一种丙硫菌唑缓释剂的制备方法
阅读说明：本技术 一种丙硫菌唑缓释剂的制备方法 (Preparation method of prothioconazole sustained-release agent ) 是由 丁红霞 吴钊 茆卫兵 于 2021-06-22 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种丙硫菌唑缓释剂的制备方法,该缓释剂具有自组装,水溶性强,高效持续给药的特性,很好的解决了微胶囊悬浮剂的成本问题以及水溶性问题。本发明通过丙硫菌唑和聚乙二醇的有机结合,丙硫菌唑具备很好的水溶性,且通过聚乙二醇的自然降解,可持续的释放出丙硫菌唑原药,达到缓释的效果。(The invention provides a preparation method of a prothioconazole sustained-release agent, which has the characteristics of self-assembly, strong water solubility and high-efficiency continuous administration, and well solves the cost problem and the water solubility problem of a microcapsule suspending agent. According to the invention, the prothioconazole and the polyethylene glycol are organically combined, the prothioconazole has good water solubility, and the prothioconazole can be released continuously through natural degradation of the polyethylene glycol, so that the slow release effect is achieved.)
技术领域
本发明属于农药制剂
技术领域
，具体涉及一种丙硫菌唑缓释剂的制备方法。背景技术
丙硫菌唑(Prothioconazole)是由德国的拜耳公司研发的一种广谱、高效的三唑硫酮类杀菌剂，英文通用名：Prothioconazole，英文商品名：Proline，原药为浅棕色的针状晶体，CAS号为178928-70-6，化学名称为(RS)-2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-2 ,4-二氢-1 ,2 ,4-三唑-3-硫酮，主要用于防治谷类、麦类和豆类作物等众多病害。
丙硫菌唑为外消旋体，其不仅能够表现出很好的内吸活性、对农作物优异的保护性、治疗性和铲除活性，且持效期长。通过大量的田间药效试验，结果表明丙硫菌唑对作物不仅安全性具有很好的保障，在防病、治病等方面也有突出的效果，同时对作物的增产效果明显，与市面上其它三唑类的杀菌剂相比，丙硫菌唑的杀菌活性更为广谱。
由于其杀菌广谱、高药效、低毒性、低残留的优点完全适合当代农药的发展，自2004年上市以来，全球销售额逐年增长，目前已跃居全球第三大杀菌剂。
丙硫菌唑可以与其他药物复配形成多种杀菌药物，但大部分复配制剂存在水溶性差，不具备缓释可控等功能。
有专利报道可将丙硫菌唑制备成微胶囊悬浮剂，但其工艺复杂，制备成本高，缓释效果差，水溶性不好。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺点，提供了一种丙硫菌唑缓释剂的制备方法，该缓释剂具有自组装，水溶性强，高效持续给药的特性，很好的解决了微胶囊悬浮剂的成本问题以及水溶性问题。
本发明通过丙硫菌唑和聚乙二醇的有机结合，丙硫菌唑具备很好的水溶性，且通过聚乙二醇的自然降解，可持续的释放出丙硫菌唑原药，达到缓释的效果。
本发明提供以下技术方案：一种丙硫菌唑缓释剂的制备方法，包括以下步骤：将丙硫菌唑溶于溶剂，加入聚乙二醇甲基丙烯酸酯和催化剂，加热反应，检测反应完成后，过滤除去催化剂，脱溶后，粗品加入石油醚，搅拌分散，过滤后得到产品；反应式如下：
。
优选的，所述步骤中，聚乙二醇甲基丙烯酸酯，分子量分布在200-20000之间。
优选地，所述步骤中，聚乙二醇甲基丙烯酸酯摩尔量与丙硫菌唑的比例为0.01-1:1。
优选的，所述步骤中，催化剂为中性三氧化二铝等。
优选地，所述步骤中，催化剂摩尔量与丙硫菌唑的比例为0.01-5:1。
优选的，所述步骤中，溶剂为DMF、乙腈、DMSO、二氯乙烷、二氯甲烷、乙醚等常用溶剂的一种或几种。
优选地，所述步骤中，醚类溶剂为乙醚、石油醚、乙二醇二甲醚、甲叔醚的一种或几种。
优选的，所述步骤中，反应温度为70-160℃。
优选的，所述步骤中，反应时间为1-10 h。
优选地，所述步骤中，检测方法为HPLC检测；采用峰面积归一百分比确定检测结果。
本发明所产生的有益效果：
1. 本发明提供了一种丙硫菌唑缓释剂的制备方法，该方法工艺简单，成本较低；
2. 本发明制备的丙硫菌唑缓释剂具有很好的水溶性，可以进行多种给药方式，且农药残留低；
3. 本发明制备的丙硫菌唑缓释剂具有可控释放、环保等优点。
具体实施方式
下面以具体实施例进一步说明本发明。
实施例1
在250 mL四口瓶中加入0.1 mol丙硫菌唑原药，150 mL DMF，0.5 mol聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量360），0.1 mol 中性三氧化二铝，搅拌升温至100℃，反应5 h，HPLC检测丙硫菌唑原药含量小于0.5%停止反应；过滤除去催化剂，减压脱溶；往产物粗品中加入200 g乙醚，搅拌分散，过滤得到丙硫菌唑缓释剂产品，收率85%。
取30 g 丙硫菌唑的聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量360）接枝共聚物，加入100 g 水中，常温下搅拌10分钟，丙硫菌唑接枝物全部溶解。对比丙硫菌唑原药在pH=8的水中，溶解度为0.3 g/L。
配置300mg/L的溶液进行土壤喷洒试验（实验室数据，20℃），其土壤DT50为5-8天，其分解产物脱硫-丙硫菌唑土壤DT50为7-34天。对比丙硫菌唑原药土壤DT50为0.07-1.3天。同时，田间喷洒试验表明，对黄瓜白粉病具有良好的防治效果。
实施例2
在250 mL四口瓶中加入0.5 mol丙硫菌唑原药，200 mL DMF，0.5 mol聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量360），0.1 mol 中性三氧化二铝，搅拌升温至100℃，反应6 h，HPLC检测丙硫菌唑原药含量小于0.5%停止反应；过滤除去催化剂，减压脱溶；往产物粗品中加入250 g乙醚，搅拌分散，过滤得到丙硫菌唑缓释剂产品，收率91%。
取30 g 丙硫菌唑的聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量360）接枝共聚物，加入100 g 水中，常温下搅拌10分钟，丙硫菌唑接枝物全部溶解。对比丙硫菌唑原药在pH=8的水中，溶解度为0.3 g/L。
配置300mg/L的溶液进行土壤喷洒试验（实验室数据，20℃），其土壤DT50为5-8天，其分解产物脱硫-丙硫菌唑土壤DT50为7-34天。对比丙硫菌唑原药土壤DT50为0.07-1.3天。同时，田间喷洒试验表明，对黄瓜白粉病具有良好的防治效果。
实施例3
在250 mL四口瓶中加入0.5 mol丙硫菌唑原药，200 mL DMF，0.5 mol聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量360），0.5 mol 中性三氧化二铝，搅拌升温至100℃，反应6 h，HPLC检测丙硫菌唑原药含量小于0.5%停止反应；过滤除去催化剂，减压脱溶；往产物粗品中加入250 g乙醚，搅拌分散，过滤得到丙硫菌唑缓释剂产品，收率95%。
取30 g 丙硫菌唑的聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量360）接枝共聚物，加入100 g 水中，常温下搅拌10分钟，丙硫菌唑接枝物全部溶解。对比丙硫菌唑原药在pH=8的水中，溶解度为0.3 g/L。
配置300mg/L的溶液进行土壤喷洒试验（实验室数据，20℃），其土壤DT50为5-8天，其分解产物脱硫-丙硫菌唑土壤DT50为7-34天。对比丙硫菌唑原药土壤DT50为0.07-1.3天。同时，田间喷洒试验表明，对黄瓜白粉病具有良好的防治效果。
实施例4
在250 mL四口瓶中加入0.1 mol丙硫菌唑原药，200 mL DMF，0.5 mol聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量1000），0.1 mol 中性三氧化二铝，搅拌升温至120℃，反应8 h，HPLC检测丙硫菌唑原药含量小于0.5%停止反应；过滤除去催化剂，减压脱溶；往产物粗品中加入250 g乙醚，搅拌分散，过滤得到丙硫菌唑缓释剂产品，收率81%。
取10 g 丙硫菌唑的聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量360）接枝共聚物，加入100 g 水中，常温下搅拌10分钟，丙硫菌唑接枝物全部溶解。对比丙硫菌唑原药在pH=8的水中，溶解度为0.3 g/L。
配置300mg/L的溶液进行土壤喷洒试验（实验室数据，20℃），其土壤DT50为9-10天，其分解产物脱硫-丙硫菌唑土壤DT50为10-40天。对比丙硫菌唑原药土壤DT50为0.07-1.3天。同时，田间喷洒试验表明，对黄瓜白粉病具有良好的防治效果。
实施例5
在250 mL四口瓶中加入0.1 mol丙硫菌唑原药，150 mL DMF，0.5 mol聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量200），0.1 mol 中性三氧化二铝，搅拌升温至100℃，反应5 h，HPLC检测丙硫菌唑原药含量小于0.5%停止反应；过滤除去催化剂，减压脱溶；往产物粗品中加入200 g乙醚，搅拌分散，过滤得到丙硫菌唑缓释剂产品，收率89%。
取40 g 丙硫菌唑的聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量200）接枝共聚物，加入100 g 水中，常温下搅拌10分钟，丙硫菌唑接枝物全部溶解。对比丙硫菌唑原药在pH=8的水中，溶解度为0.3 g/L。
配置300mg/L的溶液进行土壤喷洒试验（实验室数据，20℃），其土壤DT50为4-6天，其分解产物脱硫-丙硫菌唑土壤DT50为5-20天。对比丙硫菌唑原药土壤DT50为0.07-1.3天。同时，田间喷洒试验表明，对黄瓜白粉病具有良好的防治效果。
实施例6
在250 mL四口瓶中加入0.1 mol丙硫菌唑原药，150 mL DMF，0.5 mol聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量360），0.1 mol 中性三氧化二铝，搅拌升温至70℃，反应10h，HPLC检测丙硫菌唑原药含量小于0.5%停止反应；过滤除去催化剂，减压脱溶；往产物粗品中加入200 g乙醚，搅拌分散，过滤得到丙硫菌唑缓释剂产品，收率90%。
取30 g 丙硫菌唑的聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量360）接枝共聚物，加入100 g 水中，常温下搅拌10分钟，丙硫菌唑接枝物全部溶解。对比丙硫菌唑原药在pH=8的水中，溶解度为0.3 g/L。
配置300mg/L的溶液进行土壤喷洒试验（实验室数据，20℃），其土壤DT50为5-8天，其分解产物脱硫-丙硫菌唑土壤DT50为7-34天。对比丙硫菌唑原药土壤DT50为0.07-1.3天。同时，田间喷洒试验表明，对黄瓜白粉病具有良好的防治效果。
实施例7
在250 mL四口瓶中加入0.1 mol丙硫菌唑原药，150 mL DMF，0.5 mol聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量360），0.1 mol 中性三氧化二铝，搅拌升温至160℃，反应1h，HPLC检测丙硫菌唑原药含量小于0.5%停止反应；过滤除去催化剂，减压脱溶；往产物粗品中加入200 g乙醚，搅拌分散，过滤得到丙硫菌唑缓释剂产品，收率73%。
取30 g 丙硫菌唑的聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量360）接枝共聚物，加入100 g 水中，常温下搅拌10分钟，丙硫菌唑接枝物全部溶解。对比丙硫菌唑原药在pH=8的水中，溶解度为0.3 g/L。
配置300mg/L的溶液进行土壤喷洒试验（实验室数据，20℃），其土壤DT50为5-8天，其分解产物脱硫-丙硫菌唑土壤DT50为7-34天。对比丙硫菌唑原药土壤DT50为0.07-1.3天。同时，田间喷洒试验表明，对黄瓜白粉病具有良好的防治效果。
实施例8
在250 mL四口瓶中加入0.1 mol丙硫菌唑原药，150 mL DMF，0.5 mol聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量360），0.1 mol 中性三氧化二铝，搅拌升温至160℃，反应10h，HPLC检测丙硫菌唑原药含量小于0.5%停止反应；过滤除去催化剂，减压脱溶；往产物粗品中加入200 g乙醚，搅拌分散，过滤得到丙硫菌唑缓释剂产品，收率95%。
取30 g 丙硫菌唑的聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量360）接枝共聚物，加入100 g 水中，常温下搅拌10分钟，丙硫菌唑接枝物全部溶解。对比丙硫菌唑原药在pH=8的水中，溶解度为0.3 g/L。
配置300mg/L的溶液进行土壤喷洒试验（实验室数据，20℃），其土壤DT50为5-8天，其分解产物脱硫-丙硫菌唑土壤DT50为7-34天。对比丙硫菌唑原药土壤DT50为0.07-1.3天。同时，田间喷洒试验表明，对黄瓜白粉病具有良好的防治效果。
实施例9
在250 mL四口瓶中加入0.1 mol丙硫菌唑原药，150 mL DMF，0.5 mol聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量360），0.1 mol 中性三氧化二铝，搅拌升温至70℃，反应10h，HPLC检测丙硫菌唑原药含量小于0.5%停止反应；过滤除去催化剂，减压脱溶；往产物粗品中加入200 g石油醚，搅拌分散，过滤得到丙硫菌唑缓释剂产品，收率88%。
取30 g 丙硫菌唑的聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量360）接枝共聚物，加入100 g 水中，常温下搅拌10分钟，丙硫菌唑接枝物全部溶解。对比丙硫菌唑原药在pH=8的水中，溶解度为0.3 g/L。
配置300mg/L的溶液进行土壤喷洒试验（实验室数据，20℃），其土壤DT50为5-8天，其分解产物脱硫-丙硫菌唑土壤DT50为7-34天。对比丙硫菌唑原药土壤DT50为0.07-1.3天。同时，田间喷洒试验表明，对黄瓜白粉病具有良好的防治效果。
实施例10
在250 mL四口瓶中加入0.1 mol丙硫菌唑原药，150 mL DMF，0.5 mol聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量360），0.1 mol 中性三氧化二铝，搅拌升温至70℃，反应10h，HPLC检测丙硫菌唑原药含量小于0.5%停止反应；过滤除去催化剂，减压脱溶；往产物粗品中加入200 g乙二醇二甲醚，搅拌分散，过滤得到丙硫菌唑缓释剂产品，收率85%。
取30 g 丙硫菌唑的聚乙二醇甲基丙烯酸酯（平均分子量360）接枝共聚物，加入100 g 水中，常温下搅拌10分钟，丙硫菌唑接枝物全部溶解。对比丙硫菌唑原药在pH=8的水中，溶解度为0.3 g/L。
配置300mg/L的溶液进行土壤喷洒试验（实验室数据，20℃），其土壤DT50为5-8天，其分解产物脱硫-丙硫菌唑土壤DT50为7-34天。对比丙硫菌唑原药土壤DT50为0.07-1.3天。同时，田间喷洒试验表明，对黄瓜白粉病具有良好的防治效果。
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