一种表没食子儿茶素没食子酸酯缓释胶囊及其制备方法
阅读说明：本技术 一种表没食子儿茶素没食子酸酯缓释胶囊及其制备方法 (Epigallocatechin gallate sustained-release capsule and preparation method thereof ) 是由 赵汉玺 朱婉琦 邢力刚 于 2021-06-22 设计创作，主要内容包括：本发明涉及表没食子儿茶素没食子酸酯缓释胶囊及其制备方法,属于缓控释制剂技术领域。所述的表没食子儿茶素没食子酸酯缓释胶囊由缓释微丸灌装而得,所述的缓释微丸由含药丸芯和包衣层组成,含药丸芯包含表没食子儿茶素没食子酸酯、增效剂、填充剂及缓释骨架材料；包衣层包含缓释成膜材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂,所述缓释微丸由多个小单元微丸组成,是一种骨架型和膜控型双重结合的缓释胶囊。本发明缓释胶囊质量稳定,药物释放缓慢,药物的安全性、有效性和顺应性显著提高,其制备工艺简单,适合放大生产。(The invention relates to an epigallocatechin gallate sustained-release capsule and a preparation method thereof, belonging to the technical field of sustained and controlled release preparations. The epigallocatechin gallate sustained-release capsule is prepared by filling a sustained-release pellet, the sustained-release pellet consists of a drug-containing pellet core and a coating layer, and the drug-containing pellet core comprises epigallocatechin gallate, a synergist, a filler and a sustained-release framework material; the coating layer comprises a slow-release film-forming material, a plasticizer, a pore-forming agent and an anti-sticking agent, and the slow-release pellets consist of a plurality of small unit pellets and are a skeleton-type and film-control dual-combined slow-release capsule. The sustained-release capsule has stable quality, slow drug release, obviously improved safety, effectiveness and compliance of the drug, simple preparation process and suitability for mass production.)
技术领域
本发明涉及一种表没食子儿茶素没食子酸酯缓释胶囊及其制备方法，属于缓控释制剂
技术领域
。背景技术
绿茶提取物是从绿茶叶片中提取的活性成分，主要包括茶多酚(儿茶素)、咖啡碱、芳香油、水分、矿物质、色素、碳水化合物、蛋白质、氨基酸、维生素等。
茶多酚具有抗氧化、清除自由基等作用，明显降低高脂血症的血清总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇含量，同时具有恢复和保护血管内皮功能的作用。茶多酚的降血脂作用也是茶叶能使肥胖者减肥不反弹的主要原因之一。
茶多酚的抗肿瘤作用已经得到国内外相关研究人员的公认，研究表明其主体成分儿茶素 (占茶多酚总量70％～80％)发挥着主要功效。近年来科学工作者已经越来越多将注意力集中于儿茶素上，尤其是其中的单体之一表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)最引人注目。EGCG是茶叶特有的儿茶素，其量最高，占茶多酚制品的40％～50％。它是2一连苯酚基苯并吡喃与没食子酸形成的酯，具有酚类抗氧化剂的通用性，同时因其结构中有 6个邻位酚羟基而有优于其他儿茶素的许多性质。
中国专利CN101167719A公开了一种表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)微囊颗粒及其制备工艺，该微囊颗粒以表没食子儿茶素没食子酸酯为囊芯，以乙基纤维素(EC)和/或聚乙二醇(PEG)为囊材，采用羧甲基淀粉钠(CMS-Na)为促进剂，但是该微囊颗粒在生物体内半衰期较短，消除缓慢，其普通剂型每日需用药多次来达到疗效，用药较为频繁，患者用药的顺应性，依从性差。
中国专利CN 104012959 A公开了一种含茶叶提取物的微乳及其制备方法和应用。以质量百分比计，所述微乳包括：茶叶提取物，0.1～8％；油相，3～70％；增效剂，0.05～0.5％；乳化剂，10～50％；助乳化剂，0～20％；水，1～5％；其中，所述的增效剂为抗坏血酸或/和枸橼酸；所述的茶叶提取物为表没食子儿茶素没食子酸酯或/ 和茶黄素-3,3'-双没食子酸酯，乳膏剂虽然解决了EGCG的稳定性问题，但是依然存在药效成份在生物体内半衰期较短，消除缓慢，药效发挥时间不易控制的问题。
中国专利CN 103720730 A公开了一种山绿茶提取物缓释制剂及其制备方法。该山绿茶提取物缓释制剂由以下的原料按重量百分比组成：山绿茶提取物4～65％、骨架材料25～50％、稀释剂15～50％、填充剂1～4％、润滑剂1％，该缓释制剂未解决表没食子儿茶素没食子酸酯的吸湿性和流动性问题，影响到缓释制剂的溶出度和疗效。
考虑到表没食子儿茶素没食子酸酯存在吸湿性和流动性问题，以及其在生物体内半衰期较短，消除缓慢，其普通剂型每日需用药多次来达到疗效，用药较为频繁，患者用药的顺应性，依从性差，因而研制一种新型表没食子儿茶素没食子酸酯缓控制剂具有重大意义。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明通过大量试验进行辅料筛选和工艺优化，提供一种表没食子儿茶素没食子酸酯缓释胶囊，将表没食子儿茶素没食子酸酯制备成具有一定释放特性的缓释微丸后装入胶囊。将缓释微丸装入胶囊属于多单元缓释制剂，避免了药物突释效应，减少了药物的毒性及副作用，确保了临床用药的安全性、有效性和顺应性。不良反应小，市场潜力大，能够取得一定的经济和社会效益。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是一种表没食子儿茶素没食子酸酯缓释胶囊，其由表没食子儿茶素没食子酸酯缓释微丸灌装硬胶囊制得。
所述的表没食子儿茶素没食子酸酯缓释微丸，包括含药丸芯和包衣层；所述药丸芯由药物表没食子儿茶素没食子酸酯、缓释骨架材料、填充剂、增效剂组成；包衣层由缓释成膜材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成。
所述表没食子儿茶素没食子酸酯缓释微丸含药丸芯各组分的重量份配比为：表没食子儿茶素没食子酸酯5-20份，填充剂40-60份，增效剂0.5-2份，缓释骨架材料10-20份。
所述的表没食子儿茶素没食子酸酯缓释微丸包衣层各组分的重量份配比为：缓释成膜材料10-20份，增塑剂2-4份，致孔剂2-4份，抗粘剂2-10份。
所述表没食子儿茶素没食子酸酯为表儿茶素(EC)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)，表没食子儿茶素(EGC)和表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)的一种或其组合。优选地，所述表没食子儿茶素没食子酸酯为表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。所述增效剂为抗坏血酸棕榈酸酯、草酸的一种或其组合。
优选地，所述增效剂为抗坏血酸棕榈酸酯。
所述填充剂为预胶化淀粉、糊精、甘露醇、微晶纤维素和乳糖的一种或其组合。
所述缓释骨架材料为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚维酮的一种或其组合。
所述缓释成膜材料为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素和聚丙烯酸树脂的一种或其组合。
所述增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和甘油的一种或其组合。
所述致孔剂为聚乙二醇、聚维酮和蔗糖的一种或其组合。
所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁和二氧化硅的一种或其组合。
本发明同时提供了上述表没食子儿茶素没食子酸酯缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)备料：将原料表没食子儿茶素没食子酸酯使用粉碎机粉碎，过100目筛。
(2)制软材：将表没食子儿茶素没食子酸酯、增效剂和缓释骨架材料加入到湿法造粒机中混合均匀，加入适量水溶液制合适软材，搅拌速度200-800rpm，切碎速度200-800rpm。
(3)挤出滚圆制含药丸芯：挤出速度10-50rpm，滚圆速度1000-1500pm ，滚圆时间1-10分钟，得到湿含药丸芯。
(4)流化床干燥，设定烘干温度40-80℃，干燥20-30分钟，过筛得20-40目含药丸芯。
(5)包衣：将缓释成膜材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂分散于80-95％乙醇中，配制成 5-20％包衣液，搅拌均匀，进行缓释包衣。进风温度40-60℃，雾化压力0.1-0.5MPa，供液速度为5-20mL/min，使其增重3-10％，停止供液。继续干燥5-20min，得表没食子儿茶素没食子酸酯微丸。
(6)灌装：将表没食子儿茶素没食子酸酯缓释微丸装入硬胶囊，即得表没食子儿茶素没食子酸酯缓释胶囊。
本发明的表没食子儿茶素没食子酸酯缓释胶囊是一种骨架型和膜控型双重结合的缓释胶囊，相较于现有技术，本发明取得了如下有益效果为：
1)本发明将药物填充在缓释骨架材料中制得微丸后再缓释包衣，解决了表没食子儿茶素没食子酸酯易吸湿性和流动性差的问题，能更好地达到缓释效果；
2)同时采用增效剂解决了表没食子儿茶素没食子酸酯的易被氧化的稳定性差的问题，该缓释胶囊质量稳定；
3)本发明的缓释胶囊药物释放更加均匀缓慢，延长药物的有效作用时间，减少血药浓度的波动，很好地解决了表没食子儿茶素没食子酸酯由于体内半衰期较短而用药频繁从而影响患者用药顺应性的问题，提高药物的安全性、有效性和顺应性，其制备工艺简单，技术难度低，适合放大生产。
附图说明
图1实施例1-3的溶出度变化曲线图
图2对比实施例1-3的溶出度变化曲线图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，但这些实施例仅是范例性的，仅用于说明本发明并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。下列实施案例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
2.制备方法
将表没食子儿茶素没食子酸酯使用粉碎机粉碎，过100目筛；称取12g表没食子儿茶素没食子酸酯、1g抗坏血酸棕榈酸酯、15g羟丙基甲基纤维素、50g微晶纤维素PH101加入到湿法造粒机中混合均匀，再加入适量水溶液制得合适软材，搅拌速度400rpm，切碎速度400rpm；将软材挤出、滚圆得到湿骨架丸，挤出速度30rpm，滚圆速度1000pm，滚圆时间5分钟，得到湿含药丸芯；将湿丸置于流化床中干燥10分钟，过筛，得20-40目含药丸芯；称取15gEudragit RS100、3g柠檬酸三乙酯、3g聚维酮k30、6g硬脂酸镁分散于90％乙醇中，搅拌均匀，配制浓度为5％包衣液；对所得含药丸芯包衣，进风温度60℃，雾化压力0.4MPa，供液速度为20mL/min，使其增重6.0％，制得表没食子儿茶素没食子酸酯缓释微丸；将所得微丸装入硬胶囊，即得表没食子儿茶素没食子酸酯缓释胶囊。
实施例2
1.制备方法
将表没食子儿茶素没食子酸酯使用粉碎机粉碎，过100目筛；称取10g表没食子儿茶素没食子酸酯、1g抗坏血酸棕榈酸酯、20g羟丙基甲基纤维素、80g微晶纤维素PH101加入到湿法造粒机中混合均匀，再加入适量水溶液制得合适软材，搅拌速度400rpm，切碎速度400rpm；将软材挤出、滚圆得到湿骨架丸，挤出速度30rpm，滚圆速度1000pm，滚圆时间5分钟，得到湿含药丸芯；将湿丸置于流化床中干燥10分钟，过筛，得20-40目含药丸芯；称取20gEudragit RS100、4g柠檬酸三乙酯、4g聚维酮k30、4g硬脂酸镁分散于90％乙醇中，搅拌均匀，配制浓度为5％包衣液；对所得含药丸芯包衣，进风温度60℃，雾化压力0.4MPa，供液速度为20mL/min，使其增重6.0％，制得表没食子儿茶素没食子酸酯缓释微丸；将所得微丸装入硬胶囊，即得表没食子儿茶素没食子酸酯缓释胶囊。
实施例3
1.制备方法
将表没食子儿茶素没食子酸酯使用粉碎机粉碎，过100目筛；称取20g表没食子儿茶素没食子酸酯、2g抗坏血酸棕榈酸酯、20g羟丙基甲基纤维素、60g微晶纤维素PH101加入到湿法造粒机中混合均匀，再加入适量水溶液制得合适软材，搅拌速度400rpm，切碎速度400rpm；将软材挤出、滚圆得到湿骨架丸，挤出速度30rpm，滚圆速度1000pm，滚圆时间5分钟，得到湿含药丸芯；将湿丸置于流化床中干燥10分钟，过筛，得20-40目含药丸芯；称取20gEudragit RS100、4g柠檬酸三乙酯、4g聚维酮k30、10g硬脂酸镁分散于90％乙醇中，搅拌均匀，配制浓度为5％包衣液；对所得含药丸芯包衣，进风温度60℃，雾化压力0.4MPa，供液速度为20mL/min，使其增重6.0％，制得表没食子儿茶素没食子酸酯缓释微丸；将所得微丸装入硬胶囊，即得表没食子儿茶素没食子酸酯缓释胶囊。
对比实施例1
1.制备方法
将表没食子儿茶素没食子酸酯使用粉碎机粉碎，过100目筛；称取24g表没食子儿茶素没食子酸酯、2g抗坏血酸棕榈酸酯、30g羟丙基甲基纤维素、100g微晶纤维素PH101加入到湿法造粒机中混合均匀，再加入适量水溶液制得合适软材，搅拌速度400rpm，切碎速度400rpm；将软材挤出、滚圆得到湿骨架丸，挤出速度30rpm，滚圆速度1000pm，滚圆时间5分钟，得到湿含药丸芯；将湿丸置于流化床中干燥10分钟，过筛，得20-40目表没食子儿茶素没食子酸酯缓释微丸；将所得微丸装入硬胶囊，即得表没食子儿茶素没食子酸酯缓释胶囊。
对比实施例2
1.制备方法
将表没食子儿茶素没食子酸酯使用粉碎机粉碎，过100目筛；称取24g表没食子儿茶素没食子酸酯、2g抗坏血酸棕榈酸酯、100g微晶纤维素PH101加入到湿法造粒机中混合均匀，再加入适量水溶液制得合适软材，搅拌速度400rpm，切碎速度400rpm；将软材挤出、滚圆得到湿骨架丸，挤出速度30rpm，滚圆速度1000pm，滚圆时间5分钟，得到湿含药丸芯；将湿丸置于流化床中干燥10分钟，过筛，得20-40目含药丸芯；称取30gEudragit RS100、 6g柠檬酸三乙酯、6g聚维酮k30、12g硬脂酸镁分散于90％乙醇中，搅拌均匀，配制浓度为5％包衣液；对所得含药丸芯包衣，进风温度60℃，雾化压力0.4MPa，供液速度为 20mL/min，使其增重6.0％，制得表没食子儿茶素没食子酸酯缓释微丸；将所得微丸装入硬胶囊，即得表没食子儿茶素没食子酸酯缓释胶囊。
对比实施例3
1.制备方法
将表没食子儿茶素没食子酸酯使用粉碎机粉碎，过100目筛；称取24g表没食子儿茶素没食子酸酯、30g羟丙基甲基纤维素、100g微晶纤维素PH101加入到湿法造粒机中混合均匀，再加入适量水溶液制得合适软材，搅拌速度400rpm，切碎速度400rpm；将软材挤出、滚圆得到湿骨架丸，挤出速度30rpm，滚圆速度1000pm，滚圆时间5分钟，得到湿含药丸芯；将湿丸置于流化床中干燥10分钟，过筛，得20-40目含药丸芯；称取30gEudragit RS100、 6g柠檬酸三乙酯、6g聚维酮k30、12g硬脂酸镁分散于90％乙醇中，搅拌均匀，配制浓度为5％包衣液；对所得含药丸芯包衣，进风温度60℃，雾化压力0.4MPa，供液速度为20mL/min，使其增重6.0％，制得表没食子儿茶素没食子酸酯缓释微丸；将所得微丸装入硬胶囊，即得表没食子儿茶素没食子酸酯缓释胶囊。
验证实施例
1.溶出度的测定
采用实施例1-3和对比实施例1-3所得表没食子儿茶素没食子酸酯缓释胶囊进行释放度测定，释放度照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931)测定。采用转篮法，转速为50rpm，释放介质为0.lmol/L盐酸溶液，体积为900mL，测试温度为37±0.5℃。依法操作，于放样1、2、4、8、12、20、24小时取溶液适量测定，并及时补充相同温度和体积的溶出介质。结果如表1及图1-2所示。
表1实施例和对比实施例溶出度结果(溶出度：％)
由表1可以看出，实施例1、实施例2、实施例3在用药前4小时药物释放量均低于限度55％， 12小时后药物释放量才达到80％以上，达到缓释效果；对比实施例1在用药2小时后药物释放量高于限度50％，对比实施例2和对比实施例3在用药8小时后药物释放量已达到80％以上，达不到缓释效果。
由此可知，相较于对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3的缓释胶囊，本发明的表没食子儿茶素没食子酸酯缓释胶囊能更好地达到缓释效果，药物释放更加均匀缓慢，延长药物的有效作用时间。
2.稳定性试验
参照中国药典2020版药物稳定性试验指导原则9001，有关物质临用新制。取本品，加水－乙腈(90:10)(溶剂)使溶解并稀释制成每1ml中约含EGCG 1.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含2μg的溶液，作为对照溶液；精密量取供试品溶液适量，用溶剂定量稀释制成每lml中约含EGCG0. 25μg的溶液，作为灵敏度溶液。照高效液相色谱法(通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC-Triart C18 4.6mmx250mm,3μm或效能相当的色谱柱)；流动相A为缓冲液[0.01mol/L甲酸铵(甲酸调节pH＝3.5)]；流动相B为缓冲液－乙腈 (15:85)；流速为每分钟1.0ml；按下表进行线性梯度洗脱；柱温为30℃；检测波长为 240nm.取EGCG对照品和杂质2对照品各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中各约含 0.25mg的混合溶液，作为系统适用性溶液，取20μ注入液相色谱仪，记录色谱图，EGCG 峰与杂质2峰间的分离度应符合要求。取灵敏度溶液20ul注人液相色谱仪，主成分峰峰高的信噪比应大于10.再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质1(相对保留时间约0.82)按校正后的峰面积(乘以校正因子0.32)不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.1％)；杂质 2(相对保留时间约0.97)的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(0.3％)；其他单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.1％)；各杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍(0.5％).供试品溶液色谱图中，除去杂质1和杂质2的峰，其他小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计。
3.含量测定
照高效液相色谱法(通则0512)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Thermo HypersilGold C18 4.6x250mm,5μm或效能相当的色谱柱)；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾4.8g、磷酸氢二钠5.4g与溴化四丁基铵1.0g,加水溶解并稀释至1000ml,摇匀)－乙腈(87:13)为流动相；流速为每分钟2.0ml；柱温为40℃；检测波长为305nm.取EGCG对照品和杂质2对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每 1ml中各约含0.25mg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，EGCG峰与杂质2峰间的分离度应符合要求。
测定法取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含EGCG0.5mg 的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取EGCG 对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算含量。
对本发明提供的实施例1-3及对比实施例1-3所制得的EGCG缓释胶囊样品进行有关物质及含量的检测试验，结果见表2。
表2实施例1-3及对比实施例1-3的有关物质及含量试验结果
由表2结果可知，实施例1-3所制EGCG缓释胶囊于光照45001x、高温(60℃和40℃)及高湿(相对湿度75％和92.5％)放置10天，溶出度及含量在5天均无明显变化，5天时有关物质除高温60℃略有增加外其他条件均无明显变化；10天时有关物质均略有增加，以高温60℃增加最明显，但各项指标仍符合规定；而对比实施例1-3所制EGCG片于光照45001x、高温(60℃和40℃)及高湿(相对湿度75％和92.5％)放置10天，溶出度及含量在5天发生了明显变化，5天时有关物质有明显的增加；10天时有关物质均有增加，以高温60℃增加最明显，各项指标不再符合规定。
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