优选不将改性释放剂包含在药物组合物中。这同样适用于其包衣(如果存在)。

活性物质

除非上下文另有规定，本文中使用术语“阿法比星”来表征上述化合物及其任何药学上可接受的盐的形式。

阿法比星可以以游离酸的形式使用和/或可以以药学上可接受的盐的形式使用。阿法比星的游离酸形式已归因于以下CAS RN 1518800-35-5。目前已知的最有利的盐形式是双乙醇胺盐，如下所示。

阿法比星在这种双乙醇胺盐形式下也称为阿法比星乙醇胺，其CAS RN为1518800-36-6。

也有利地使用阿法比星的游离酸形式和双乙醇胺盐的混合物。根据本发明的特别优选的实施方式，所有对阿法比星的提及应理解为对阿法比星双乙醇胺盐(可选地与游离酸形式的阿法比星组合)的提及。在最优选的实施方式中，使用阿法比星双乙醇胺盐与游离酸形式的阿法比星的组合，其中游离酸与双乙醇胺盐的摩尔比为0.7至0.9，乃至更优选为0.75至0.85。

除了上述特别优选的实施方式外，也可以但不太优选地使用阿法比星的替代盐形式，例如双钾盐或一元二烷基铵盐，其中烷基基团选自甲基基团和乙基基团。原则上，盐形式的类型不受特别限制，因此可以使用阿法比星的任何药学上可接受的盐形式，包括但不限于WO 2013/190384中公开的盐。

包括游离酸形式和不太优选的盐形式的上述形式当然可以组合使用。为阿法比星提供的量指示是指游离酸形式的量。如果使用阿法比星的盐，则考虑到阿法比星盐的较高分子量必须相应地调整用量。对于以mg为单位的绝对量指示，这是最容易做到的。如果需要，可将调整后的值转换为相对量。

阿法比星可以以20mg至480mg，优选40mg至240mg且最优选120mg或240mg(重量)的量存在于本发明的药物组合物中。

本发明组合物中阿法比星盐的相关量可为10重量％至90重量％，优选为30重量％至85重量％，且最优选为40重量％至60重量％。如上所述，此类相对量指示适用于阿法比星乙醇胺。如果使用另一种阿法比星盐或阿法比星的游离酸形式，则考虑到阿法比星乙醇胺的分子量和所关注的阿法比星形式的分子量必须转换相对量。上述定义部分提供了适用于该计算的公式。

根据本发明，也可以将阿法比星活性物质与另一活性药物物质组合。WO 2013/190384 A的第[0132]至[0140]段中描述了适用于此类组合的药物物质，其通过引用并入本文。

组氨酸化合物

组氨酸化合物用作允许组合物崩解和阿法比星释放的试剂。在优选的实施方式中，组氨酸化合物是组氨酸本身。代替游离形式的组氨酸化合物，还可以使用其药学上可接受的盐，例如柠檬酸盐。组氨酸或其药学上可接受的盐可作为L-对映体、D-对映体或其任何混合物以外消旋形式使用。优选使用L-对映体。根据本发明的另一种可能性是使用两种以上组氨酸化合物的组合，例如组氨酸和组氨酸盐的组合。也可以将组氨酸化合物与一种或多种表现出与阿法比星或阿法比星盐的分子相互作用的其他化合物一起使用。

如果将组氨酸化合物用作该类型的唯一试剂，则其可以相对于阿法比星或阿法比星盐的摩尔比(组氨酸化合物)/(阿法比星(盐))＝0.5至5，优选0.6至4.5、0.7至4、0.75至4、或0.8至3.5、或1至3，或更优选1至2存在。如果组氨酸化合物与另一种表现出与阿法比星或阿法比星盐的分子相互作用的稳定剂一起使用，则其可以与另一种稳定剂一起以相对于阿法比星或阿法比星盐的摩尔比(组氨酸化合物+其他稳定剂)/(阿法比星(盐))＝0.5至10，优选0.6至9、0.7至8、0.75至8或0.8至7或1至6，更优选1至3存在。

如果已知阿法比星或阿法比星盐和组氨酸化合物的相对量，则可根据以下公式计算摩尔比，其以阿法比星的示例性方式显示。如果使用游离形式的阿法比星，则可使用类似的公式：

摩尔比(组氨酸化合物/阿法比星盐)＝((组氨酸化合物)/M(组氨酸化合物)的重量％)/(阿法比星盐)/M(阿法比星盐)的重量％)

其中M(组氨酸化合物)是组氨酸化合物的分子量；M(阿法比星盐)是阿法比星盐(或者如果使用游离形式而不是盐时则为阿法比星本身)的分子量。

粘合剂

粘合剂有利地用于增大单独或与赋形剂一起的活性组分的粒径并改善其处理性能。对可用于本发明的粘合剂材料没有特殊限制。根据优选实施方式，不使用纤维素材料。根据另一优选实施方式，不使用淀粉材料。

合适的粘合剂材料包括聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(1-乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、泊洛沙姆(具有第一聚(环氧乙烷)嵌段、第二和中心聚(环氧丙烷)嵌段和第三聚(环氧乙烷)嵌段的嵌段共聚物)、聚乙二醇、铝硅酸镁、明胶、阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(如卡波普)、卡拉胶、糊精、葡萄糖结合剂(由淀粉的受控酶水解产生的糖类的纯化混合物)、右旋糖、聚右旋糖、瓜尔豆胶、氢化植物油、液体葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖、蜡、麦芽糊精、淀粉(预糊化和普通淀粉)、羟丙基淀粉、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、聚氧化乙烯、海藻酸钠、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、聚卡波非、壳聚糖及其混合物。

优选使用聚维酮和共聚维酮。

粘合剂可以以0.5重量％至15重量％，优选2重量％至10重量％，例如2重量％至8重量％，更优选3重量％至8重量％，例如3重量％至6重量％的相对量存在。

稀释剂

稀释剂可选地但有利地用于增加药物组合物的体积和促进组合物的处理。对可用于本发明的稀释剂材料没有特殊限制。与上述粘合剂的情况类似，优选不使用纤维素材料和/或不使用淀粉材料和/或不使用改性释放剂。

合适的稀释剂材料包括甘露醇、异麦芽酮糖醇、乳糖(包括无水形式或一水合物形式)、磷酸钙(包括二元和三元磷酸钙)、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、硫酸钙、蔗糖、果糖、麦芽糖、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖醇、海藻糖、硅酸铝、右旋糖、环糊精(天然或改性环糊精)、淀粉(预糊化或普通淀粉)、麦芽糊精、纤维素(微晶、硅化微晶)、葡萄糖、糊精、葡萄糖结合剂(由淀粉的受控酶水解产生的糖类的纯化混合物)、右旋糖、聚右旋糖、海藻酸铵、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、海藻酸钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯、壳聚糖及其混合物。

优选使用甘露醇、木糖醇、山梨醇和/或异麦芽酮糖醇，且最优选甘露醇和/或异麦芽酮糖醇。

稀释剂(如果存在)可以以不受特别限制的相对量存在。合适的量可以为2重量％至85重量％，优选为8重量％至80重量％，更优选10重量％至30重量％。

表面活性剂

在一个实施方式中，组合物包含表面活性剂。表面活性剂可有利地用于辅助片剂和活性组分的润湿性。表面活性剂是可选但优选的成分。对可用于本发明的表面活性剂材料没有特别限制。与上述粘合剂的情况类似，优选不使用纤维素材料和/或不使用淀粉材料和/或不使用改性释放剂。

合适的表面活性剂材料包括十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、多库酯钠、脱氧胆酸钠、山梨醇酐酯、聚氧化乙烯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80(由脂肪酸酯化的乙氧基化山梨醇酯，其中数字表示聚乙二醇重复单元的数目)、脂肪酸的蔗糖酯、泰洛沙泊、卵磷脂及其混合物。

优选使用十二烷基硫酸钠。

表面活性剂可以以不受特别限制的相对量存在。合适的量可以为0重量％以上至7重量％，优选为0.1重量％至6.5重量％，且更优选1重量％至6重量％。在一个具体的实施方式中，表面活性剂优选以上述范围的量存在，将阿法比星或阿法比星盐相对于组氨酸化合物(和其他稳定剂(如果存在))的摩尔比设置为落在上文所述的一个范围内。例如，表面活性剂可以0.1重量％至6.5重量％的量存在，同时上述摩尔比可大于0.5，且如果不存在其他稳定剂，则例如可以是0.6至4.5，或者如果存在其他稳定剂，则可以是0.6至9。

崩解剂

崩解剂有利地用于加速药物组合物的崩解，从而有助于活性组分的溶解。对可用于本发明的崩解剂材料没有特别限制。与上述粘合剂的情况类似，优选不使用纤维素材料和/或不使用淀粉材料和/或不使用改性释放剂。

合适的崩解剂材料包括交聚维酮、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、镁铝硅酸盐、胶体二氧化硅、海藻酸钠、海藻酸钙、预糊化淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、海藻酸、瓜尔豆胶、(甲基)丙烯酸及其盐(如波拉克林钾)的均聚物和共聚物及其混合物。

优选使用交聚维酮。

崩解剂可以以不受特别限制的相对量存在。合适的量可以为0重量％以上至20重量％，优选为1重量％至15重量％，且更优选2重量％至10重量％。

助流剂

助流剂有利地用于提高药物组合物的流动性，从而提高其处理性能。助流剂是可选但优选的成分。对可用于本发明中的助流剂材料没有特别限制。与上述粘合剂的情况类似，优选不使用纤维素材料和/或不使用淀粉材料和/或不使用改性释放剂。

合适的助流剂材料包括胶体二氧化硅、氧化镁、硅酸镁、硅酸钙、三元磷酸钙、滑石及其混合物。

优选使用胶体二氧化硅。

助流剂可以以不受特别限制的相对量存在。合适的量可以为0重量％以上至5重量％，优选为0.1重量％至4重量％，且更优选0.2重量％至1重量％。

润滑剂

润滑剂有利地用于促进压片，特别是通过防止片剂粘附至压片机。润滑剂是可选但优选的成分。对可用于本发明的润滑剂材料没有特别限制。与上述粘合剂的情况类似，优选不使用纤维素材料和/或不使用淀粉材料和/或不使用改性释放剂。

合适的润滑剂材料包括硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、滑石、硬脂酸、亮氨酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、脂肪酸的蔗糖酯、硬脂酸钙、硬脂酸铝、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、苯甲酸钠、硬脂酸锌、棕榈酸、巴西棕榈蜡、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硅酸钙及其混合物。

优选使用选自硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠及其组合的润滑剂。

润滑剂可以以不受特别限制的相对量存在。合适的量可以为0重量％以上至7重量％，优选为0.1重量％至5重量％，如0.1重量％至4重量％，且更优选0.25重量％至4重量％，如0.5重量％至3.5重量％。

其他类型的赋形剂

本发明的组合物可包含本领域常用的其他赋形剂。此类其他赋形剂可包括用于涂覆本发明组合物的增塑剂、成膜剂、着色剂、抗粘剂和/或颜料。可能存在的其他类型的赋形剂包括缓冲剂、调味剂、甜味剂、抗氧化剂和/或吸收促进剂。与上述粘合剂的情况类似，优选不使用纤维素材料和/或不使用淀粉材料和/或不使用改性释放剂。

此类赋形剂的相对量不受特别限制。可由技术人员基于一般常识和常规程序确定。

成膜剂有利地用于为本发明的片剂提供连贯的包衣。合适的成膜剂包括异麦芽酮糖醇、聚乙烯醇、聚乙二醇、麦芽糊精、蔗糖、木糖醇、麦芽糖醇。可以使用肠溶包衣剂，例如选自由丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、虫胶、海藻酸钠和玉米醇溶蛋白组成的组的材料，但这不是优选的。与上述粘合剂的情况类似，优选不使用纤维素材料和/或不使用淀粉材料。优选使用包括聚乙烯醇和选自异麦芽酮糖醇、蔗糖、木糖醇和麦芽糖醇的一种或多种第二试剂的成膜剂的组合。

合适的增塑剂包括山梨醇、三乙酸甘油酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇单甲醚、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、二乙酰化单甘酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯。

片剂

本发明的药物组合物优选为片剂形式。片剂可以是单层整体片剂，它们可以是具有两个以上层的分层结构，或者它们可以具有含内相(通过粒化步骤获得)和外相的结构。特别优选具有内部和外部相位的变体。在该变体中，也特别优选活性药物物质阿法比星仅存在于内相中。在该变体中，进一步特别优选的是，至少一部分(例如大于50％且优选大于80％)组氨酸化合物也存在于内相中。同样优选的是，至少一部分(例如，大于50％且优选大于55％)崩解剂也存在于内相中。如果片剂具有内相和外相，则优选内相与外相的重量比为50:50以上，且更优选为80:20至95:5。

如果片剂为单层片剂，则上述量指示无限制的适用。在双层片剂的情况下，通过将一些成分并入到单独的层中而将它们彼此分离。对于具有两个以上层的片剂，优选至少一部分(例如，大于50％且优选大于80％)组氨酸化合物与阿法比星存在于同一层中。在片剂具有两个以上层的情况下，优选至少一部分(例如，大于50％且优选大于55％)崩解剂也与阿法比星存在于同一层中。除此之外，关于赋形剂分在不同层的分配没有特别限制。在具有三个以上层的多层片剂的情况下，优选将活性物质阿法比星以及理想情况下的组氨酸化合物单独并入外层。对于该优选实施方式，上述限制与下文针对具有内相和外相的片剂提供的限制一起适用(使得内相的指示适用于一个或多个内层中的至少一层，而外相的指示适用于外层和可能除含阿法比星层之外存在的任何内层)。

灼相

内相(如果存在)优选包含以下成分：

·阿法比星或阿法比星盐(阿法比星或阿法比星盐总量的50重量％至100重量％，优选100重量％)；

·组氨酸化合物(组氨酸化合物总量的50重量％至100重量％，优选100重量％)；

·粘合剂(粘合剂总量的50重量％至100重量％，优选100重量％)；

·可选的稀释剂(稀释剂总量的0重量％至100重量％，优选0重量％至20重量％)；这些量不包括上述组氨酸化合物的量；

·可选的表面活性剂(表面活性剂总量的50重量％至100重量％，优选100重量％)；

·可选的崩解剂(崩解剂总量的40重量％至100重量％，优选60重量％至100重量％)；

·可选的助流剂(助流剂总量的0重量％至100重量％，优选0重量％至50重量％)；和

·可选的润滑剂(润滑剂总量的0重量％至100重量％，优选0重量％至50重量％)。

诸如释放速率调节剂、着色剂、缓冲剂、调味剂和/或甜味剂等附加成分也可存在于内相中。

外相

外相(如果存在)优选包含以下成分：

·阿法比星或阿法比星盐(阿法比星或阿法比星盐总量的0重量％至50重量％，优选0重量％)；

·组氨酸化合物(组氨酸化合物总量的0重量％至50重量％，优选0重量％)；

·粘合剂(粘合剂总量的0重量％至50重量％，优选0重量％)；

·可选的稀释剂(稀释剂总量的0重量％至100重量％，优选80重量％至100重量％)；这些量不包括上述组氨酸化合物的量；

·可选的表面活性剂(表面活性剂总量的0重量％至50重量％，优选0重量％)；

·可选的崩解剂(崩解剂总量的0重量％至60重量％，优选0重量％至40重量％)；

·可选的助流剂(助流剂总量的0重量％至100重量％，优选50重量％至100重量％)；和

·可选的润滑剂(润滑剂总量的0重量％至100重量％，优选50重量％至100重量％)。

上述重量％指示针对100重量％的片剂中相应化合物的总重量计算。例如，根据上述指示，制备含有240mg阿法比星的片剂，内相中含有200mg阿法比星，外相中含有40mg阿法比星。该分布相当于83重量％的阿法比星在内相中，17重量％在外相中。因此，它符合上文规定的范围。

外相中也可以存在诸如释放速率调节剂、缓冲剂、着色剂、颜料、调味剂和/或甜味剂等附加成分。

包衣

本发明的片剂可以任选地提供有包衣，而与其是单层片剂、多层片剂还是具有内相和外相的片剂无关。此类包衣可用于美学目的，并且还可促进示踪、处理和吞咽片剂和/或具有保护作用。

适用于包衣的材料不受特别限制。通常，包衣包含上述的成膜剂，其中优选使用上述优选或更优选的成膜剂的组合。诸如增塑剂、着色剂和/或颜料、抗粘剂等附加成分也可存在于包衣中。

胶囊

在另一实施方式中，药物组合物可为胶囊形式。在此实施方式中，本申请的成分优选包括上述材料：

·阿法比星；

·组氨酸化合物；

·可选的粘合剂；

·可选的稀释剂；

·可选的但优选的表面活性剂；

·可选的但优选的崩解剂；

·可选的润滑剂；和

·可选的助流剂，

其中，这些成分的相对量优选与上述规定相同。可提供胶囊组合物的成分并将其以粉末形式或颗粒形式引入胶囊壳中。

胶囊壳可由明胶或任何其他材料制成，例如聚乙烯醇和聚乙烯醇基聚合物、海藻酸盐或支链淀粉(普鲁兰多糖)。与上述粘合剂的情况类似，优选不使用含有淀粉材料和/或改性释放剂的胶囊。然而，与上述情况不同，应完全避免使用纤维素材料作为胶囊材料。优选使用明胶。关于胶囊尺寸和/或要填充到胶囊壳中的组合物的量没有特别的限制。

制造方法

本发明的片剂可使用常规设备和技术制造。此类制造方法特别可包括将组合物的一部分或全部成分干混合并粒化的第一步，然后是将组合物的任何剩余成分混合的步骤，然后是压缩所得混合物，最后是可选的涂覆步骤。

该方法中，粒化类型可选自湿法粒化、干法粒化和熔融粒化。在本发明的另一种方法中，可完全省略粒化步骤(即直接压缩)。在粒化之后但在压缩成片剂之前，优选筛选和/或研磨所得颗粒以获得所需粒径。在湿法制粒的情况下，则在筛分和/或研磨之前或之后进一步干燥颗粒。用于湿法粒化的优选粒化液为水，其可任选地含有粘合剂。

在本发明组合物的成分中，优选在粒化步骤后混合一部分或全部助溶剂、润滑剂、崩解剂和稀释剂，同时粒化剩余成分(当然，不包括用于选择性涂覆的成分)。

具有内相和外相的片剂原则上可采用与上述相同的方式制造，但需进行以下修改：分别制备用于内相和外相的组合物，并将用于内相的组合物粒化。然后，将用于内相的粒状组合物与用于外相的组合物共混，并将所得共混物在压片机中压缩，以获得具有内相和外相的最终片剂。

本发明的胶囊可通过以下方式制备：将组合物的一部分或全部成分干混合，任选地将混合物粒化，将任何剩余成分混合，最后将所得组合物引入胶囊壳中。

用途

本发明的药物组合物适合用于治疗有需要的患者的细菌感染。特别是，它们适用于治疗特别是由金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)引起的感染，如急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSI)，或糖尿病足相关的细菌感染。

本发明的药物组合物通过口服施用对患者进行治疗。通常，本发明的单个单位剂量的药物组合物至少每天施用一次，且优选每天施用两次。每日剂量由医师根据感染的严重程度、患者的性别、体重、年龄和一般情况确定。人体的典型日剂量范围为120mg至480mg。典型的每日剂量为120mg或240mg，每天两次，则每天总剂量为240mg至480mg。因此，本发明的药物组合物优选的单位剂量强度为120mg或240mg活性药物组分(以阿法比星计算；例如，如果使用阿法比星乙醇胺，则以阿法比星乙醇胺总重量计的优选单位剂量强度分别为150mg或300mg)。

待治疗的患者是哺乳动物，通常选自人类、伴侣动物和食用动物，优选是人类。

优选实施方式

特别优选通过组合在上述描述或所附权利要求中表征为优选的两个以上实施方式来实施本发明。同样优选组合不同优选程度的实施方式，例如将优选粘合剂材料与特别优选的片剂类型组合。

以下优选实施方式是重要的，因此特别提及：

(A)根据一组优选实施方式，含有阿法比星和组氨酸化合物的药物组合物的两种以上成分选自优选成分材料列表。即，优选的是，对于以下成分类型(A1)至(A6)中的两项以上，相应的成分选自以下优选成分列表：

(A1)粘合剂，其选自聚维酮和共聚维酮及其组合；

(A2)稀释剂，其选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇及其组合，最优选甘露醇、异麦芽酮糖醇及其组合；

(A3)作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠；

(A4)作为崩解剂的交聚维酮；

(A5)作为助流剂的胶体二氧化硅；和

(A6)润滑剂，其选自硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠及其组合。

更为优选的是存在的所有上述成分类型选自上述优选成分列表。

(B)本发明的特别优选的实施方式涉及为可选的包衣片剂(具有内相和外相)形式的固体药物组合物，(B1)其中内相包含：

40重量％至60重量％的阿法比星或阿法比星盐(以阿法比星乙醇胺计算)，

组氨酸化合物相对于阿法比星或阿法比星盐的摩尔比为1至2，

0重量％至10重量％的稀释剂(这些量不包括上述的组氨酸化合物)

3重量％至6重量％的粘合剂，

1重量％至6重量％的表面活性剂，和

1.2重量％至10重量％的崩解剂，

0重量％至0.5重量％的助流剂，

0重量％至1.75重量％的润滑剂，

和/或(B2)其中外相包含：

8重量％至50重量％的稀释剂(这些量不包括上述的组氨酸化合物)，

0重量％至4重量％的崩解剂，

0.1重量％至1重量％的助流剂，和

0.25重量％至3.5重量％的润滑剂，

和/或(B3)其中片剂涂覆有包含以下物质的包衣：

0.5重量％至6重量％的成膜剂，和

0.1重量％至1.5重量％的增塑剂。

上述所有相对量指示均基于片剂的总重量。

特别优选的制剂是无包衣片剂，其特征在于如下所述的成分及其相对量。

内相：

55重量％至59重量％的阿法比星乙醇胺，

19重量％至23重量％的组氨酸，

5.75重量％至7.75重量％的粘合剂，

5.0重量％至7.0重量％的表面活性剂，和

2.0重量％至4.0重量％的崩解剂，

和外相：

1.0重量％至3.0重量％的崩解剂，

0.1重量％至0.9重量％的助流剂，和

2.0重量％至5.0重量％的润滑剂。

该片剂优选通过以下方式制造：将内向的成分混合并湿法粒化，然后混合外相的成分，然后压缩。

更特别优选的实施方式的特征在于以下组成和量(以mg/片指示)：

内相：

阿法比星乙醇胺：300.41(相当于240.00mg阿法比星)

聚维酮：34.65

L-组氨酸：112.65

十二烷基硫酸钠：30.00

交聚维酮：15.75

外相：

交聚维酮：10.51

胶体氧化硅：2.40

硬脂酸镁：18.00

当然，更优选的是片剂，其中满足(B1)组和(B2)组的特征。特别优选的是同时满足(B1)、(B2)和(B3)组特征的片剂。

(C)根据另一特别优选的实施方式，药物组合物为无包衣片剂形式，或其为其中包衣包含聚乙烯醇和第二成膜剂的包衣片剂形式，或其为明胶胶囊形式。

(D)根据又更优选的实施方式，上述片剂，尤其是根据上述实施方式(A)、(B)或(C)中任一项所述的片剂，包含双乙醇胺盐形式的阿法比星。

最优选的是同时满足(A)、(B)、(C)和(D)组的优选特征的片剂。理想情况下，这包括所有优选子组(包括(A1)至(A6)和(B1)至(B3))的组合。

另一种特别优选的制剂是无包衣片剂，其特征在于如下所述的成分及其相对量。

内相：

48重量％至52重量％的阿法比星乙醇胺，

17重量％至21重量％的组氨酸

4.75重量％至6.75重量％的粘合剂，

4.0重量％至6.0重量％的表面活性剂，和

1.6重量％至3.6重量％的崩解剂，

和外相：

10.5重量％至14.5重量％的稀释剂(该量不包括上述的组氨酸化合物)

0.75重量％至2.75重量％的崩解剂，

0.1重量％至0.7重量％的助流剂，和

2.0重量％至4.0重量％的润滑剂。

该片剂优选通过以下方式制造：将内向的成分混合并湿法粒化，然后混合外相的成分，然后压缩。

根据上述优选实施方式的特别有利的制剂的特征在于存在以下特定成分：

作为粘合剂的聚维酮，

作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠，

作为崩解剂的交聚维酮，

作为除组氨酸以外的稀释剂的异麦芽酮糖醇或甘露醇，

作为助流剂的胶体氧化硅，和

作为润滑剂的硬脂酸镁。

实施使用这些特别优选的特定成分及其特别优选的相对量得到以下特别优选的制剂：

内相：

48重量％至52重量％的阿法比星乙醇胺,

17重量％至21重量％的组氨酸

4.75重量％至6.75重量％的聚维酮,

4.0重量％至6.0重量％的十二烷基硫酸钠，和

1.6重量％至3.6重量％的交聚维酮，

和外相：

10.5重量％至14.5重量％的异麦芽酮糖醇和/或甘露醇，

0.75重量％至2.75重量％的交聚维酮，

0.1重量％至0.7重量％的胶体氧化硅，和

2.0重量％至4.0重量％的硬脂酸镁。

该片剂优选通过以下方式制造：将内向的成分混合并湿法粒化，然后混合外相的成分，然后压缩。

特别优选的实施方式的特征在于以下组成和量(以mg/片指示)：

内相：

阿法比星乙醇胺：300.41(相当于240.00mg阿法比星)

聚维酮：34.65

L-组氨酸：112.65

十二烷基硫酸钠：30.00

交聚维酮：15.75

外相：

异麦芽酮糖醇：75.63

交聚维酮：10.51

胶体氧化硅：2.40

硬脂酸镁：18.00

另一个特别优选的实施方式的特征在于以下组成和量(以mg/片指示)：

内相：

阿法比星乙醇胺：300.41(相当于240.00mg阿法比星)

聚维酮：34.65

L-组氨酸：112.65

十二烷基硫酸钠：30.00

交聚维酮：15.75

外相：

甘露醇：75.63

交聚维酮：10.51

胶体氧化硅：2.40

硬脂酸镁：18.00

上述具体的优选实施方式描述了片剂形式的药物组合物。这些片剂可以以如上所述的无包衣形式使用，或者可以进一步涂覆以便例如改善其化学稳定性或美学外观。例如，片剂可以涂覆有相对于100重量份的无包衣片剂为2重量份至9重量份的包衣组合物，该组合物包含聚乙烯醇与第二成膜剂、着色剂和/或颜料以及抗粘剂和增塑剂的组合。

当然，这类特别优选的实施方式可额外实现如本说明书其他地方优选描述的或所附权利要求中描述的其他特征。

实施例

实施例1至8和比较例1至11

具有内相和外相的片剂通过使用下表1、2、3和4中规定的材料和方法通过湿法粒化制造。

上述药物成分的溶解特性通过60分钟内使用禁食状态模拟胃液(FaSSGF)的体外实验确定。由于活性药物成分的溶解度有限，该鉴别方法最适合于测试含有至多40mg阿法比星的组合物。因此，即使有意开发含有更多阿法比星的药物组合物，也建议按比例降低所有成分的量(以使相对量保持不变，且阿法比星的含量不高于40mg)，测试该药物组合物，然后从获得的测试结果推断出感兴趣的药物组合物。

在以下条件下，在篮式装置1中进行溶解试验：

温度：37.0℃±0.5℃

转速：45分钟内为100rpm，然后以250rpm进行15分钟

溶解介质和体积：1000mL FaSSGF

测试的单元数：3或6

该实验的结果显示在图1、2、3和4中。图1和图2显示了在强制条件下储存样品前的溶解特性。图2和图3显示了在储存前显示出令人满意的溶解的那些样品在强制条件下储存后的溶解特性。这些结果证实了八种发明组合物之间的体外溶解曲线的微小差异：实施例1至8表现出随时间的快速溶解(最初和在40℃/75％RH下15天的强制条件后)。经评估这些结果令人满意。相比之下，图2显示出比较例3、6和11的初始溶解缓慢，但其余比较例1、2、4、5、7、8、9和10的初始溶解相对快速。然而，所有比较例1、2、4、5、7、8、9和10在强制条件下储存后均表现出缓慢的溶解，如图4所示。这些缓慢溶解特性被评估为不令人满意。