一种利用微通道光反应技术实现苯基重氮乙酸乙酯与甲基苯胺n-h插入反应的方法
阅读说明：本技术 一种利用微通道光反应技术实现苯基重氮乙酸乙酯与甲基苯胺n-h插入反应的方法 (Method for realizing N-H insertion reaction of ethyl phenyldiazoacetate and methylaniline by using micro-channel photoreaction technology ) 是由 郭凯 刘杰 邱江凯 覃龙州 袁鑫 孙蕲 段秀 张欣鹏 吴蒙雨 于 2021-08-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种利用微通道光反应技术实现苯基重氮乙酸乙酯与甲基苯胺N-H插入反应的方法,将式I所示的甲基苯胺及其衍生物、式Ⅱ所示的苯基重氮乙酸乙酯及其衍生物和溶剂的混合溶液泵入设有光源的微通道反应装置中反应,即得如式Ⅲ所示的化合物。本发明是一个全新的实现苯基重氮乙酸乙酯与甲基苯胺N-H插入反应的方法,只需在反应体系中加入光源就可以实现苯基重氮乙酸乙酯与甲基苯胺N-H插入。(The invention discloses a method for realizing N-H insertion reaction of ethyl phenyldiazoacetate and methylaniline by utilizing a microchannel photoreaction technology, which comprises the steps of pumping mixed solution of methylaniline and derivatives thereof shown in a formula I, ethyl phenyldiazoacetate and derivatives thereof shown in a formula II and a solvent into a microchannel reaction device provided with a light source for reaction to obtain a compound shown in a formula III. The invention is a brand new method for realizing the N-H insertion reaction of the ethyl phenyldiazoacetate and the methylaniline, and the insertion of the ethyl phenyldiazoacetate and the methylaniline can be realized only by adding a light source into a reaction system.)
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种利用微通道光反应技术实现苯基重氮乙酸乙酯与甲基苯胺N-H插入反应的方法。
背景技术
重氮苯基乙酸乙酯可以作为农药、医药中间体，在有机合成中有着广泛的用途。这类重氮化合物的N-H插入反应可以提供制备各种相关类型的衍生物，研究人员们因而也抱着极大的兴趣在研究有关反应方法。
目前，利用微通道光反应技术实现苯基重氮乙酸乙酯与甲基苯胺N-H插入反应的方法鲜有人报道。Davies在2018年报道了利用蓝光促进芳基重氮乙酸酯的光解(Chem.Sci.,2018,9,5112–5118)。该反应虽然同样能有效实现苯基重氮乙酸乙酯与甲基苯胺N-H插入，且有较好的底物范围，但是反应体系中需要加热至高温条件这并不利于反应的经济原则，对后续工业生产可能会造成一定的阻碍。Thierry Ollevier在2017年报道了铜催化α-重氮酯和α-重氮酮类碳插入Si-H和S-H键的反应(Chem.J.Org.Chem.2017,82,3000-3010)。该反应虽然能够以温和的条件合成苯基重氮乙酸乙酯的衍生物，但是反应中需要加入金属催化剂，且反应时间较长。现有的苯基重氮乙酸乙酯与甲基苯胺N-H插入反应往往存在需要使用价格昂贵的催化剂、原子利用率不高、对环境不友好等诸多缺点，这些缺点限制了其在工业化中的应用。因此，开发一种能耗低、反应条件温和、对环境友好并且易于放大的苯基重氮乙酸乙酯与甲基苯胺N-H插入反应是十分有意义的。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种利用微通道光反应技术实现苯基重氮乙酸乙酯与甲基苯胺N-H插入反应的方法。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种利用微通道光反应技术实现苯基重氮乙酸乙酯与甲基苯胺N-H插入反应的方法，将式I所示的甲基苯胺及其衍生物、式Ⅱ所示的苯基重氮乙酸乙酯及其衍生物和溶剂的混合溶液泵入设有光源的微通道反应装置中反应，即得如式Ⅲ所示的化合物；
其中，R1和R2分别独立地选自-H、烷基、烷氧基、氟代烷基、溴代烷基、氯代烷基或卤素；优选地，R1和R2分别独立地选自-H、烷基、烷氧基、氟代烷基、或卤素；进一步优选地，R1和R2分别独立地选自-H、-CH3、-CH3O、-CF3、-Cl、-F或-Br。
其中，所述混合溶液中，式I所示的甲基苯胺及其衍生物的浓度为0.05-1mmol/mL，优选为0.05-0.5mmol/mL，进一步优选为0.1-0.5mmol/mL。
其中，所述混合溶液中，式Ⅱ所示的苯基重氮乙酸乙酯及其衍生物的浓度为0.05-2mmol/mL，优选为0.15-1mmol/mL。
其中，所述混合溶液中，式I所示的甲基苯胺及其衍生物与式Ⅱ所示的苯基重氮乙酸乙酯及其衍生物的摩尔比为1：(1-5)。
其中，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、水、磷酸缓冲液、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基丙烯基脲、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的任意一种或多种组合，优选为甲醇、乙醇和二氯甲烷中的任意一种或几种组合，进一步优选为二氯甲烷。
其中，如图1和图2所示，所述设有光源的微通道反应装置包括进料泵、微通道反应器、光源和接收器；其中，进料泵与微通道反应器和接收器依次通过管道串联，微通道反应器置于光源的照射下。
其中，所述微通道反应器为孔道结构，孔道材质为全氟烷氧基烷烃(PFA)或聚四氟乙烯。
其中，所述微通道反应器的尺寸内径为0.5-1mm，优选为0.6mm。
其中，所述微通道反应器的长度为5-20m。
其中，所述微通道反应器的体积为1-15.7mL，优选为2mL。
其中，所述泵入的速率为0.1-2mL/min。
其中，所述光源的强度为5-60W。
其中，所述光源的波长为435-577nm。
其中，所述反应的温度为10-30℃，优选为室温。
其中，所述反应的停留时间为30s-2.6h，优选为1-60min，进一步优选为1-30min，更进一步优选为1-15min，再更进一步优选为1-10min，最优选为10min。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)本发明是一个全新的实现苯基重氮乙酸乙酯与甲基苯胺N-H插入反应的方法，只需在反应体系中加入光源就可以实现苯基重氮乙酸乙酯与甲基苯胺N-H插入。
(2)本发明无需使用催化剂，且在室温条件下就可以实现苯基重氮乙酸乙酯与甲基苯胺N-H插入反应的方法。
(3)本发明克服了现有技术中需要使用过渡金属催化剂的问题，降低了反应成本和能耗成本。
(4)本发明涉及的体系中无固体不溶物，无微反应孔道堵塞问题，操作简单，安全性高，克服了传统方法的缺点。
(5)本发明涉及的反应体系相比已有的反应体系具有反应时间缩短，反应转化率和产率提高的优点，且反应连续性高有利于连续不间断放大生产。
(6)本发明的原料转化率为88％-97％，产物收率可达71％-95％。
附图说明
下面结合附图和
具体实施方式
对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1本发明反应流程示意图。
图2微通道反应器装置图。
图3为实施例1所得化合物的氢谱图。
图4为实施例1所得化合物的碳谱图。
图5为实施例7所得化合物的氢谱图。
图6为实施例7所得化合物的碳谱图。
图7为实施例8所得化合物的氢谱图。
图8为实施例8所得化合物的碳谱图。
图9为实施例9所得化合物的氢谱图。
图10为实施例9所得化合物的碳谱图。
图11为实施例10所得化合物的氢谱图。
图12为实施例10所得化合物的碳谱图。
图13为实施例11所得化合物的氢谱图。
图14为实施例11所得化合物的碳谱图。
具体实施方式
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例中所述微通道反应器中的光源为功率5W的灯泡，波长为470nm。
实施例1
称取N-甲基苯胺0.0241g(0.2mmol,1.0equiv.)与0.0570g 2-重氮-2-苯基乙酸乙酯(0.3mmol,1.5equiv.)，溶解于2mL的甲醇中，装载于注射器中，作为反应液。将反应液泵入微通道反应装置中，直通进入微通道反应器进行反应(内径0.6mm，接受光照长度7m，体积2mL)，泵入流速为0.2mL/min，反应停留时间为10min。反应结束后进行TLC检测，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取(3×25mL)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯)得到最终产物48.98mg，收率91％。表征数据如下(图3、图4)：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.40–7.33(m,3H),7.30–7.25(m,4H),6.88(d,J＝8.2Hz,2H),6.81(t,J＝7.3Hz,1H),4.31–4.21(m,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.9,149.9,136.0,129.3,128.7,128.5,128.1,118.0,113.4,65.7,61.1,34.6,14.3.
实施例2
称取N-甲基苯胺0.0241g(0.2mmol,1.0equiv.)与0.0570g 2-重氮-2-苯基乙酸乙酯(0.3mmol,1.5equiv.)，溶解于2mL的N,N-二甲基甲酰胺中，装载于注射器中，作为反应液。将反应液泵入微通道反应装置中，直通进入微通道反应器进行反应(内径0.6mm，接受光照长度7m，体积2mL)，泵入流速为0.2mL/min，反应停留时间为10min。反应结束后进行TLC检测，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取(3×25mL)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯)得到最终产物44.14mg，收率82％。
实施例3
称取N-甲基苯胺0.0241g(0.2mmol,1.0equiv.)与0.0570g 2-重氮-2-苯基乙酸乙酯(0.3mmol,1.5equiv.)，溶解于2mL的乙腈中，装载于注射器中，作为反应液。将反应液泵入微通道反应装置中，直通进入微通道反应器进行反应(内径0.6mm，接受光照长度7m，体积2mL)，泵入流速为0.2mL/min，反应停留时间为10min。反应结束后进行TLC检测，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取(3×25mL)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯)得到最终产物42.52mg，收率79％。
实施例4
称取N-甲基苯胺0.0241g(0.2mmol,1.0equiv.)与0.0570g 2-重氮-2-苯基乙酸乙酯(0.3mmol,1.5equiv.)，溶解于2mL的二氯甲烷中，装载于注射器中，作为反应液。将反应液泵入微通道反应装置中，直通进入微通道反应器进行反应(内径0.6mm，接受光照长度7m，体积2mL)，泵入流速为0.2mL/min，反应停留时间为10min。反应结束后进行TLC检测，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取(3×25mL)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯)得到最终产物51.68mg，收率96％。
实施例5
称取N-甲基苯胺0.0241g(0.2mmol,1.0equiv.)与0.0570g 2-重氮-2-苯基乙酸乙酯(0.3mmol,1.5equiv.)，溶解于2mL的1,4-二氧六环中，装载于注射器中，作为反应液。将反应液泵入微通道反应装置中，直通进入微通道反应器进行反应(内径0.6mm，接受光照长度7m，体积2mL)，泵入流速为0.2mL/min，反应停留时间为10min。反应结束后进行TLC检测，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取(3×25mL)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯)得到最终产物45.75mg，收率85％。
实施例6
称取N-甲基苯胺1.205g(10mmol,1.0equiv.)与2.850g 2-重氮-2-苯基乙酸乙酯(15mmol,1.5equiv.)，溶解于20mL的二氯甲烷中，装载于注射器中，作为反应液。将反应液同时泵入微通道反应装置中，直通进入微通道反应器进行反应(内径0.6mm，接受光照长度7m，体积2mL)，泵入流速为0.2mL/min，反应停留时间为10min。反应结束后进行TLC检测，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取(3×25mL)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯)得到最终产物2.5030g，收率93％。
实施例7
称取4-氯-N-甲基苯胺0.0282g(0.2mmol,1.0equiv.)与0.0570g 2-重氮-2-苯基乙酸乙酯(0.3mmol,1.5equiv.)，溶解于2mL的二氯甲烷中，装载于注射器中，作为反应液。将反应液泵入微通道反应装置中，直通进入微通道反应器进行反应(内径0.6mm，接受光照长度7m，体积2mL)，泵入流速为0.2mL/min，反应停留时间为10min。反应结束后进行TLC检测，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取(3×25mL)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯)得到最终产物55.16mg，收率91％。表征数据如下(图5、图6)：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.33(m,3H),7.28–7.24(m,2H),7.23–7.17(m,2H),6.79(d,J＝9.0Hz,2H),5.57(s,1H),4.26(m,J＝7.0,3.6Hz,2H),2.76(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.6,148.6,135.6,129.1,128.8,128.5,128.2,122.9,114.7,66.0,61.2,34.8,14.3.
实施例8
称取4-甲基-N-甲基苯胺0.0242g(0.2mmol,1.0equiv.)与0.0570g 2-重氮-2-苯基乙酸乙酯(0.3mmol,1.5equiv.)，溶解于2mL的二氯甲烷中，装载于注射器中，作为反应液。将反应液泵入微通道反应装置中，直通进入微通道反应器进行反应(内径0.6mm，接受光照长度7m，体积2mL)，泵入流速为0.2mL/min，反应停留时间为10min。反应结束后进行TLC检测，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取(3×25mL)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯)得到最终产物50.96mg，收率90％。表征数据如下(图7、图8)：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.31–7.19(m,5H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(d,J＝8.6Hz,2H),5.50(s,1H),4.23–4.10(m,2H),2.69(s,3H),2.19(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.9,146.9,135.1,128.7,127.6,127.4,126.9,126.4,112.9,65.2,59.9,33.8,19.3,13.2.
实施例9
称取4-甲氧基-N-甲基苯胺0.0272g(0.2mmol,1.0equiv.)与0.0570g 2-重氮-2-苯基乙酸乙酯(0.3mmol,1.5equiv.)，溶解于2mL的二氯甲烷中，装载于注射器中，作为反应液。将反应液泵入微通道反应装置中，直通进入微通道反应器进行反应(内径0.6mm，接受光照长度7m，体积2mL)，泵入流速为0.2mL/min，反应停留时间为10min。反应结束后进行TLC检测，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取(3×25mL)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯)得到最终产物55.64mg，收率93％。表征数据如下(图9、图10)：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.27(m,5H),6.86(m,J＝9.3Hz,4H),5.44(s,1H),4.28–4.15(m,2H),3.77(s,3H),2.74(s,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.9,152.9,144.6,136.1,128.6,128.06,116.6,114.66,67.66,60.96,55.7,35.8,14.3.
实施例10
称取N-甲基苯胺0.0214g(0.2mmol,1.0equiv.)与0.0804g 2-(4-溴苯基)-2-重氮乙酸乙酯(0.3mmol,1.5equiv.)，溶解于2mL的二氯甲烷中，装载于注射器中，作为反应液。将反应液泵入微通道反应装置中，直通进入微通道反应器进行反应(内径0.6mm，接受光照长度7m，体积2mL)，泵入流速为0.2mL/min，反应停留时间为10min。反应结束后进行TLC检测，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取(3×25mL)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯)得到最终产物64.55mg，收率93％。表征数据如下(图11、图12)：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.21–7.16(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.84–6.67(m,3H),5.48(s,1H),4.21–4.10(m,2H),2.72(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.3,149.7,135.1,131.8,130.1,129.3,122.1,118.4,113.7,65.45,61.3,34.8,14.3.
实施例11
称取N-甲基苯胺0.0214g(0.2mmol,1.0equiv.)与0.0696g 2-(4-(叔丁基)苯基)-2-重氮乙酸甲酯(0.3mmol,1.5equiv.)，溶解于2mL的二氯甲烷中，装载于注射器中，作为反应液。将反应液同时泵入微通道反应装置中，直通进入微通道反应器进行反应(内径0.6mm，接受光照长度7m，体积2mL)，泵入流速为0.2mL/min，反应停留时间为10min。反应结束后进行TLC检测，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取(3×25mL)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯)得到最终产物54.77mg，收率88％。表征数据如下(图13、图14)：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.19(t,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),6.79(d,J＝8.3Hz,2H),6.72(t,J＝7.3Hz,1H),5.57(s,1H),3.69(s,3H),2.72(s,3H),1.24(s,9H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ172.6,151.1,149.9,129.3,132.7,,128.2,125.7,118.0,113.4,65.34,52.0,34.4,31.4.
对比例1
称取N-甲基苯胺0.0241g(0.2mmol,1equiv)，0.0570g 2-重氮-2-苯基乙酸乙酯(0.3mmol,1.5equiv.)，加入到Schlenk反应管中，置换氩气三次后加入2mL二氯甲烷。在室温条件下反应3h后进行TLC检测，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取(3×25mL)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯)得到最终产物46.29mg，收率86％。
本发明提供了一种利用微通道光反应技术实现苯基重氮乙酸乙酯与甲基苯胺N-H插入反应的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。